Terapia, srdcové zlyhanie a dosiahnuť Genetics

zhrnutie

Pokroky v ľudskom izucheniigenoma činiť zmysluplné posúdenie rôznych geneticheskihaspektov na konkrétne typy patológie. Článok (vo forme preskúmania osnovnomv) sú 3 aspektom genetické issledovaniypri srdcové zlyhanie: 1. Úloha genetických faktorov súvisiacich s patogenéze srdcového zlyhania pred vsegos narušeniu svalové kontrakcie, neuro-endokrinné sdvigami.2. Namiesto genetických porúch vo vývoji dilatačné kardiomyopatiou, najmä v rodine. 3. Význam polymorfie gény razlichnyhfaktorov (ACE, angiotenzinogén, receptorom angiotenzínu, beta-adrenoretseptoryi al.) Pri vývoji a prognóza určitých prejavov srdcového zlyhania.

Srdcové zlyhanie a úspechy genetiky
V.S.Moiseev
zhrnutie

Výsledky dosiahnuté v štúdiu ľudského genómu makeincreasingly významné vyhodnocovanie rôznych konkrétnych typov genetickej aspectsin patológie. Článok uvádza (pre themost časti ako hodnotenie) tri aspekty genetické štúdie v srdcové zlyhanie: 1) úlohu genetických faktorov súvisiacich s pathogenesisof srdcového zlyhania, a to predovšetkým k poruchám svalovej contractilityand neuroendokrinných Změny- 2) miesto genetických porúch jazdného rozvoj dilatačná kardiomyopatia, v prvom rade familialone- a 3) význame polymorfizmu a rôznych faktorov (ACE, angiotenzinogén, receptorom angiotenzínu, beta-adrenergných receptorov, atď.), vo vývoji niektorých prejavov a prognosisof srdcového zlyhania.

Srdcové zlyhanie (HF) je úzko spojená s infarkt poruchy metabolizmu vnutriserdechnymii periférnych hemodynamických zmien, štrukturálne srdcové perestroykoyv - prestavby (dilatácia a hypertrofia) neyroendokrinnyminarusheniyami, ktoré sú na začiatku adaptívne kompensatornoeznachenie. Všetky tieto zmeny sú často progresívny charakter, čo sa odráža v dynamike srdcového zlyhania hodnotených pred vsegoklinicheski. V medzinárodnej praxi, najmä keď provedeniiinternatsionalnyh testy nových liekov, stadiiSN hodnotené podľa klasifikácie New York Association kardiologov.Imenno klinickou diagnózou javisko a jeho dynamiky, ako aj prežitie pacientov s priemernou dĺžkou života stále považované naiboleevazhnymi kritérií hodnotenia významu rôznych faktorov, mal sen ( vrátane patogénne a terapeutický), ktoré však nevylučuje určitú hodnotu tzv surrogatnyhfaktorov (napr., Fra Ktsia release).

Tabuľka 1. kompenzačné mechanizmy sú spúšťané srdcového výdaja [7]

Genómovej štúdie a perspektivyizucheniya SNVesnoy 2000 bolo viac ako dve samostoyatelnyhissledovaniya ľudského genómu, poskytnúť údaje o štruktúre DNA sekvencie u ľudí. V tomto prípade to bolo široko ispolzovanysovremennye metodických možností molekulárnej biológie a genetiky, najmä polymerázová reťazová reakcia (PCR).
Tento termín sa vzťahuje na skupinu techník kotoryeobespechivayut in vitro zosilnenie (násobenie, zvýšenie množstva) nukleových kyselín. PCR môže amplifikáciu fragmentov DNA, zvyšovanie ich počtu v miliónoch krát cez polimerazy.Etot DNA a ďalšími technikami molekulárnej biológie, sú stále viac primenyayutsyav klinickej podmienky pre analýzu genotypu, diagnostike bakteriálnych infekcií virusnyhi (dôkaz krvi špecifickú otrezkovDNK).
Preto existuje úspechy, ktoré Mogutnov iba identifikovať kľúčové genetický mechanizmus vozniknoveniyabolezni a schopnosť predvídať terapeutické effektalekarstvennoy terapie a vedľajšie účinky liekov,ale tiež pomáhajú vytvárať nové a účinné spôsoby a metódy lecheniya.Uspehi tieto genetické štúdie sú uvedené v rade hodnotenie [1-5] a veľké množstvo pôvodných článkov.
Zistená heterogenita mnoho foriem ochorení, ako je hypertenzia, kardiomyopatia. Svyazs genetickej poruchy je ukázané v nasledujúcom narusheniyahritma vodivosti a [3]: Predĺženie QT interval, rodina polnayapoperechnaya bloku, idiopatická fibrilácia predsiení. Ustanovlenyassotsiirovannye génov v rade iných chorôb srdca. Blizkiepo ich fenotypové patológiou mogutvoznikat napriek veľmi rôznych mechanizmov, a to predovšetkým vrezultate rôznych genetických mutácií. Prostredníctvom výskumu vozmozhnostyamgeneticheskih v rovnakých pridelené nozologicheskihform patologických stavov, ktoré majú bolshihklinicheskih rozdiely. Takto izolovaná forma hypertrofickej kardiomyopatie charakterizovaná mutácie v génoch rôznych chromozómov v chastnostigenah beta myozínu, alfa tropomyosin, genetické defekty Troponin T. etomustanovleno vplyv na prežitie bolnyhgipertroficheskoy kardiomyopatia [6]. Najmä aspoň blagopriyatnymschitaetsya vplyv na prognózu pacientov s mutáciou v géne beta-miozina.Mozhno predpokladať, že osobitné zaobchádzanie navrhovanej dlyalecheniya forma choroby, nebude účinné pre drugihform, nelíši od predchádzajúceho klinicheskimfenotipicheskim na jeho základe. To je do značnej miery platí pre razvitiyaSN spojené s rôznymi príčinami a patogenetické faktoramideystvuyuschimi pre rôzne dobe a s rôznou intenzitou.
Tabuľka 2. faktory a mechanizmy, ktoré obsahujú na progressirovaniidisfunktsii myokardu a remodelácia [2]

Video: Chronické srdcové zlyhanie a jeho biochemické markery 2013

V bolshinstvesluchaev chronického srdcového zlyhania sprevádzaná zmenou fenotypu rezultatenarusheniya expresie rôznych génov alebo ich mutácií. Izvestnymutatsii jeden gén, čo vedie k šoku srdce - aktínu genaserdechnogo vady v určitých foriem kardiomyopatia, peredayuscheysyapo autozomálne dominantné a ďalšie nešpecifikované poruchy genovhromosom 1, 9 a 3, s familiárnej formy dilatačná kardiomyopatia [2]. Veľmi dôležité je zmena génovej expresie komponentovsistemy renín-angiotenzín a b-adrenergné receptory a gény proteínov uchastvuyuschihv funkcie regulácie a infarktu štruktúry.
Zmena funkcie kontraktilných kardiomiotsitovmozhet byť spôsobené buď ich priame škody, rovnaké modulácie reakciu na rôzne endogénne biologicky aktivnyeveschestva, vrátane neurotransmiterov, cytokínov, autokrinný iparakrinnye faktory, hormóny. Keď je výraz sa zmení CH kakgenov kontraktilné proteíny iliudlineniya určiť stupeň skrátenie svalových vlákien srdcových a faktory reguliruyuschihobmen energie, cytoskeletálne štruktúry, spojovacie budiaci isokrascheniya, b-adrenergicheskoyretseptsii [5].

Video: AT strmhlavom behu prednášok o liečbe vnútorných orgánov

Tabuľka 3. neurohumorální izmeneniyapri CH [7]

Zmeny spôsobiť zvýšenie periférnej vaskulárnej rezistencie
Zvýšená aktivita sympatika
(Adrenalín, norepinefrín)
Zvýšené hladiny endothelinu
Zvýšenie hladiny vazopresínu
Zvýšenie aktivity renínu a angiotenzínu II
Zvýšenie aktivity aldosterónu
Zvýšenie úrovne TNF
Pokles endotelu závislej vazodilatácie
Zníženie aktivity parasympatiku
Porušenie pressosensitive činnosť
Zvýšené vazokonstrikčné prostaglandíny
Zmeny, ktoré spôsobujú pokles periférnej
vaskulárnej rezistencie
Zvýšené hladiny predsieňových peptidov a mozgovogonatriyureticheskih
Zvyšovaním hladiny dopamínu
Zvýšená aktivita vazodilatačného prostaglandínov
(I2, E2)
Zvyšovanie vazodilatačné peptidy
(Bradykinín, kalikreín)

Genetické aspekty patogenezaSNDisfunktsiya myokardu, čo vedie k zlyhaniu srdca, zavisitot dvoma skupinami nezávisle nastaviteľné biologické faktory: nepriaznivé účinky adaptačných procesov a fibroza.Oba komponenty sú obvykle spojené do rozvoja srdcového zlyhania, naprimerishemicheskaya srdcové ochorenia (CHD) a infarktu fibrózy v prítomnosti súčasne ischémie a hypertrofia infarkt. Ale možno uchastielish jeden z nich na progresiu ochorenia.
V závislosti na vlastnostiach vnutriserdechnoygemodinamiki adaptačných mechanizmov a príčin zlyhania srdca môže byť razdelitna tri skupiny: [7]

• tlakové preťaženie srdca (priarterialnoy hypertenzia, aortálna a mitrálnej chlopne) -
• objem preťaženie srdca (prinedostatochnosti aortálnej a mitrálnej chlopne) -
• priamy ochorení myokardu (kardiomyopatia, myokarditída, ischemickej choroby srdca, a ďalšie.).

Adaptatsionnyyprotsess srdcové preťaženie môže nastať rôznymi spôsobmi tak, aby zahŕňal rôzne genetické programy a dopolnitelnyhtranslyatsionnyh mechanizmy. Spúšťače a dráhy zodpovedné za modifikáciu genetické expresie, môžu byť rôzne. Preťahovanie srdce stenkikamery môže mať na rovnakú hodnotu, aj keď receptory otvetstvennyeza nebol nájdený. Lokálne tvorba hormónov alebo peptidovsistemy renín-angiotenzín, endotelín, alebo oxidu dusnatého zrejme môže modulovať napínacie účinok a v niektorých prípadoch opredelyatizmenenie génovú expresiu.
Spôsob hypertrofia myokardu skutočne otdelnyhmyshechnyh vlákna môžu byť homogénne, ako je v srdcových vád a heterogénne, nerovnomerné po vzniku ohnísk nekrózy a fibroza.Pri tento non-svalové bunky, vrátane fibroblastov, endotelialnyekletki, makrofágy môžu proliferovať a hypertrofia putemmitoza (myocardiocytes nikdy delená, ale iba hypertrofia). Niektoré gény podieľajúce sa na procese rastu také kakgeny kódujúceho podjednotku kanála vápnika, počet paralelných vážení kotoryhrastet myokardu. Zmena genetické ekspressiinachinaetsya obvykle používa, keď je tlak preťaženie než peregruzkeobemom. Vyskytuje sa znovu expresiu génov podieľajúcich sa na plodu obdobie formirovaniiserdtsa: kreatínkinázy podjednotky B, 3-podjednotky Na-K-ATFazy, izomiozin V3, zatiaľ čo zodpovedajúce"dospelí" forma (M podjednotka CK, izomiozin V1 a kol.) ostayutsyapodavlennymi.
K dispozícii sú aj gény, ktorých expresia otsutstvuetv fetálneho obdobia a ktoré nie sú aktivované v prípade preťaženia, hypertrofia priori ich koncentrácia sa znižuje. Táto sieťka Ca-ATFazasarkoplazmaticheskogo a b₁-adrenergné receptory. Tretia skupina génov je upravený tak, aby sa koncentrácia látok v myokardu uvelichivaetsya.Eto, napr., Fibrilácia natriuretický faktor, gén ekspressiyakotorogo Komora je budený mechanickými peregruzke.Zakonomernosti rôzne génovej expresie dynamika zostávajú neyasnymi.Odnako dôležité poznamenať, že väčšina molekulárne modifikatsiyna krátkom časovom intervale sú prispôsobenie povahe a majú blagopriyatnoeznachenie a dlhšiu pozorovanie spojené s škodlivými účinkami, najmä Horo z príkladných vápnika súčasnej dynamiky v myokardu.
Jedným z najdôležitejších vyrovnávacej protsessovv srdce je hypertrofia myokardu niektorých fotoaparátov. Perehodot kompenzačné hypertrofia myokardu srdcového zlyhania - prirodzený jav, a u pacientov s približne rovnaká pozdĺž intensivnostiporazheniem k nemu môže dôjsť v rôznych časoch. Dobré izvestnorazvitie hypertrofická kardiomyopatia výsledný mutatsiigenov proteíny podieľajúce sa na redukciu, ako sú myosin, tropomyosin, troponín. Komunikácia s možným kompenzačné hypertrofia perehodomv CH procese genetickej je reálne.
Prispôsobenie srdce, aby vznikli patologicheskimizmeneniyam sa vyznačuje štrukturálnou modifikáciou - remodelirovaniemmiokarda, ktorý sa stal známy predovšetkým infarkt myokardu, a potom v ďalších patologických stavov. Avšak molekulyarnayabaza srdcový remodelácia v rôznych štátoch, sa hovorí, že jedno a to isté, a bude ďalej zaoberať.
Štruktúrne proteíny. Štruktúra a funktsiyaotdelnyh kardiomyocytov proteíny podieľajúce sa na procesoch sokrascheniyai odpočinok, dobre študoval. To platí pre prezhdevsego myosin, obsahujúca 2 ťažké a 4 ľahké reťazce. Tyazhelyhtsepey gény sú v 14. chromozómu. Troponin T - regulačný proteín, ktorý sa viaže troponíny I, C, tropomyosin a hrá regulačné Rolv myofibrilárneho citlivosť voči vápnika ATFazy.Pri CH zmien v expresii myosin ľahkého reťazca a troponínu Tkorreliruyut s myofibrilárneho myocytoch ATPázy a skorostyuukorocheniya. Výsledky štúdií na myšiach s CH geneticheskiobuslovlennoy ukazujú rozhodujúcu úlohu mení ekspressiigena myosin ťažký reťazec vo vývoji systolickej dysfunkcie.
Ťažké reťazce existujú v dvoch izoforiem - a a b. ATPázy ľahkého reťazca myozínu je upravené, kotoryesuschestvuyut na atriálnej a ventrikulárnej foriem. MiofibrillyarnayaATFaza tiež regulovať Troponin T. Pri vývoji CH izmeneniyaekspressii myosin ľahkého reťazca a troponínu T sú vo vzájomnom vzťahu s ATFaznoyaktivnostyu a rýchlosť skrátenie vlákien. Zmeny v kontraktility, tzn. rýchlosť skrátenie svalových vlákien, silne zavisitot posuny v expresii isogenní kódovaní srdcového myozínu od A-reťazec, ktorý je typovo glavnymkomponentom V1 (rýchlo izomiozin) pre b-reťazec patrí do V3 tipu- izomiozinu pomaly. Tento posun koreluje s rýchlosťou ukorocheniyamyshechnyh vlákien (spolu s vápenatými aktuálnych zmien v myokardu) Tieto zmeny sa odohrávajú v sieňach, čo koreluje stupeň hypertrofie a zvýšenie relevantné náplň dlyakompensatsii komory a zvýšenie ich výkonu. Znachenieetih génovej expresie zmeny myozínových ťažkých reťazcov zheludochkahcheloveka zostáva nejasný. Avšak, všeobecne, zmeniť ekspressiietih génov je pravdepodobné, molekulárna základ sistolicheskoydisfunktsii pri vývoji HF.
Zhodnotiť úlohu genetických zmien a takzheih primárny alebo sekundárny, je veľmi ťažké. Avšak v každom sluchaeizmenenie rôznych látok proteínového pôvodu v tsirkuliruyuscheykrovi alebo v mieste ich aktívnej akcie vďaka izmeneniemekspressii zodpovedajúceho génu.
stimulácia a sistolicheskayadisfunktsiya adrenergného receptora. Medzi zmeny neuroendokrinných, nablyudayuschihsyapri CH, zaujíma významné miesto adrenergné stimulácie sistemy.Simpaticheskaya nervový systém sa podieľa na regulácii serdtsai u zdravých ľudí, kvôli jeho aktivácii fyzického objemu nagruzkeminutny srdca môže zvýšiť 45Čas. Znížením srdcový výdaj u pacientov s chronickou SNprisposobitelnym mechanizmom preraspredelenie tokov, je to, že v mozgu a srdca sa udržiava na viac takmer normálnu úroveň vysokomi a znižuje (tabuľka. 1) do kože a svalov. Tento mechanizmus je realizovaný prostredníctvom aktivácie simpaticheskoynervnoy systému a angiotenzín II.
Pri infarkte CH schopnosť reagovať na mediatorysimpaticheskoy nervového systému, najmä noradrenalín, obsah snizhaetsya.Pri námaha týchto pacientov noradrenalinav krvi je značne zvýšená. Zároveň sa zvyšuje sutochnayaekskretsiya noradrenalínu vylučovanie. V rovnakej dobe sa obsah noradrenalinav srdcového tkaniva pacientov so srdcovým zlyhaním je znížená, niekedy o 10 krát. To ukazyvaetna zmenšuje role b-adrenergicheskihretseptorov oslabenie v myokardu.
Zavedené nezrovnalosti pri prevode b-stimulácia adrenergných (zvyšujúce chastotui sily myokardu kontrakcie) na úrovni receptora, adenilattsiklata, proteínu G. Hlavným mechanizmom regulácie rýchlych sokratimostimiokarda cicavcov je aktivácia b-adrenergné receptory. Keď narušený CH peredachainformatsii adrenergného systému v inom urovnyah.Naprimer, desenzibilizácia b₁-adrenergné receptory je sledovaný v rôznych kardiomyopatie zahŕňajúce CH a menej výrazné v ischemických porúch väzbu na mediátorov kardiomiopatii.Neredko exponát b-adrenergné receptory kvôli ich fosforilirovaniemili odlučovanie. Niektoré z týchto a ďalších zmenách adrenergicheskoyaktivatsii, zdá sa, že má adaptívne charakter. Narušenie ekspressiigena adenylátcyklázy nájsť iba u davleniemzheludochkov preťaženia.
Keď CH prirodzene vykazovať zvýšenú soderzhaniekateholaminov plazmy, ktorý všeobecne zodpovedá závažnosti miokardialnoydisfunktsii a závažnosti srdcového zlyhania a má prognostickú znachenie.Posledstviem často tento nárast je považovaný rýchlosť redukcia variabelnostiserdechnogo, pričom oscilácia vysoké a nizkoychastoty že označuje zmeny obe časti vegetativnoynervnoy systém. Keď je kompenzovaný srdcová hypertrofia ako hustota receptora pokazanoumenshenie b₁-adrenergné a muskarínové M2. Zavedené chtog kódujúce tieto 2 skupiny receptorov nie sú aktivované gemodinamicheskimstressom. Preto existuje zodpovedajúci pokles hustoty retseptorovi mPHK a proteínov, ale je v skutočnosti yavlyaetsyaotnositelnym a gipertrofirovannyhkardiomiotsitov spojená so zvýšeným hmotnosti. Diskusia o úlohe adrenergeticheskoy stimulácie vprogressirovanii CH je obzvlášť dôležité v súvislosti s rasshiryayuschimsyaispolzovaniem beta-blokátorov v tejto patológii. Zobrazenie uluchsheniechuvstvitelnosti a zvýšenú expresiu beta-1 receptora, za vliyaniemmetaprolola, ktorý indikuje, pre obnovenie priechod signalas zlepšené funkcie myokardu. V rovnakej dobe, pod vplyvom drugogobeta-blokátorov karvedilolu zmien v expresiu zlepšenie beta-retseptorovi v funkcie myokardu neboli v skutočnosti pripojený [8]. Odnakopri by nemalo zabúdať, že karvedilol má tiež alfa vlastnosti blokiruyuschimii antioxidant, ktorý môže významne povliyatna hemodynamiku a zakrýva účinok beta-blokády na funkciu srdca.
stimulácia B₁-adrenergicheskihretseptorov juxtaglomerulárnych Zariadenie podľa obličiek spôsobuje aktivatsiyusistemy renín-angiotenzín-aldosterón. Angiotenzín II je vazokonstriktor a zvyšuje yavlyaetsyamoschnym periférne sosudistoesoprotivlenie. Aldosterón zvyšuje reabsorpciu sodíka v obličkách distalnyhkanaltsah a podporuje zadržiavanie vody. To vysvetľuje znachimostmodulyatsii (najmä inhibícia) tohto systému s ACE pomoschyuingibitorov a spironolaktón.
Výmena vápnika a dysfunkcie myokardu.Sú dôležité zmeny absorpcie sarkoplazmaticheskimretikulumom vápnik, ako aj faktory týkajúce sa renín-angiotenzín-G-proteínom adenilattsiklat.Razvitiyu systolickej dysfunkcie podporujú zmeny ekspressiigenov proteíny zodpovedné za pohyb vápnika do kardiomyocytov, najmä regulujúce uvoľňovanie a absorpcia sarkoplazmaticheskimretikulumom vápnik. Zvýšenie intracelulárneho vápnika kalmodulin-dependentný proteínkinázy kardiomiotsitahoposreduetsya. Je potrebné poznamenať, že intracelulárna koncentrácia vápnika prepožičiavajú takmer klyuchevoeznachenie poskytnúť kontraktilitu kardiomyocytov a razvitiigipertrofii myokardu. Tam je veľa protichodných dôkazov o etomuvoprosu. Tak, v dilatačná kardiomyopatia nenašiel gén izmeneniyekspressii retikula ATPázy, phospholamban, receptoru ryanodinu kalciových kanálov. Avšak, toto nevylučuje ekspressiigenov modifikácie proteínov zapojených do regulácie posunutie vápenatého v CH miokardepri [2].
Ďalšie aspekty CH. Tiež študoval sleduyuschiefaktory možná podieľa na vývoji hypertrofia miokardai CH [3]: mechanizmy terminačná signály vyzyvayuschihgipertrofiyu miokarda- transkripčný regulácia razlichnyhsignalov procesov v myokardu s rastúcou belkovosinteticheskoy funktsii.Ustanovleny zmeniť expresiu génov, ktoré kódujú ťažký reťazec myozínu natriyureticheskiepeptidy regulačné proteíny sostoyaniekaltsievyh kanál faktory dopravujúce rôzne ióny, rastové faktory, štrukturálne faktory a cytoskeletálne vsunuté ELKOVÝ, rôzne receptorové proteíny.
Zistili sme, že mnoho faktorov, stláča aktiviruyuschieili hypertrofiu kardiomyocytov. Pozitívne a regulyatoramgipertrofii cesty ich akcie zahŕňajú: receptora angiotenzínu II spojené s G-proteínom, I-endotelínových receptorov spojený s G proteínom s inými receptormi spojenými s G proteínom, kardiotrofin-1 geterodimertogo rovnakého receptora. Faktory depresívne hypertrofia kardiomyocytov, zahŕňa vitamín D, pôsobiacej prostredníctvom steroidnyhgormonov jadrového receptora, ATP receptora spojeného s G proteínom [3]. Ustanovlenryad rastové faktory, ktoré môžu zlepšiť rast susedných kletokv myokardu autokrinný syntézu ich srdcového tkaniva. Tento rast insulinopodobnyyfaktor 1, fibroblastový rastový faktor, transformujúci rostfaktor beta 1. Tam je nejaký dôkaz o existencii ďalších rastových faktorov zameraných na dynamiku rôznych zložiek myokardu. Vozmozhnonarushenie kontraktilné funkcie srdca so zachovanými funktsiiotdelnyh kardiomyocytov. K tomu dochádza pri zmene kameryserdtsa forma remodeláciu vyplývajúce z predĺženia kardiomiotsitovi nedostatočného zásobovania energiou pre zvýšenie svalovej sokrascheniya.K podobný výsledok sa získa za stratu bunkovej časti schetestestvennogo apoptózy a nekrózy, napríklad, sú v dôsledku ishemii.Obychno tieto procesy sprevádza hypertrofiou zostávajúcich buniek, čo môže viesť génová expresia narúša obespechivayuschihsokratitelnuyu funkciu.
Keď poškodenie myokardu zahrnuté kompensatornyemehanizmy ktorý aktivuje srdca a stabiliziruyutkrovoobraschenie po určitú dobu (Tab. 2). Aktivatsiyaneyrogormonalnyh faktory, cytokíny, mechanické napryazheniyastenki myokardu vedie k zmenám v génovej expresii, poterekardiomiotsitov remodelácie a srdce. Mechanické namáhanie peredaetsyana cytoskeletu prostredníctvom iónových kanálov aktivovaný integrín / priľnavosť fokalnyekompleksy, dystroglykanu komplex, výroba-parakrinnyhfaktorov autokrinný rast a zmeny v dynamike mikrotubulov.
Štúdium energetického metabolizmu v kompensirovannoyi dekompenzovanej srdcovej hypertrofiu a to ako pri pokusoch a u ľudí preukázali zvýšenie výdavkov šetrnosť energie (ale to je dosť). Z tohto dôvodu, štúdie o genetickej ekspressiiprotsessa infarkte prispôsobenie zameraný preimuschestvennona kontraktilných bielkovín a vápnika sa podieľajú na regulácii mitochondriálnej Ane. Prítomnosť niekoľkých jadrových transkripčných faktorov kardiomyocytov, poskytuje hladinu expresie nekotoryhgenov a zmenu povahy stimulov kgipertrofii. Aktivácia týchto faktorov zmenou fosforilirovaniyai defosforylácie môže doslovne alebo pomocou neskolkosekund minút vyskytujú ako hodnotená vzhľadom sootvetstvuyuschihmPHK. Avšak, tento účinok môže byť krátkodobý, ktorý nám umožňuje uvažovať o túto akciu ako faktorov, ktoré zaisťujú rýchle prispôsobenie. V súčasnej dobe ustanovlenobolee 30 génov vyvolané podnety k hypertrofiu myokardu, vrátane génov kódujúcich ureticheskie sodného peptidov, proteínov sarcomeres, rastových faktorov, a asi 10 génov, ktorých expresia podavlyaetsyastimulami hypertrofia, najmä génov phospholamban, séria belkovkaltsievyh kanála et al. [ 3].
Úzky vzťah s srdcového zlyhania sokratitelnoyfunktsii Nepochybujem o tom, však, Onan môže vysvetliť mnoho prejavy a vzory razvitiyaetogo syndrómu, ako aj nedostatočnú účinnosť inotropnyhsredstv mnohých pacientov. V tomto ohľade je veľkú pozornosť udelyaetsyaneyrogormonalnym porušenie (ako o tom svedčí účinku ingibitorovAPF) a zmeny funkcie obličiek (tabuľka 3).
V poslednej dobe sa navrhuje, aby CH sprevádzaný hypoxia, spôsobuje aktiváciu imunitný sistemyi zápalovej reakcie [9]. Podporujúce túto hypotézu sluzhitpovyshenie hladiny cytokínov - interleukíny 6 a 8, TNF, rozpustné adhézne molekuly (selektínu) u pacientov so srdcovým tyazhelymporazheniem [9]. Predpokladá sa, že malé zvýšenie urovnyaprovospalitelnyh cytokínov môže byť dôležité pre endoteliyzavisimoyvazodilatatsii a tým zlepšenie hemodynamiky. TNF-a má angiogénny účinok, zvyšuje syntézu bielkovín a znižuje jeho degradácie kardiomiotsitahv v určitých experimentálnych podmienok, uľahčenie prispôsobenia zdôrazniť miokardak.
Pri tlakovej preťažení srdca zvyšuje vnutrimiokardialnoenapryazhenie komoru, čo vedie k hypertrofiu myokardu. Kompensatornayagipertrofiya myokardu serdechnogovybrosa poskytuje predĺženú údržbu na vysokej úrovni aj pri fyzickej nagruzke.Odnako vzhľadom k relatívnemu poklesu koronárneho prietoku krvi rastúceho dopytu srdcového svalu kyslíkom progressiruyutdistroficheskie zmien v myokardu.
Ak je objem preťaženie pomerne rýchlo zodpovedajúce proiskhoditrasshirenie srdca. Vzhľadom mehanizmuFranka Starling posilnenie kontraktilitu myokardu volokonsootvetstvuet stupeň roztiahnutie, ktorý nastane pri dilatatsiiserdtsa. Expanzných komôr srdca vedie k rade neyrogumoralnyhsdvigov, zvýšenie objemu krvi a zlepšiť konechnogodiastolicheskogo tlak v ľavej komore, ktorý posleduyuschemvyzyvaet preťaženie v pľúcach.
Pri vývoji srdcového zlyhania kladú veľký dôraz narusheniyudiastolicheskoy srdcovej funkcie. Znižovanie zhody miokardaprivodit konechnogodiastolicheskogo k zvýšeniu tlaku, ktorý môže byť detegovaný v ranom stadiiporazheniya srdca aj pred systolickou dysfunkciou. ventrikulárna Fibrozmiokarda (zvýšenie obsahu kolagénu) - funkcia by bola ohrozená vazhneyshiyfaktor heart. Klinicko-anatomická mapovanie a eksperimentalnyedannye u hypertenzných potkanov ukazuje, že expresia fibrozai kolagénu v myokarde odpovedá štúdia tyazhestiSN. Fibróza je určujúcim faktorom pre infarkt tuhosti a diastolicheskoydisfunktsii uprednostňuje ako systolickou dysfunkciou iaritmogennosti. Fibróza je prvý adaptívny protsessompri po infarkte nekrózy, ischémie a infarktu zápalové protsessahv. kolagén siete v myokardu je dôležitá preVývoj homogénne zníženie serdtsai udržiavať paralelný organizáciu myofibrils. Vývoj Kollagenovyhvolokon začína v myokardu v ďalšom experimente chasyposle poruchy (napr. Aortálna stenóza) .V svojho vývoja (ako je uvedené v experimente) razlichnyegormony hrať úlohu, ako je napríklad katecholamíny, aldosterón, angiotenzín II, endothelinu, [10, 11]. Napríklad aldosterónu v priebehu dlhodobej infúzie vyzyvaetne iba hypertrofia, ale aj v myokardu fibrózy u povysheniyachuvstvitelnosti angiotenzín receptory a aktivácia sistemyendotelina. Možnosť skorých zmien v diastolický dobre izvestnaiz štúdiách u pacientov s hypertenziou srdca. Tak klinitsistyvydelyayut ventrikulárna diastoly tri fázy: aktívny infarkt relaxácia diastáza alebo pasívne jeho rozšírenie, atriálna systola počas vremyakotoroy dochádza zheludochkovkrovyu ďalšie plniacej komory. Avšak, nie je možné určiť hlavné determinantyetih fázy. Experimentálne štúdie ukazujú, že primárna (ak nie jediný) určujúcim zmien tuhosti komory alebo uprugostimiokarda je rozvoj fibrózy, teda kollagenav myokard [5]. V tomto prípade, fibróza nemusí nutne soprovozhdaetsyabystrym vývoj hypertrofie myokardu. Pacienti porokamiserdtsa výskum ukázal, že sa môže pohybovať v rozmedzí od normálnej dorezko zvýšila hypertrofia miokardazhestkost alebo pružnosť rovnaké vývoja. Je zrejmé, že genetická povaha týchto génov s fungovaním rasstroystvsvyazana faktorov určujúcich soedinitelnotkannuyustrukturu myokardu, a to sa líši od genetického defektovpri CH výsledného systolickou dysfunkciou. aktivnogorasslableniya rýchlosť sa mení paralelne s rýchlosťou skrátenie na skúšobnú štúdie hypertrofiu myokardu, a predpokladá sa, že jeho neinvazívne meranie v klinickej praxi sú sporné.
Dilatačné kardiomiopatiyaChastoy príčinou srdcového zlyhania je zlyhanie serdechnoymyshtsy charakterizované primárne porušenie jeho metabolické funkcie isokratitelnoy - dilatačná kardiomyopatia (DCM), vo vývoji genetických porúch, ktoré poskytujú všetky bolsheeznachenie.
Táto patológia sa vyvíja s frekvenciou 2-8 sluchaevna 100 000 obyvateľov v USA a v Európe každý rok. To zodpovedá nalichiyupriblizitelno 35 pacientov na 100 000 obyvateľov [12]. SemeynayaDKMP, teda prenáša geneticky, je možné pozorovať, v 20-30% prípadov [13]. Bolo zistené v osobitných rodinných probandov issledovaniyahchlenov pomocou echokardiografia (v rassprosechastota rodinného okolitej DCM je asi 7%). Vo väčšine sluchaevnasledovanie je autozomálne dominantný znak identifitsirovany5 iný genetická miesta, obsahujúce gény otvetstvennyeza výskyt ochorení [1], ale môže byť tiež autosomnoretsissivnymi byť prilepená k podlahy a spojené s mitochondriálnej DNA.
Opísané dve formy DCM, sex-spojený.Jeden z nich (Barth syndróm) sa vyvíja v detstve, proyavlyaetsyatakzhe neutropénia, myopatia, pomalý rast, atsiduriey.Bolnye zomrie predčasne a často - z sepsu. Druhá forma voznikaetv zrelší veku (niekedy mladí muži) a rýchlo progressiruetobychno so zvýšeným CPK a non-závažné myopatie. V oboch tipahetoy dCMP gény identifikované mutácie. Ak je Barth syndróm patologický gén umiestnený na dlhom ramene chromozómu X - Xq28.Etot gén sa skladá z 11 exónov a kóduje uvedený G4,5 gruppubelkov "tafazinov"Členovia štrukturálnych proteínov membran.Ustanovleny 4 špecifických mutácií sa zavedením stop kodónov a sokrascheniemtranslyatsii proteínov. Táto mutácia bola nájdená v merev 11 rodín [14]. To je tiež nájdené u pacientov endokardialnymfibroelastozom. Druhý typ DCM bol dekódovaný J.Towbini et al. [15], ktorý založil jeho spojenie s prídavkom Xp21 lokuse distrofina.V, bolo zistené, že chýba alebo nízke soderzhaniebelka dystrofín v myokardu u rovnakých pacientov, ako aj snizhennoesoderzhanie 156kD glykoproteín spojený s dystrofín (-dystroglykanu). Niekoľko autorov uanalogichnyh pacienti nájdených bodovú mutáciu, ktorá privodilak porušenie sekvencie namiesto svalovej exónov-intronsoedineniya. Expresia všetkých hlavných izoforiem mPHK polnostyuotsutstvovala dystrofín v myokardu.
Neskôr bol identifikovaný mutácie distrofinav exón 9, čo má za následok nahradenie aminokislotytreonina na alanín v polohe 279 proteínu, ktorý modifikuje strukturudistrofina, čo vedie k porušeniu jeho pružnosti a destabilizatsiimyshechnoy membrány. Yoshida et al. (Op. 15), je popísané deletsiyuv exónov 48 v kombinácii s ťažkým dilatačná kardiomyopatia, a mierne svalovej dystrofie.
DCM s autozomálne dominantnou dedičnosťouTo sa vyskytuje najčastejšie v 3. dekáde života s progresívnou zlyhanie srdca iaritmiyami. Rodiny týchto pacientov mapovaná loci s 5 lokalizatsieymutatsii v 9q13- Q22 a 1q32 a 10q21-Q23 [16]. V poslednemsluchae pozorovalo prolaps mitrálnej chlopne. Vo viac pozdnemvozraste pacientov s diagnózou DCM rodina razlichnyminarusheniyami vodivosti a patológie v chromozóme 1 a 3p22-P25 [17], 2q31 s patológie metavinkulina proteínmi [18], adalina.Krome Okrem toho pacienti boli pozorované familiárna kardiomyopatia, ktorá patologiyaassotsiirovalas s týmto systémom, imunologické poruchy, myokarditída. V rodine s dilatačnou kardiomyopatiou s poruchami vedenia a patologické myshechnymdefektom lokuse bol lokalizovaný na chromozóme 6q23v plocha 3 cm. boli zistené Spektrum mutácií v Lamin DKMPs vedenie ochorenia a svalová dystrofia [19]. Vozmozhnostmutatsii Aktinová gény rôznych typov boli nájdené ako u dilatačná kardiomyopatia, a hypertrofickej kardiomyopatie [20]. Úplnejší identifikáciu génov, ktoré určujú patológiu - v budúcnosti.
DCM sa dedičstva autonómneho-retsissivnymMôžeme predpokladať, že počet rodín opisov vrátane yaponskoypopulyatsii. Genetický lokus v tomto prípade zostáva neznáma, ale nehovoríme o zapojenie mitochondriách. Keď obsledovanii118 jednotlivci zo 13 rodín s DCM zistená neprítomnosť špecifickej fenotipicheskihpriznakov a autozomálne dominantné vzor dedičnosti v rodinách 11 a autozomálne retsissivny len dve rodiny [21]. Existuje celý rad eksperimentalnyhmodeley tejto patológie u myší, morčiat, v ktorej, najmä možnosť mutácie sarkoglykan génu (transmembrannyyglikoprotein pracuje spoločne s dystrofín).
Mitochondriálnej kardiomyopatia.Mitochondriálna DNA sa líši od jadrovej genómovej DNA v chtoona nemá žiadne IntronA (vložky) effektivnoysistemy ochranné históny a opravy DNA, frekvenciu jeho 10-krát vyššia ako rýchlosť mutácie jadrovej DNA. Prítomnosť normálne alebo mutirovavsheyDNK v rovnakých bunkách a tkanivách v rôznych množstvách obyasnyaetpotentsialnuyu selektivity postihnutie srdca, klinické geterogennostbolezni u jedincov z rovnakej rodiny. Mitochondriálnej DNA Mutácie nahodilitakzhe pacientov s hypertrofickej kardiomyopatie, vývoj vozmozhnostyupozdnego s HF. Väčšina DCM súvisiace mutatsiyamimitohondrialnoy DNA, sú popísané len v konkrétnej rodiny. Otdelnyesluchai tejto patológie - mitochondriálnej kardiomyopatia - vznikli prideystvii jedovaté látky, ako je doxorubicín (adriamycín), zidovidin. Ďalšie štúdie v tejto oblasti boli svyazanys ultrastrukturální a Imunocytochemické štúdie tkanivové biopsie poluchennyhpri myokardu alebo explantácii srdca. Tak nahodilipatologiyu mitochondriálnej inklúzie, sústredné a tubulyarnyekisty, antienzyme pokles činnosť, však spetsifichnostetih zmeny je popísané pre familiárna formy nie je DCM 601 ustanovlena.Iz DCM pacient so srdcovým zlyhaním endomiokardialnoybiopsii 85 zistili zmeny mitochondrií, ktoré sú podobné tým, ktoré pozorovali v mitochondriálnej DNA vady protekavshihs myopatie. Zvláštne štúdie molekulárnej biologiipokazalo, že iba 19 (23,3%) z 85 inštalovaných mutáciami mitohondrialnoyDNK, ktoré nie sú nájdené v ovládacom prvku. Počet bylovyshe mutované DNA v bunkách srdca v porovnaní s leukocyty. Srdce etihbolnyh v porovnaní s inými pacientmi s DCM obsahom tsitohromoksidazybylo podstatne nižšie [22]. výroba energie v bunkovej zavisitot oxidatívny fosforylácie sa vyskytuje v mitohondriyahkletok. Každá mitochondrie obsahuje jeden chromozóm kódovaný blagodaryakotoroy veľké množstvo enzýmov (13 z 69 proteínov, neobhodimyhdlya oxidačný metabolizmus) a RNA, ktoré sú nevyhnutné pre ich translyatsii.Ostalnye enzýmov potrebných pre oxidatívny fosforylácie sú kódované jadrovými gény, chromozómy, a vyrábané v rezultatebelki oboch jadrových a mitochondriálnej gény transportiruyutsyav mitochondrie.
Vývoj DCM sa odkazuje na typický klinicheskimproyavleniyam niekoľkých tzv mitochondriálnych syndrómov vrátane melasy (mitochondriálnej myopatia, encefalopatia, molochnokislyyatsidoz a epizódy Podobne ako mozgovej mŕtvice), MERRF (epilepsia s mioklonusomi podráždenie červené vlákien), KSS - Kearns-Sayre syndróm idefitsit NAD-H koenzým Q reduktázy. Opísané sú rad delécií itochechnyh mutácie mitochondriálnej DNA, vyznačujúci sa tým, že naiboleechuvstvitelnye jej časti, v dôsledku zmien, ktoré razvivaetsyakak kardiomyopatia a hypertrofická kardiomyopatia. Delécie harakternydlya KSS, bodové mutácie s melasou a MERRF A3243G a A8344G vtPHK. Môže dôjsť k niekoľkým mutácií (8) odnogobolnogo, ich počet bol prirodzene vyšší ako u kontroly [23]. Pozoruhodné role mitohondrialnoyDNK mutácie vo vývoji CH, a to najmä u pacientov s diabetom a podměrnou [24].
DCM v kombinácii so svalovou dystrofioutam často. To je v prvom rade Dushena svalová dystrofia, Beckerovho muskulárna dystrofia a mnoho ľudí im blízkych foriem ochorení. Onirazvivayutsya v dôsledku mutácií v géne pre dystrofín. V tipichnyhsluchayah táto mutácia vedie k týmto pacientom 10-11 rokov zamyshechnoy psevdogipertrofii slabosti a niektoré svalové skupiny presunúť neobhodimostidlya použiť trvalé sídlo. Obvykle povyshenuroven hladiny CPK MM. Mutácia génu pre dystrofín vedie k egovyhodu komplexných glykoproteínov sarkolemmnymi vrátane distroglikan.Naibolee bežnú formu tejto choroby sa zdá byť miotonicheskayadistrofiya dospelým škody na rôznych orgánoch. Gene jeho kartiruetsyav a 19q13 spojené s miotonin-proteín kinázy. Genetické bazabolezni: prítomnosť komplexov tri bázy povtoryayuschihsyatandemom alebo triplety. Závažnosť ochorenia je spojené s radom etihpovtoreny. Predpokladá sa, že dystrofín a jeho komplexy s glikoproteinamiopredelyayutsya génov, ktoré sú zodpovedné nakoniec zarazvitie rodinné dCMP proteíny z zmeny itsitoskeleta membrány.
To znamená, že najviac presvedčivý dokazanasvyaz DCM mutácie génu dystrofínu. To je jeden z najviac krupnyhgenov osobe, ktorá má 79 exónov. Kódovaný proteín - dystrofín sa vzťahuje k cytoskeletu a 427 kDa, hrá klyuchevuyurol stabilitu membrány, a stanovenie organizácie spetsializatsiyumembrany v kostrovom a srdcovom svale. Jeho mutácie opredelyayutrazvitie svalových dystrofiou a rad foriem DCM. Ženy v tomto sluchaeDKMP vyvíja neskôr a pomalšie. Prenos izmenennyhgenov nachádza na chromozóme X, nebude priame nasledovaniepo samčie línie. Identifikačné číslo delécií a mutácií v oblasti obsahujúce promótor sval - prvý Svalové exónov 2 rodiny, čo naznačuje kritickú hodnotu pre 5 konca génu ekspressiigena srdca. Imunocytochemické štúdie antidistrofinovymiantitelami zistené zníženie počtu, ale normálne raspredeleniebelka v kostrovom svale, vzhľadom k tomu, že nebol v myokardu [25] detekovaná. To indikuje neprítomnosť expresie všetkých hlavných izoformmPHK dystrofínu v myokardu, aj keď sa nachádzajú v kostrovom svale, ktorý určuje možnosť izolovaný srdcové ochorenia prietom ochorenia.
Označovaný tiež ako ostatné kandidátske gény, cytoskeletálnych proteínov otvetstvennyeza buniek. Známe ADALINE deficit - glykoproteín spojený s dystrofínu u pacientov s familiárnou dilatačnou kardiomyopatiou s myopatie a metavinkulina [17].
V diskusii o možných kandidátnej gény otvetstvennyhza výskyt DCM, pozor na dysplázia retseptorovili metaloproteinázy transkripčný faktor matrix morfologicheskiepriznaki fibrilárna poruchy kolagénu v [1].
Avšak, hodnotenie úlohy genetických faktorov v razvitiisemeynoy DCM spôsobuje ťažkosti, a to najmä v konkrétnom klinicheskihnablyudeniyah. B.Maisch [26] pochyboval, že táto patológia je vždy geneticheskiyharakter, ktorý bol potvrdený ne na individuálnej klinickej primerah.E.Arbustini [22], diskutovať o povahe ochorenia u pacientov s sochetannymporazheniem srdca a svalov, navrhol vlastné vozmozhnostisovershenno výskyt DCM v týchto prípadoch (bez ohľadu na myopatie genetického pôvodu) pozdĺž svozmozhnostyu DCM ako prvý prejav srdcového svalu zabolevaniya.V CH ruskej populácie pacientov v dôsledku nefamiliárna infarktu miokardai th DCM je detekovaný patológiu dystrofínového génu a aktínu [27]. R.Surber a kol. [28] sa vyskytuje u pacientov s dilatačnou kardiomyopatiou alebo miokarditomznachitelno viac ako u kontrol, mutácia génu opredelyayuschegorazvitie hereditárna hemochromatózy nahradením cysteinový tirozinv pozíciu 282 proteínu, kde mutácie predtým zistené takzheu pacientov s infarktom myokardu a cievna mozgová bolezn.Po zrejme v týchto prípadoch nemôže byť diskutované vývoj gemohromatozas postihujúce srdce a časť tohto génu v rozvoji kardio-sosudistoypatologii inak.
To znamená, že úloha genetických mutácií, samozrejme, musí byť diskutované a skúmané s DCM, ale podstata ihmozhet značne líšia nielen v rôznych populáciách, noi rodinami, role vonkajších faktorov spôsobujúcich tieto zmeny zostáva nejasný.
CH je dôležitým prejavom aritmogennoypravozheludochkovoy kardiomyopatie. Jeho kombinácia s niektoré funkcie palmoplantarnoykeratodermiey a vlasov (Naxos syndróm), spojené so zmenami v chromozóme 17q21, pričom kodiruetsyagen plakoglobina, v ktorom sa nachádza určité delécie [29]. Nie je isklyuchaetsyageneticheskaya heterogenita tohto ochorenia s mutáciami genovv chromozóme 14q23-q24, 14q12-q22, 1q42-Q43 [30].

Genetický polymorfizmus a farmakogenetikaSNFarmakogenetika usiluje izucheniegeneticheskih aspekty účinnosti a bezpečnosti pre pacienta lekarstv.Reaktsiya liek môže závisieť na genetické znaky (alel), ktoré určujú nasledujúce faktory:
- absorpcie lieku,
- jeho distribúcia,
- jeho metabolizmus,
- jeho oddelenie od tela,
- jeho koncentrácia v cieľovom orgáne,
- počet receptorov a charakteristíkv tkanivách.
Genetics zálohy umožňujú variabilné faktory profilovanie znachimostetih. V tomto prípade môže byť možné zaraneevydelit pacientov, ktorí sú dobre alebo zle reagirovatna vhodný liek. Existujú tiež príklady v kotoryhreaktsiya na liečbu drogovej závislosti bola spojená s jedným génom, ktorý určuje primárne farmakologický účinok. To znamená, že pacienti účinok pravastatinau s koronárnou aterosklerózy bola spojená s proteínom polimorfizmomgena definujúce esterifikácie cholesterolu. Nositeľmi dvoch alel B1 nejoslavovanější vyrazhennyyblagopriyatny účinok pravastatínu.
Realizácia výsledkov v praxi genomnyhproektov dáva k dispozícii širší posúdenie jednotlivých pacientov genetickej polimorfizmau. Jednonukleotidové polymorfizmus (single nucleotidepolymorphism - SNP - výraznejšie Snip) často vstrechaetsyav genóm (jeden Snip dochádza boli identifikované po každých 1000 bp osnovaniy.Polimorfizm tisícky génov mapa ako genovmozhet byť použité pre detekciu alely razvitiyarazlichnyh dôležité pre ochorenie a odpovede pacienta. lechenie.V určitý okamih pokroky v klinickej genetike svyazyvayuts alel uvoľňovaním (variantov) rôznych génov, ich odhad chastotyi detekcie väzby sa niektoré alel Fenaughty ipicheskimi proyavleniyamis pokus o identifikácii prognostických ukazovateľov. Get polymorfizmus génov údaje o faktory, ktoré hrajú úlohu v patogenezeSN. Jedná sa predovšetkým génové polymorfizmy faktorov renín angiotenzinovoysistemy, najmä polymorfizmu génu pre ACE (I / D).
Jedinci s genotypom DD ACE riskrazvitiya majú zvýšené infarkt myokardu a ischemická kardiomyopatia a snáď dilatačná kardiomyopatia. Súčasne genotypu je znižovanie glomerulárnou hypertenzia bol filtratsiipri vyššia ako u iných genotypov. Presvedčivý dôkaz o vplyve na ACE geneticheskogopolimorfizma prežitie CH ingibitorovAPF účinku a dostali [31, 32]. Polymorfizmus génu typu angiotenzinogenaII 1 (SS genotyp), v kombinácii s genotypom DD APFokazali nepriaznivý vplyv na prežitie pacientov CH techenie7 rokoch [33].
Štrukturálne a funkčné parametre levogozheludochka (enddiastolický objem ľavej komory, indeksmassy ľavej komory, celkový periférny odpor, ejekčnej frakcie a ďalšie ukazovatele kontraktility) u pacientov perenesshihinfarkt myokardu a trpia srdcovým zlyhaním, boli o niečo horšie (v razlichnoystepeni pre rôzne ukazovatele) v prítomnosti genotypu DD comparisonwith iných genotypov (DI, II). Dlhšie (rok) liečba ACE inhibítory pacientov perindopril etihbolnyh s genotypom DD v porovnaní s ostatnými genotypom nájdených výraznejšie uvelicheniefraktsii vyhodenie, zníženie NSO [34, 35]. V.A.Almazov a spol. [36] Zistili sme, žiadny vzťah genetických polymorfizmov PAC (genyAPF, angiotenzinogén a receptora angiotenzínu II) sa razvitiemgipertrofii ľavej komory, ale zistilo spojenie ACE DDgenotipa s poruchou diastolického funkcie. C.Schanwell [37] poznamenať, u pacientov s chronickým pochechnoynedostatochnostyu po transplantácii obličiek, ktoré majú viac vyrazhennoygipertrofii ľavej komory a jej reverzné rozvoja na nalichiiDD ACE genotypu s menej závažným hypertrofia a otsutstviiee dynamiky v prípade ACE genotypu II.
V štúdii polymorfizmu b₁, b₂, b₃-adrenergicheskihretseptorov u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním, nájdené dve nové génové mutácieb₁-Receptory odnaiz sú spojené s výrazným zlepšením 5 rokov vyzhivaemostibolnyh [38]. Možno, že zníženie citlivosti adrenoretseptorovobyasnyaet túto asociáciu. Ďalšie štúdie ukázali, polymorfizmus neblagopriyatnoevliyanie b₂-adrenergné receptory na fizicheskoynagruzki tolerovaná u srdcového zlyhania [39].
Vývoj genetiky a genomiky novyezadachi dať všetkých výskumných pracovníkov, často čaká na nás, razocharovaniyai rovnakom čase sa objavujú nové vyhliadky. Takže veľké nadezhdysvyazyvalis nového A2 alelu génu MF / IIIa doštičiek glykoproteín, ktorý bol prvýkrát zistené v korčuliarov S.Grinkova, vnezapnoumershego v mladom veku závažným ochorením obštrukčná koronárnych tepien (s spoločné rizikové faktory, ktoré ju otsutstviiu). Avšak dalneyshemetot alela je často zistená u pacientov so závažným ochorením koronárnych tepien (napr, chýbajúce v japonskej populácie), a jeho hodnota v tomto patologiiostaetsya nejasný. Zistili sme, že táto alela s významne bolsheychastotoy pacientov s pľúcnou embóliou (hoci vnebolshoy pacientov).
Pokusy génová terapia v CH eksperimentes intrakoronárna podávanie kinázy génu B-adrenergné receptory, a tak uviesť výrazné zlepšenie funkcie ľavej komory [40]. T.Kawada a kol. [41] preukázali experimentálne vozmozhnostmorfologicheskogo a funkčné zotavenie infarktu prinalichii DCM a podávané spolu s vektorom - rekombinantnej kódovanie adenovirusomgena delta-sarkoglykan.
Pozornosť by sa mala venovať genetickej razlichiyav rôznych populácií, vrátane pravdepodobným rozdielom polimorfizmanekotoryh génov. Tak, v našom oddelení (P.P.Ogurtsov) pokazanysuschestvennye génový polymorfizmus alkohol dehydrogenázy rozdiely v porovnaní s rovnakým polymorfizmu v ZapadnoyEvropy krajinách populácie (v literatúre). Význam génu polymorfizmus APFdovolno dlho pochybnosti kardiovaskulárnych zabolevaniyahv najmä vďaka tomu, že konfliktné správy bylipolucheny v rôznych populáciách.

ZaklyuchenieZnachitelnye pokroky genetiky, ľudský genóm rasshifrovkastruktury nechá progressav dosiahnuť väčšie pochopenie povahy a mechanizmus vzniku ochorenia srdca, ako sú hypertrofickej kardiomyopatie a takzheDKMP v posledných rokoch. Izolácia familiárne kardiomyopatia a niektoré z jeho foriem, nasleduemyhpo majú rôzne princípy a klinické prejavy, sochetaloss dekódovanie niektoré genetické mechanizmy. Viac boleevazhnym by mali uznať pokrok genetického výskumu mehanizmovrazvitiya CH. V tejto štúdii polymorfizmu z radu faktorov, ktoré hrajú úlohu pri srdcovom zlyhaní, môže byť užitočná v blízkej budúcnosti, čo ukazuje na pravdepodobnú prognózou, čo pomáha určiť údaje dlyaotdelnyh drog. Nepravdepodobná role vyhodnotenie polymorfizmus 1-2 Gauguin: s najväčšou pravdepodobnosťou bude mať hodnotu polimorfizmatselogo objasnenie faktorov génov, ktorých hodnota ustanovleno.Po nášho názoru to nevylučuje úlohu niektorých charakterizovaných faktorovv rôznych populáciách. Zatiaľ malá pozornosť je venovaná vývoju geneticheskierazlichiya systolického a diastolického disfunktsii.Nesomnenno, rozvoja fibrózy, stanovenie diastolickú dysfunkciu, má iný genetický základ, určený variácie génov soedinitelnotkannyhkletok stromálneho myokardu. V budúcnosti môžeme hovoriť o napravlennoyregulyatsii expresiu génov, ktoré určujú proces vývoja. Uzhev dohľadnej budúcnosti môžeme dúfať v úspešnej peresadkugenov, ktorých cieľom je zmeniť nielen progresii srdcového zlyhania, ale to obratnymrazvitiem.
Existuje mnoho dôkazov naznačuje, že kardiomiotsitahv odpoveď na rôzne hormonálne a mechanické, môže byť aktivovaný fiziologicheskiestimuly určitej sady génov, ktoré vedetk zmeny fenotypu bunky, najmä zvýšenie ich veľkosti, mechanické narušenie funkcie. Spočiatku, tieto zmeny môžu bytchastyu adaptačný proces, ale následne ich zlé nastavenie.
Zhrnutím charakteristiky molekulárneho a kletochnoybiologii hypertrofia a srdcového zlyhania, J.Hunter [3] píše:"Kardiomyocytov sú poskytované radom signaliziruyuschihkaskadov komplexy, ktoré zmenia tieto rôzne prvky v opredelennyeotvety- tiež možné odobrať jednotlivé signálnych dráh, ktoré vedú k vzniku určitých fenotypových znakov. Vazhnonauchitsya určiť, ktorá skupina faktorov alebo dráh obespechivaettot fenotyp za obdobie od začiatku hypertrofia miokardado vzhľadu zjavného srdcového zlyhania. Stáva sa, že boleeochevidnym pre srdcové zlyhanie do značnej miery predstavlyaetv srdcovým problémom rastu a morfogeneze s vozniknoveniemmorfogennoy forma definuje klinický priebeh a výsledok konkrétneho pacienta ochorenia. Týchto otázok provoditsyapo analogicky s vlastným procesom cardiogenesis, v ktorom môže osobyesignaliziruyuschie cesta definovať iný fenotyp, a doba aktivácia zavisyaschiyot miesto proces. Možno, že pozvolitrassmatrivat syndróm zlyhania srdca ako je možné sériu progressiruyuschihi prekrývajúcich sa etapách. Reakcia zheludochkovna hemodynamické zaťaženie, môže to byť rassmatrivatsyav 4 fázy: počiatok, akumulácia zmien, ich stabilizatsiyai dekompenzácia. Tvorba novej molekulárnej terapeutické podhodovbudet závisieť na objasnenie úlohy rôznych faktorov a signaliziruyuschihputey, ktoré určujú prechod z jednej fázy do druhej. Vyyasnenieetih bolo formulovať spôsoby liečby, vrátane nových farmakologicheskiesredstva a metód génovej terapie, pre poskytovanie kompensatsiyui regresii patologických foriem hypertrofie. Patologicheskoygipertrofii inhibícia môže byť dosiahnuté použitím Gaq- závislého antagonistovretseptorov (najmä, angiotenzín II, endotelín-1, prostaglandíny) .Usilenie fyziologický hypertrofia sa dosiahne s rastom pomoschyufaktorov. Posilnenie kontraktilitu srdca, pokiaľ možno s vylúčením inhibičný budetobespecheno nekotoryhATFaz kinázy a receptory spojené s G-proteínom. Nedostatokenergii pre redukciu je možné eliminovať angiogennyhfaktorov rastu. Nie je vylúčené použitie inhibítorov apoptoza.Po zrejme reshayuschieuspehi byť poskytnuté v budúcom desaťročí tento smer Cardiology",
Referencie:
1. Bachinski L., Roberts R. Príčiny dilatačná kardiomyopatia. Kardiologickej kliniky. 1998- 16 (4): 603-10.
2. Bristow M. Prečo myokardu zlyhanie? Vysvetlenie od základného výskumu. Lancet1998- 352: 8-14.
3. Hunter, J., Chien K., milosť A. Molekulárna biológia andcellular srdcové hypertrofie a zlyhania. In: Molecularbasis kardiovaskulárnych ochorení. Ed. Chien K. Saunders, 1999-211-250.
4. Mestroni L., Rocco C, Vatta M. a kol. Advancesin molekulárnej genetika dilatačná kardiomyopatia. Kardiológie Clinics1998- 16 (4): 611-21.
5. Swynghedauw B. Molekulárna biológia srdcové zlyhanie. In: Advances in kardiomyopatie. Eds. Camerini F., GavazziA., De Maria R. 1998- 147-59.
6. Seidman C, Seidman J. Molecular geneticsof zdedené kardiomyopatie. V Chien K. (ed) Molekulárne basisof kardiovaskulárnych ochorení. Saunders Co. 1999- 251-63.
7. Schlant R., Sonnenblick A. Pathophysiologyof srdcové zlyhanie. In: Hurst`s srdce. Ed. Alexander R. et al.McGraw-Hill, 1998- 687.
8. Packer M., Bristow M., Cohn J. a kol. Theeffect karvedilolu na chorobnosti a úmrtnosti u pacientov withchronic srdcovým zlyhaním. N Engl J Med 1996- 334: 1349-1354.
9. Hasper D. a kol. Systémový zápal hospitalizovaných pacientov so srdcovým zlyhaním. Eur Heart J 1998- 19: 761-5.
10. Cohn J. a kol. Plasma norepenephrine sprievodca asa k prognóze u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. NEngl J. Med 1984- 311: 819-23.
11. Cowburn P., Cleland, J., M. Komajda Riskstratification v chronické srdcové zlyhanie Eur Heart J rokoch 1998 19: 696-703.
12. MANOLIU T., Baughman K., Rodenheffer R.et al. Prevalencia a etiológie z dilatačná kardiomyopatia. AMJ Cardiol 1992- 69: 1458-1466.
13. Gregori D., Rocco C, di Lénárd C. et al.Estimating frekvenciu familiárna dilatačná kardiomyopatia. Circulation1996- 94: 1-6.
14. D`Adamo P., Fasson L., Gedeon A. et al.The X-spojený gén G4,5 je responcible pre rôzne infantiledilated kardiomyopatie. Am J Hm Genet 1997- 61: 862-7.
15. Towbin J., Bowles K., Ortiz-Lopez R. a kol. Genetický základ dilatačná kardiomyopatia. V: Advances in Cardiomyopathies.Eds Camerini F., Gavazzi A., De Maria R. Springer. 1998- 89-96.
16. Bowles K., Gajarský R. Porter P. a al.Gene mapovanie familiárna autozomálne dominantným dCMP na chromosome10q21-23. J Clin Invest 1996- 98: 1355-1360.
17. Olson T. Keating M. mapovanie cardiomyopathylocus na chromozóme 3p22-P25. J Clin Invest 1996- 97: 528-32.
18. Maeda M., držiak E., Lowes B. a kol. DCMPassociated s deficitom citosceletal proteínu metavinculin.Circulation 1997- 95: 17-20.
19. Bonne G., MUCHIRI A. Spektrum mutationsin laminínu A / C génu zapletený v novej podobe dCMP s conductiondefects a svalová dystrofia. Circulation 1999- 100 (18): 255.
20. Olson T., T. Doan hypertrofická a dilatedCMP sú spôsobené mutáciami v géne pre srdcové aktínu. Circulation1999- 100 (18): 3256.
21. Arbustini E., Diegoli M., Pilotto A. a kol. Mitochondriálnej DNA mutácie a CMP. V Advances in cardiomyopathies.Eds Camerini F et al. Springer 1997- 117-127.
22. Ruppert V., Maisch B. Mitochondriálna-DNAmutations v pacientov s dCMP. Eur J srdcové zlyhanie 1999- 1 (1): 16.
23. Obayashi T., Tsuji K. Tanaka A. a al.Mitochondrial DNA mutácie ako príčina zlyhania srdca. Eur JHeart zlyhanie 1999- 1 (1): 72.
24. Muntoni F., Wilson L., Marrosu M. a al.A mutatio v géne pre dystrofín selektívne ovplyvňujúce dystrophinexpression v srdci. J Clin Invest 1995- 96: 693-9.
25. Maisch B. Je familial kardiomyopatia vždy genetické? 22 Congressof European Society of Cardiology 2000- 28 Aug. Amsterdam.
26. Mangin L., Charron P., Tesson F. FamilialDCMP: klinické prejavy vo francúzskych rodinách. Eur J Heart Failure1999- 1: 353-61.
27. Tereshchenko SN, Jaiani NA Mareev VJ a kol. Vplyv aktinových a génom pre dystrofín na vývoj srdcového zlyhania u bolnyhinfarktom myokardu a kardiomyopatia. Srdcové zlyhanie 2000- 1 (1): 18-20.
28. Surber R., Sigusch H., Reinhardt D. a al.Idiopathic dilatačná kardiomyopatia: akosociationwith dedičného hemochromatózy génu. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl augusta ..): 934.
29. McKoy G., protonotarius N., Crossby A., McKenna W. a spol. Identifikácia delécií plakoglobinin arytmogénny kardiomyopatia pravej srdcovej komory s ceratoderma (Naxos ochorenie). Lancet 2000- 355: 2119-24.
30. Basson C, Seidman C. Genetické štúdie ofmyocardial ochorenia. V: učebnice kardiovaskulárne medicíny. Ed.Topol E. Lippincott Williams. 1998- 2448.
31. O`Toole L., Stewart M., P. a Padfield al.Effect I / D ACE polymorfizmu génu v reakcii na ACE-inhibitorsin pacientov so srdcovým zlyhaním. J Cardiovasc Pharmacol 1998- 32: 988-94.
32. Sanderson J. Yu C, Young R. a kol. Influenceof génovej polymorfizmy RAS na výsledku pri srdcovom zlyhaní hodongChinese. Am Heart J 1999- 137: 653-57.
33. Anderson B., Blangy I., Sylven C Angiotenzín IItype l receptor polymorfizmus génu a prežitie v kongestívne srdcové zlyhanie. Eur J Heart Failure 1999- 1: 363-9.
34. Moses VS Tereshchenko SN, Kobalava Zh.D.i al. Perindopril pri liečbe srdcového zlyhania razlichnomgenotipe ACE. Klin. Pharm. ter. 2000- 4: 22-5.
35. Tereschenko SN, Kobalava železnice, Moses V.S.i al. Štrukturálne a funkčný stav srdca a effektivnostingibitora ACE perindoprilu u pacientov so srdcovým nedostatochnostyuv závislosti na polymorfizmu génu pre ACE. Kardiológie 2000- 1: 35-7.
36. Almazov V. A., Shlyakhto e.V., Shwartz E.et al. Nedostatok združenia génov polymorfizmu RAS a leftventricular hypertrofia. eur J srdcové zlyhanie. 2000- 2 (dodatok 2). 11.
37. Schannwell C, Ivens K., Leschke M. a al.Impact ACE-genotypu na LV hypertrofie a diastolického functionin pacientov po transplantácii obličiek. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl.): 179.
38. Karrstedt E., Borjesson M. Anderson B.et al. polymorfizmy b₁, b₂, b₃ adrenergné receptorgenes u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Eur J Heart Failure1999- 1 (1): 13.
39. Wagoner L., Craft L., Abrahám W. a al.The lož 164 b2-adrenergné receptor polymorfizmus je associatedwith znížil záťažovej kapacity v pacientov so srdcovým zlyhaním. Circulation1999- 100 (18): 1281.
40. Shah A., biela D., Baklanov D. a kol. Invivo intrakoronárna dodanie a expresiu inhibítora ARK trávovej zlyhávajúceho srdca: vyhliadky na assistance.Circulation molekulárnej komory 1999- 100 (18): 2534.
41. Kawada T., Nakazawa M., P. a Sakamoto al.Morphological a fyziologická záchrana dCMP podľa rAAV vectormediated prenos génov in vivo. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl augusta ..): 132.