Deficit alfa-1-antitrypsínu

Je syntetizovaná hepatocyty, monocytmi a makrofágy a bronchoalveolárnej chráni tkanivo pred poškodením proteázy - trypsín, chymotrypsín, elastázy, kolagenáza, a Protease vylučované neutrofily a makrofágy. Inhibičný aktivita proti séru proteáz za predpokladu 90% ₁-antitripsinom- to predstavuje asi 90% z pásu ₁-globulín elektroforézy sérového proteínu.

proteín ₁-antitrypsínu týka glikoproteidam- sa skladá z jediného polypeptidového reťazca s 4 sacharidových postranných reťazcov. Je známe, aspoň 60 izoformy proteínu (označených ich pohyblivosti v elektroforéze v gélu škrobu v kyslom prostredí, s následným priečnym imunoelektroforézou v agarózovom géli) v dôsledku mutácií v zodpovedajúcej génu. Spôsob izoelektrické zaostrovanie v polyakrylamidovom géle posunu prišiel na škrobový gél, bude presne identifikovať rôzne izoformy ₁-antitrypsín. Izoformy kódované rôznych alel génu sú označené rôznymi písmenami abecedy (a pohyblivé izoforiem označené prvé písmená abecedy). Najviac prevládajúca izoforma M s priemernou izoformou mobility S sa pohybuje pomaly a najpomalší izoformy - Z.

zlyhanie ₁-antitrypsín dedí autozomálne, kodominantní. gen ₁-antitrypsín sa nachádza na 14. chromozóme. Každá z týchto dvoch alel prispieva k expresii proteínu. V prítomnosti izoforiem, kódovaný alelou S, sa počet ₁-antitrypsín v plazme predstavuje len 60% normálu, a v prítomnosti izoforiem, kódovaný alelou Z, - 10-15%. nízku koncentráciou ₁-Antitrypsín vo výsledkoch plazmových v dostupnosti vzácnych alel. K dispozícii sú aj takzvané nulové alely, ktorého prítomnosť a-antitrypsínu v plazme nie je definovaný vôbec. S alela je v Španielsku relatívne rozšírené, a alely Z - v severských krajinách.

Pri homozygotnost pre alely M (fenotyp MM) priemerné koncentrácie ₁-antitrypsín v sére 220 mg%. V akútneho a chronického zápalu (odpoveď na poškodenie tkaniva), estrogény a perorálnej antikoncepcie, tehotenstvo, rakoviny a po očkovaní proti týfusu úrovni proteínu môže byť zvýšená. V závažným nedostatkom ₁-Hladiny antitrypsín proteínu v týchto prípadoch sa zvýši len nepatrne.

Histologické vyšetrenie tkaniva pečene so závažným zlyhaním ₁-identifikuje akumuláciu antitrypsín v hepatocytoch amorfný materiál, ktorý, ako glykogén, dáva pozitívnu Schick reakciu, ale na rozdiel od odolné glykogénu na amyláza. Tento PAS-pozitívne materiál, ktorý sa hromadí v čo najväčšej miere v hladkom endoplazmatickom retikule hepatocytov, je variant ₁-antitrypsín, ktorý je produktom alely Z, vyznačujúci sa tým, glutamát v jednej z polôh nahradený lyzínom. Tento proteín sa získa hladký transfery z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu a jeho vylučovanie z hepatocytov, ktorý nakoniec vedie k nízkej koncentrácii ₁-antitrypsín v sére. Aminokyselinové substitúcie sú k dispozícii pre iných, menej závažných foriem ochorení ₁-antitrypsín. Izoformy Mduarte Mmalton a majú prakticky normálne elektroforetické pohyblivosť, ale napriek tomu viesť k nízkej hladiny proteínu v plazme, prítomnosť intracelulárnych inklúzií a šoková pľúca a pečeň. Produkt S alela je charakterizovaný nízkou stabilitu, a nehromadí v hepatocytoch. iné ako M černosi alely, sú zriedkavé. Z alela je najbežnejší v severnej Európe. US závažná porucha ₁-antitrypsín má asi 1 676 belochov.

ZZ homozygoti, rovnako ako, pravdepodobne SZ heterozygotes a sila. MZ väčšie riziko emfyzém, chronická bronchitída alebo oboch ochorení dohromady, ako je priemer populácie. Fajčí ďalej zvyšuje riziko. Emfyzém zvyčajne postihuje všetky časti legkih- prvá zapojené do patologického procesu dolných lalokov.

Riziko emfyzém je nepriamo úmerná úrovni ₁-antitrypsín v plazme a závažnosť poškodenia pečene je závislá na akumuláciu proteínu v hepatocytoch. Pečene ovplyvnená fenotypov, ktoré sa vyznačujú tým, intracelulárnu akumulácie proteínu (alely Z, najmä homozygoti zz Mmalton, Mduarte, môže tiež MZ heterozygot). pri zlyhaní ₁-antitrypsínu v dôsledku intracelulárnu degradácie proteínov (alela S, null alely), pečeň, naproti tomu žiadne napadnutia. Patogenéza poškodenie pečene nie je doteraz jasné.

poškodenie pečene

Genetická povaha vzťahu medzi poruchami ₁-Deficit antitrypsínu a cirhóza pečene bola prvýkrát diagnostikovaná u detí. Neskôr sa tento vzťah bol potvrdený u dospelých. V cirhózy spôsobené nedostatočnou ₁-antitrypsínu zvyšuje sa početnosť hepatocelulárneho karcinómu.

Video: Film je o probléme deficite alfa-1-antitrypsín "S úsmevom - k životu!"

V klinických štúdiách 12% detí s ZZ genotypom v prvých mesiacoch života mal cholestázu a ďalších 7% - iné známky poškodenia pečene. Vo veku šiestich mesiacov symptómov poškodenia pečene zmizla, ale zostal zvýšené hladiny pečeňových enzýmov. Vo veku 3 mesiacov aktivita pečeňových enzýmov boli zvýšené na 47% novorodencov. -Lish 34% detí s ZZ genotypom nemal klinické alebo laboratórne známky poškodenia pečene. 4 roky v asi polovica detí s genotypom ZZ zostali zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

Približne 75% detí s poruchou ₁-antitrypsín a symptomatickej ochorenie pečene v prvom roku života rozvinúť cholestáza a žltačka. Zvyšných 25% je starších majú príznaky portálnej hypertenzie. Od neonatálna cholestázy obnoviť iba 25% a žiadne známky cirhózy pečene.

Niekedy ťažké cholestáza v deficite a -Anti-Trypsinový príčiny novorodenca obrázok pripomínajúci obštrukcii extrahepatálnych žlčových ciest. Avšak, v priebehu operácie odhaliť fyziologické narušeniu odtoku žlče, ale nie žlčových atrézia.

Približne 25% detí s poruchou ₁-antitrypsín a cholestáza existujú významné odchýlky biochemických parametrov funkcie pečene od normy. Vyvíjajú cirhózu s portálnej hypertenzie, ascites, pažerákových varixov, a oni zomrú na zlyhanie pečene v prvých 10 rokov života. Ďalších 25% detí s vyznačenými abnormalitami biochemických parametrov cirhózy pečene vyvíja medlennee- úmrtia dochádza vo veku 10-20 rokov. Ďalších 25% detí mierne poškodenú funkciu pečene, hepatosplenomegália slabo exprimovaný, miera pečeňové fibrózou menshe- títo pacienti prežívajú až do dospelosti. Zvyšných 25% detí zotavuje, pečeňové fibrózy minimálne reziduálne.

Au dospelých a detí pečene pol šálky nájdený u mužov. Pacienti s genotypom ZZ švédskom alebo nórskeho pôvodu riziko cirhózy je 37-47% a 15-29% hepatocelulárny karcinóm. Medzi MZ SŽ heterozygotov a relatívne riziko týchto ochorení je 1,8 a 5,7 v tomto poradí.

diagnostika

zlyhanie ₁-Deficit antitrypsínu by mala byť podozrivá vo všetkých prípadoch chronického ochorenia pečene nejasné etiológie v bielych detí i dospelých, najmä severoeurópskeho pôvodu. Vyššia pravdepodobnosť ochorenia v prítomnosti pečeňových ochorení alebo X03J1 v bezprostrednej rodine a v tých prípadoch, kedy je možné odstrániť alkoholové a vírusovej hepatitídy. stanovenie alel ₁-antitrypsín je znázornené deti s novorodeneckou hepatitídy, obrie bunky hepatitída, cirhóza alebo juvenilná neustále zvýšenou aktivitou aminotransferáz. Molekulárna diagnostika tiež ukazuje dospelých s chronickej aktívnej hepatitídy, v neprítomnosti sérologických markerov vírusovej hepatitídy, alebo kryptogenní cirhóza, hepatocelulárny karcinóm, v prítomnosti alebo bez neho.

pri zlyhaní ₁-antitrypsín nevykazuje žiadnu maximálnu charakteristický pre frakcie A, globulínov, srvátkových proteínov v priebehu elektroforézy. Táto metóda nie je veľmi citlivý, a pre potvrdenie diagnózy je zvyčajne určená koncentráciou ₁-antitrypsín v sére a genotypových alel ₁-antitrypsín. Konečná diagnóza je potvrdená biopsiou, ktorý tiež pomáha určiť závažnosť pečeňové choroby.

biochemické štúdie. Most úroveň laboratória ₁-antitrypsín v sére boli stanovené pomocou imunoelektroforézy. obsah ₁-antitrypsín v sére sú vyjadrené relatívne prijaté v každom z normálnej hladiny proteínu laboratóriu. Ďalej, stanovenie sa vykonáva celkovú kapacitu plazmy inhibovať aktivity trypsínu (ktorý je definovaný 90% ₁-antitrypsín). Imunoelektroforéza medzi výsledkami a vyhodnotenie funkčnej aktivity môže byť rozdiel v dôsledku prítomnosti neaktívnych variantov ₁-antitrypsín. Agantitripsina znížená hladina v plazme indikuje prítomnosť alely génu, ktorý spôsobuje nedostatok proteínu, a to len v ojedinelých prípadoch je sekundárna. Avšak, nízke hladiny ₁-antitrypsín je popísané s hyalínových membrány ochorenia, patologické stavy týkajúce stratu proteínu a v ťažkú ​​zlyhanie pečene. Ak je hladina ₁-antitrypsín je menšia ako 20% normálu, to je údaj o homozygosity pre alely Z, Mmalton, Mduarte alebo nulové alely alebo heterozygotná pre jednu z kombináciou týchto alel. Ak je hladina ₁-antitrypsín je 40 až 70% z normy, pravdepodobné heterozygotná forma ochorenia (genotypy MO, SZ, MZ a kol.). V heterozygotov s cirhózou pečene alebo chronickej aktívnej hepatitídy úrovni ₁-antitrypsín môže byť normálne.

Video: Sada cvikov pre pacientov s poruchami svalového tonusu (1)

stanovenie fenotypu. Metódou voľby pri stanovení izoformy ₁-antitrypsín je izoelektrické zaostrovanie v polyakrylamidovom gélu. Monoklonálne protilátky k izoformu kódovaný alelou Z. Používajú sa v pevnej fáze ELISA, ktorý sa používa pre skríning vo veľkom meradle. Takéto protilátky môžu byť taktiež použité pre imunohistochemické farbenie bioptických vzoriek.

Presná definícia väčšiny fenotypov môže byť vykonaná aj na úrovni DNA. Niektoré mutácie môžu byť detekované pomocou Southern blot, pretože ich strategické umiestnenie v blízkosti miesta štiepenia reštrikčných endonukleázy (dĺžky reštrikčných polymorfizmus analýza fragmentov DNA). Táto metóda je dostatočná DNA iba niekoľko buniek, čo je ideálne pre prenatálnu diagnostiku.

Pečeňová biopsia a histologické vyšetrenie. gulička ₁-antitrypsín sú lokalizované hlavne v peri portáli gepatotsitah- sú mierne acidophilus, pri štandardnej hematoxylínom a eozín možno ľahko prehliadnuť. Po odstránení glykogénu cez diastáza zvyšných glykoproteíny PAS-pozitívne, čo svedčí o vysokej obsah manózy. Všeobecne platí, že počet a veľkosť guličiek sa zvyšuje s vekom, a s rozvojom choroby. U pacientov s heterozygotnou deficitom ₁-antitrypsín, keď zle zhotovený počas bioptických guľové začlenenie materiálu môžu byť prehliadnuté úplne.

Imunofluorescenčné a imunoperoxidázové farbenie za použitia nešpecifických protilátok proti ₁-antitrypsín odhaľuje širokú začlenenie do hepatocytov lepšie ako Schick reakciou s liečebného diastáza. Tieto metódy sú vhodné na farbenie ako mrazených a formalínom fixované prípravky. Elektrónová mikroskopia v endoplazmatickom retikule rozšírenej periportálna hepatocytoch možno nájsť ₁-antitrypsín - ako v homo- a heterozygotov. U dospelých s deficitom ₁-atitripsina ochorenie pečene sa zvyčajne vyskytuje s relatívne slabou zápalové reakcie, prebiehajúce z traktov portálu. Zápalový infiltrát (väčšinou lymfocytov) sa koncentruje v blízkosti zhlukov PAS-pozitívnych globúl. Môžu byť detekované kroku nekrózu. Ako postupuje ochorenie zvyšuje stupeň fibrózy a cirhózy vyvíja SKD. V súvislosti s cirhózou môže alebo cholangiokarcinom hepatocelulárny karcinóm.

Prevencia a liečba

prevencia. Rovnako ako u iných genetických ochorení, identifikáciu pacienta choroby ₁-antitrypsín, bez ohľadu na klinický obraz (z pľúc, pečene alebo prítomnosť ďalších príznakov), je potrebné preskúmať jeho najbližším príbuzným. Homozygotná forma ochorenia je žiaduce detekovať ešte predtým, než sa objavia príznaky. Pacienti sú poučení, aby sa zabránilo fajčenia. Rodiny, kde je aspoň jedno dieťa s ochorením pečene, je nutné genetické poradenstvo.

Video: Leagoo Alfa 1 Review (rozbalení) jemné rozpočtu-5.5" 100 $ | rozbalení | Kde kúpiť? | recenzia

liečenie. Efektívne farmakoterapie pre ochorenie pečene nie je prítomný.

transplantácia pečene To dodáva telu nový zdroj ₁-antitrypsín. U týchto pacientov, fenotyp izoforiem ₁-antitrypsínu sa zhoduje s fenotypom darcu. Vo väčšine kliník špecializujúcich sa na orgánovej transplantácie, jednoročné prežitie detí a adolescentov po transplantácii pečene je 90% a päťročný - 80-85%. Údaje o transplantácii pečene u dospelých s cirhózou pečene Z alely nosičov, malé. V neprítomnosti závažné indikácie pľúcne ochorenie transplantácie pečene je dekompenzované zlyhanie pečene spôsobené cirhózou. Pred operáciou je nutné posúdiť dýchanie a eliminovať karcinómom pečene.

Video: Battlefield 1 | ANALÝZA PRE-alfa verzia | Triedy (ručné) #battlefieldbest