Rýchlo pôsobiace analógy ľudského inzulínu (ultra)

V tejto súvislosti je hlavným cieľom rozvoja rýchlo pôsobiace inzulínové prípravky (ultra) bola maximálna možná rýchlosť simulácie a miera sekrécie inzulínu u zdravého človeka, v reakcii na príjem sacharidov. Ako bolo uvedené vyššie, pre urýchlenie toku inzulínu zo podkožnej depot do krvi úpravou molekuly mohol ľudský inzulín, ktorý zabraňuje tvorbe hexamérov inzulínovej molekuly charakteristických ľudského inzulínu. Malo by však byť poznamenané, že každý kontaktný rýchlo inzulínový analóg ľudského do krvi z depotu stále zaostáva za rýchlosť a rozsah Prichádzajúce inzulínu z pankreasu v odozve na prijatie sacharidov (~ 20 - 30%). Tak, že až doteraz nebol vyriešený úlohou plnej simulácie postprandiálnej sekrécie inzulínu injekčnou inzulínových prípravkov.
Rýchlo pôsobiace inzulíny by mali byť nie viac ako 15 minút pred jedlom. Ak nie je možné vopred určiť výšku príjmu potravy a jej zloženie, ako sú deti alebo ľudia s poruchami zažívacieho traktu, potom tieto inzulíny môže byť podaný po jedle počas 20 minút. V prípade, že pacient nie je dostatočne prispôsobený bazálnej dávky (dlhotrvajúce) inzulín a interval medzi jednotlivými jedlami viac ako 3-5 hodiny pred ďalším jedlom môže vyvinúť vysokú hyperglykémia u pacientov s diabetom liečených rýchlo pôsobiaceho inzulínu.
Porovnávacia štúdia rýchlo pôsobiacich analógov ľudského inzulínu a ľudského inzulínu prípravkov krátkodobo ukázali, že proti rovesníkmi zriedka pozorované hypoglykemické reakciu, najmä v noci, ale účinok hypoglykemický (kontrolované hladiny HbA1c) sú obvykle porovnateľné. Pravdepodobne najvýznamnejší výhoda rýchlo pôsobiacich analógov je možnosť ich zavedenia krátko pred jedlom, a to aj po jedle, zatiaľ čo jednoduché (short) ľudského inzulínu by mala byť podaná nie skôr ako 30-45 minút pred jedlom.
Rýchlo inzulínový analóg odporúčaný pre použitie do inzulínových rozprašovačov (Pompei), ale nie je vhodné na riedenie alebo kombinovať rôzne inzulíny.
Výhody rýchlo pôsobiacich inzulínových analógov (Apidra NovoRapid Humalog) pred krátkodobo pôsobiaceho ľudského inzulínu (Humulin R, Actrapid HM) sú: a) Možnosť podať bezprostredne pred jedlom alebo po, skôr než 30-40 minút pred edy- b ) maximálna koncentrácia čas nezávislosť na dávky inzulínu, tj vrchol bol ďalej od doby podávania posunuté s rastúcou dávky ako je napríklad jednoduchý insulina- c) zníženie rizika hypoglykémie oneskorené po 3-6 hodín po injekcii. Nevýhody rýchlo pôsobiacich inzulínových analógov je ich vysoká cena a vzhľadom ku krátkej dobe pôsobenia, potreba ďalších injekcií pred prostrednej metódou write (obed, popoludňajšie občerstvenie, napríklad).
Vyššie uvedené výhody analógy ľudského inzulínu na ľudský ľahké vzhľadom k tomu, že analógom je podstatne rýchlejšie do krvi z depotu subkutánnej než bežný inzulín. Rovnaký efekt možno dosiahnuť aj "striekanie" normálny inzulín v rozšírenom priestore v podkožnom depe. Na tento účel bola navrhnutá a vyrobená špeciálne ihly s bezodrazové koncom a množstvom bočné otverstiy1. Jednoduché inzulín, zavedenie tejto ihly, za predpokladu, výrazne vyššia hypoglykemický účinok ako bežné vstrekované inzulínu ihly. V zásade tento druh ihly môže byť zlepšená a rýchlosť absorpcie analógmi inzulínu. Avšak moderná inzulín ihla je veľmi krehká a neumožňujú, ako v 80. rokoch, tieto otvory rez do lasera. V tomto ohľade ďalšie vyhliadky od tejto zásady v inzulínovej pumpy, keď je katéter vložená podkožne po dobu niekoľkých dní, čo môže byť dostatočné, aby vznikla jemná póry, distribuovať inzulín celom subkutánnej katétra, a to nielen na svojom konci, ako je tomu dnes.

V Rusku existujú tri analóg pôsobiaci ľudský inzulín s koncentráciou 100 jednotiek / ml pre subkutánnu injekciu, 3 ml kaziet:

Apidra (Apidra) (Manufacturer "Sanofi-Aventis", Nemecko), generický názov inzulín glulizín (inzulín glulizín) - 3 ml kartuše. Platí 15 min, pík 1 - 1,5 hodiny, doba trvania 3-5 hodín.

Video: Inzulín Apidra - moderné účinné krátkodobo pôsobiaci

NovoRapid penfil (NovoRapid PENFIL) (Manufacturer "Novo Nordisk", Dánsko), generický názov inzulín aspart (inzulín aspart) - 3 ml kartuše. Platí 15 min, vrchol, 5-1hodina, trvanie 3-5 hodín.

Humalog (Humalog) (Manufacturer "Eli Lilly", USA), generický názov inzulín lispro (inzulín lispro) - 3 ml kartuše. Nástup účinku 15-30 minút, vrchol 0,5-2,5 hodiny trvania 3-6,5 hodín.

Vyššie uvedené analógy majú nielen niekoľko spoločných rysov, ale aj niektoré odlišné charakteristiky. Roztok koncentrácia inzulínu bola 100 U / ml a dávka vybraného pacienta individuálne. Vzťahujú sa bez obmedzenia u dospelých a detí s ohľadom na ADA poskytuje nasledujúce odporúčania týkajúce sa prítomnosti vhodných klinických štúdií: Humalog - pre deti > 3 roky NovoRapid - pre deti > 4 roky. Prípravky Humalog a Apidra odporúčajú podávať za 0-15 minút pred jedlom a NovoRapid - 5-10 minút pred jedlom, a tak sa tiež môžu podávať krátko po jedle.

Krátkodobo pôsobiaci (jednoduché) inzulíny

Jednoduché inzulíny bežne používajú na kontrolu postprandiálnej glykémie. Avšak, pretože ich rýchlosť krvný prítok a dosiahnutie maximálnej koncentrácie v podstatne menej ultrakrátkych inzulíny, ktoré nie sú vhodné na podávanie po dobu 15 min, a 30-45 minút pred jedlom. V opačnom prípade píku postprandiálnej glykémie a doba trvania postprandiálnej glykémie sa neprekrývajú dostatočne pravidelné inzulín.
Hoci ultrakrátkych inzulíny sú vhodnejšie pre reguláciu postprandiálnej glykémie, spoločné inzulíny sa ešte široko používaný v inzulínových časté injekcie pred jedlo čas v kombinácii s trvalou inzulínovú (režim "bazálny-bolus"). To je spôsobené, na jednej strane, s jednoduchým nízke náklady v porovnaní s analógmi inzulínu, a druhý - sa porovnateľnými analógy hypoglykemický účinok (pre úroveň HbA1c).
Vzhľadom k tomu, biologického účinku jednoduchého insulinového analógu zápase, intravenózna injekcia je výhodné použiť jednoduchý inzulín, ktorý je lacnejší.
Po zavedení do klinickej praxe inzulínu pôsobiaceho bežného inzulínu s ohľadom na rýchlo pôsobiacich analógov môže byť považovaná za dlhodobo pôsobiaceho inzulínu. V súlade s tým bolo odporúčané American Diabetes Association (ADA) režimu a analógu kombinovanú liečbu inzulínom a bežného inzulínu, v prípade, že dávka ultrakrátkych analóg inzulínu dostatočné na zabezpečenie požadovanej úrovne glykémie medzi jedlami, pričom analóg inzulínu možno kombinovať s normálnym ľudským inzulínom. V tomto prípade je jednoduchým inzulínu a inzulínový analóg podávaný 15 minút pred jedlom. Časový posun so zavedením pravidelného inzulínu 45 až 15 minút pred jedlom vzhľadom k tomu, že je tu použitý ako predĺženej inzulínu namiesto postprandiálnej glykémie regulátora, ktorý moduluje inzulínový analóg. Z môjho pohľadu, tento režim nie je úplne oprávnená, a je takmer nikdy použitý v Rusku, prinajmenšom preto, že výrazne zvyšuje počet inzulínových injekcií. Navyše, v týchto prípadoch je účelné, pravdepodobne v kombinácii liečba dlho pôsobiace inzulínové analógy, výberom zodpovedajúce Prolong dávky, ktorý udržuje prijateľnú úroveň glykémie medzi jedlami. Okrem toho nie je držaný spoľahlivo štúdie potvrdzujú účinnosť kombinácie inzulínu a ultrakrátkych jednoduchým analógom. Avšak, taký liečebný režim, aspoň, "legalizované" ADA a niektoré diabetikov, aktívne priradenie sami jednoduché kombinácie inzulínu a ultrakrátkych analógový dostalo podpory ADS.
V prípade, že pacient dostáva vysoké tuku potraviny, ktorá spomaľuje vstrebávanie sacharidov, ADA odporúča nahradiť analóg jednoduchého inzulínu.
Rozsah krátkodobo pôsobiacich inzulínových prípravkov v Rusku je pomerne široká a je vzhľadom k hospodárskej súťaži na trhu výrobcov inzulínu, nie niektorých špeciálnych klinických výhod, pretože farmakokinetické vlastnosti sú rovnaké. Všetky prípravky krátkodobo pôsobiaceho ľudského inzulínu, syntetické geneticky (rekombinantná) pre podkožné alebo vnútrožilové podanie zjednotenej s koncentráciou 100 IU / ml, z ktorých niektoré sú dodávané v liekovkách a (inzulín injekčné striekačky pre podávanie) a zásobníka (pre podávanie shprits- kľučky), a niektoré z nich - iba vo fľašiach alebo v pouhých kaziet. Nástup účinku 15-30 minút, píku 0,5 až 2,5 hodina, trvanie 3-6,5 hodín.

Actrapid HM (ACTRAPID LMW) (Firma "Novo Nor-disk", Dánsko), - 10 ml fľaštičky.
Actrapid HM Penfill (ACTRAPID HM Penfill) (Firm "Novo Nordisk", Dánsko) - 3 ml cartridge.
GENSULIN P (GENSULIN R) (Firma "Bioton SA", Poľsko) - fľaštičky s objemom 10 ml alebo 3 ml kaziet.
Insuman Rapid ADT (Insuman Rapid GT) (Výrobca Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Nemecko) - 5 ml fľaštičiek a kaziet 3 ml injekčné striekačky a OptiPen KlikStar rukoväte.
Insuran P (INSURAN R) (Ústav bio-organický chémie, Rusko) - 10 ml fľaštičiek.
Rinsulin P (RINSULIN R) (OOO "Geropharm", Rusko) - 10 ml fľaštičky.
Humulin REGULATOR (Humulin NORMÁLNE) (spoločnosť, USA "Eli Lilly") - 10 ml liekovky alebo kazety 3 ml.

Medziprodukt pôsobiace inzulíny

} {Modul direkt4

NPH-inzulín - priemerné trvanie pôsobenia liečivá, predĺžený účinok, v ktorej odkaz na inzulín-protamín riešenie. Protamín sa pripraví zo pstruha dúhového spermie. Po subkutánnom NPH inzulínu protamínu zničiť proteolytických enzýmov a výsledný inzulín je postupne uvoľňovaný do podkožného tuku, a potom vstúpi do krvi. Vzhľadom na vyššie uvedené vlastnosti izofanovogo komplex (inzulín-protamín), môže byť NPH inzulín zmiešané v jednej injekčnej striekačke s inzulínovou krátky / s rýchlym účinkom, síran, pretože nie sú k dispozícii žiadne miesta pre väzbové molekuly s krátkym / krátkodobo pôsobiaceho inzulínu.
Medzi predĺženej inzulínu NPH inzulínu najčastejšie predpísaný pre pacientov s diabetom. S ohľadom na farmakokinetické údaje, že sa podáva dvakrát denne (ráno / popoludní), ktorá poskytuje cieľovej úrovne glykémie medzi jedlami a navyše účinne eliminuje tzv fenomén "rana". Vzhľadom k tomu, jej vrchol akcie dochádza počas 4-10 hodín po podaní injekcie inzulínu NPH v noci potláča ráno (od 04.00 hod do 08.00 hod), zvýšenie hladiny glukózy v krvi u pacientov s ťažkou fenoménu "svitania."
Hoci medzi drogami priemerná doba pôsobenia NPH označenie ešte len Humulin NPH, Ince vinutím Rinsulin NPH a NPH inzulíny zostávajúce príliš izofanovye. Tieto inzulíny syntetické geneticky (rekombinantný) ľudský s jednotnou koncentrácii 100 U / ml, len na podkožné podanie, pričom časť z nich sa privádza a vo fľašiach (pre podávanie inzulínovej striekačky) a zásobník (pre podávanie pero) a niektoré z nich - iba vo fľašiach alebo v pouhých kaziet. Nástup účinku 2-4 hodín, 4-10 hodín vrchole, trvanie 10-16 hodín.

GENSULIN H (GENSULIN H) (Firma "Bioton SA", Poľsko) - fľaštičky s objemom 10 ml alebo 3 ml kaziet.
Insuman Basal HT (Insuman Basal GT) (Sanofi-Aventis-Aventis Deutschland GmbH, Nemecko), - 5 ml fľaštičiek a patróny 3 ml injekčné striekačky a OptiPen KlikStar spracováva.
Insuran NPH (INSURAN NPH) (Ústav bio-organický chémie, Rusko) - 10 ml fľaštičiek.
Protafan (NM PROTAPHANE) (Firma "Novo Nor-disk", Dánsko), - 10 ml fľaštičky.
Protafan HM Penfill (PROTAPHANE HM PEN-výplne) (Firm "Novo Nordisk", Dánsko) - 3 ml cartridge.
Rinsulin NPH (RINSULIN NPH) (OOO "Geropharm", Rusko) - 10 ml fľaštičky.
Humulin NPH inzulín (Humulin NPH) (Company, USA "Eli Lilly") - 10 ml liekovky alebo kazety 3 ml.

Dlhodobo pôsobiace analógy ľudského inzulínu

Lantus® (glargín) - to je prvý skutočný bazálny (To znamená, že peakless) analóg ľudského inzulínu, ktorý poskytuje dostatočne rovinné krivky insulinemicheskuyu dobu 20-24 hodín. V súčasnej dobe je prax World Diabetes je jedným z najčastejšie predpisovaných liečiv s predĺženým účinkom, a je potrebné poznamenať, že spoločnosť "Sanofi-Aventis" sa stal od roku 2010 vyrábať drogu v Rusku na inzulíne závode v meste Orel. Charakteristickým rysom tohto produktu je vysoká predvídateľnosť jeho rýchlosťou absorpcie z podkožný depa. Podkožný tuk Lantus je v kryštalickej forme. Po subkutánnej injekcii inzulínu kryštálov sa pomaly rozpustí a voľný inzulín sa postupne dostáva do krvi z depotu. Ak porovnáme moderné ideológiu upravujúce rýchlosť absorpcie inzulínu predávaných v tvorbe ultrakrátky a dlhodobo pôsobiaceho inzulínu, princíp je zrkadlo. Formulácia sa otočil pôsobiace blokovaním prirodzený proces tvorby inzulínových kryštálov (hexamérov), a dlhodobo pôsobiace, naopak, - v dôsledku stimulácie tvorby takých inzulínových kryštálov, z ktorých inzulín vstupuje do krvného obehu veľmi pomaly. Bol prvý liek Lantus® dlhodobo pôsobiaci inzulín, ktorého riešenie je transparentný. Dlhšie liek Lantus® inzulín nesmie miešať v jednej striekačke s inzulínovou krátkou / -acting, na rozdiel od NPH. Lantus inzulín sa podáva raz denne. Hoci bolo preukázané, že správa v rannom hypoglykemickej dáva rovnaký efekt ako večer jeho správa zároveň u niektorých pacientov pôsobí menej ako 24 hodín, pretože po rannej injekcii Lantus ® nemôžu kontrolovať hladovania hyperglykémia. V tomto prípade sa viac opodstatnené podanie lieku vo večerných hodinách. Lantus je obvykle umiestnený ako príprava pre spustenie inzulínu DM2 neinsulinovymi v kombinácii s antidiabetikami, pokiaľ nie sú dostatočne účinné. Odporúča sa tiež pri liečbe v režime "bazálnej-bôľu", to znamená, že v kombinácii s liečivami ultrakrátkych / krátkodobo pôsobiacich. U pacientov, ktorí už skôr dostal Žiadne drogy inzulínu, Lantus ® počiatočná dávka je 10 jednotiek. / Deň. Ak je pacient prevedený z depotné formulácie NPH-inzulínom Lantus, denná dávka Lantus® ® by mala byť o 20% nižšia dávka NPH. Droga sa podáva subkutánne a nie je určený pre intravenóznu podávania. Koncentrácia - 100 U / ml. Odporúča sa používať u detí vo veku 6 rokov a starších.
Lantus (Lantus) - inzulín glargín (glargín). Nástup účinku 2-4 hodín, žiadny pík, trvanie 20-24 hodín.
Detemir (Levemir) (výrobca Novo Nordisk "", Dánsko) - To znamená, že peakless analóg ľudského inzulínu s predĺženým pôsobením, ktorá sa podáva raz alebo dvakrát denne.
V súčasnej dobe sa začne inzulín s diabetom 2. typu (T2DM) odporúča jedno podávanie inzulínu Levemir, ktoré zvyčajne poskytuje a udržiava dostatočné bazálnej koncentrácie inzulínu v krvi, a umožňuje, aby sa dosiahla optimálna kontrola glykémie podľa úrovne krvnej glukózy pri hladovaní.
Levemir používa na liečbu cukrovky typu 2 v kombinácii s orálnych hypoglykemických liekov alebo inzulínu režimu terapie "bazálny-bolus". Levemir predĺženého účinku rezistentné na inzulín väzba za predpokladu, analóg inzulínu s albumínom v podkožnom depot a v krvnom obehu. Levemir inzulínu parametre absorpcie nezávisí na mieste ich vzniku.
Trvanie účinku lieku je závislá od dávky. Pri spustení vymenovanie inzulín Levemir jedenkrát denne lieky sa zvyčajne podáva vo večerných hodinách pri večeri alebo v noci. Počiatočná dávka inzulínu u pacientov, ktorí neboli predtým liečení inzulínom, je 10 jednotiek, alebo 0,1 až 0,2 U / kg normálnej telesnej hmotnosti. Pri prevode pacienta z inzulínu NPH inzulínu Levemir posledná dávka je dávka NPH.
Keď dvojaký podávanie inzulínu Levemir drogy sa používa ráno a večer. V tomto okamihu je dávka inzulínu podaného pri večeri, alebo cez noc, alebo viac ako 12 hodín po podaní rannej dávky. Je však potrebné mať na pamäti, že podľa niektorých odborníkov, ak je jedna injekcia inzulínu detemiru ďalšie zvýšenie dávky bazálneho inzulínu nesprevádza zlepšením glykemickej kontroly, je lepšie vymenovať prandiální inzulínu / analóg inzulínu-pôsobiace (2-3 x denne) a titrujú dávku hlavne prandiální inzulín, skôr než vymenovať druhého injekciu bazálneho inzulínu.

Liekovej formy v Rusku:

Levemir Penfill (LEVEMIR Penffll) ( "Novo Nordisk", Dánsko) - inzulín detemir (detemir), roztok na podkožné podanie 100 U / ml do 3 ml kaziet pre vstrekovanie inzulínu pera. Nástup účinku 45 min - 2 hodín (v závislosti na dávke), žiadny pík, trvanie 20-24 hodín.
Levemir FLEKSPEN (Levemir FlexPen) ( "Novo Nordisk", Dánsko) - inzulín detemir (detemir), roztok na podkožné podávanie 100 IU / ML kazetami viacdávkové jednorazové pero pre opakované injekcie. Po prípravu inzulínu v kazete je dokončená, držadlo sa vysunie. Nástup účinku 45 min - 2 hodín (v závislosti na dávke), žiadny pík, trvanie 20-24 hodín.

Ready-mix krátkodobo pôsobiaci inzulín a NPH inzulín

Varené na inzulín rastlín vopred zmiešaného inzulínu ( "premix") sa skladajú z kombinácie predĺženého uvoľňovania inzulínu a NPH-inzulínom ultrakrátkych alebo krátkodobo pôsobiace. Pomer trvalé uvoľňovanie inzulínu a neprolongirovannogo zmesi môže byť nájdený z číslic, ktoré sú vedľa názvu lieku a ktoré odrážajú obsah prípravku krátke / ultrakrátkych inzulínu. Napríklad, 3, 25, 30, 50 a 70 znamená, že v prípravku neprolongirovannogo inzulínu, respektíve 30, 25, 30, 50 alebo 70%. Táto zmes obsahuje len jeden typ inzulínu - alebo len prípravky ľudského inzulínu alebo ľudských analógmi inzulínu. Je zaujímavé, že je pripravený na použitie zmesi jednoduchých a ľudského inzulínu ako predĺžené trvalé uvoľňovanie inzulínu izofánneho inzulínu je súčasťou, zatiaľ čo zmes analógov inzulínu - predĺžený protamín zinočnatého inzulínu. Okrem toho, oddelene, mimo zmesi s predĺženým inzulín aspart alebo lispro analógy (ako je napríklad "PDH aspart" alebo "lispro PDH") nie je produkovaný. To je zrejme spôsobené tým, že je ťažko možné očakávať nejaké výhody predĺženej inzulínu pripravené na báze ultra-analógy. Z toho vyplýva, že hlavná výhoda zmesového analógu je rýchla akcia, ktoré neprolongirovannogo časť. Je potrebné poznamenať, že keď je čas na vytvorenie predĺženej inzulín protamín zinočnatý (PDH), nemôže byť zmiešaný s normálnym ľudským inzulínom, pretože inzulín kinetika ako zmes stane isté, vzhľadom k tomu, že pridanej protamín spojená inzulínového prípravku je jednoduchá. Potom boli vynájdené izofanovye predĺženým inzulíny, síran, ktorý je schopný komunikovať ďalší jednoduchý (krátky) inzulín sa pridá k formulácii NPH-inzulínom. To, mimochodom, bol základom pre vytvorenie vopred získaná ľudský inzulín. Predvolené vrcholy a trvanie účinku určuje zloženie zmesi, to znamená na začiatku krátkeho nástupu účinku určuje dĺžka inzulín - dlhý a dva piky zodpovedajúce akcie inzulíny vnútri zmesi.

Premixy biosyntetický ľudský inzulín - jednoduché a izofánová inzulínová suspenzia

MIKSTARD 30 NM (Mixtard 30 NM) (Firma "Novo Nordisk", Dánsko) - normálny inzulín (30 U / ml) a inzulínu izofánneho suspenzie (70 U / ml), 10 ml fľaštičky.
MIKSTARD 30 HM Penfill (Mixtard 30 NM PEN-výplne) (Firma "Novo Nordisk", Dánsko) - normálny inzulín (30 U / ml) a inzulínu izofánneho suspenzie (70 U / ml), je kazeta 3 ml.
MH Humulin (Humulin MH) (Company, USA "Eli Lilly") - normálny inzulín (30 U / ml) a inzulínu izofánneho suspenzie (70 U / ml), je kazeta 3 ml alebo 10 ml liekovke.

Hotové zmesi analógy ľudského inzulínu

NOVOMIKS 30 FleksPen (NovoMix 30 FlexPen) (Firma "Novo Nordisk", Dánsko), - 30% rýchlo pôsobiaceho inzulínu aspart a 70% kryštalizuje protamínom inzulínu aspart 100 U / ml, na jedno použitie, naplnené pero pre opakované injekcie 3 ml.
Humalog MIX 25 (spoločnosť "Eli Lilly", USA) - 25% rýchlo pôsobiaceho inzulínu lispro a 75% kryštalizuje protamín inzulín lispro, 100 IU / ml, 3 ml cartridge.

Premixy sú obzvlášť užitočné pre pacientov so stabilnou spôsobu života, ktorá nevyžaduje zmenu zvoleného režimu inzulínovej liečby, ako aj u pacientov, ktorí majú ťažkosti s vlastnou injekciu inzulínu (zhoršené videnie, triaška, atď), a často sa používa u pacientov s diabetom 2. typu. Na základe odporúčania premixových formulácií ADA ľudského inzulínu sa odporúča používať v oboch dospelých aj deti, a premixy na báze náprotivky - u dospelých.