Moderné porozumenie mechanizmu regulácie, erytropoézu

Štruktúra a metabolizmus základných vlastností erytropoietín

Video: Sociálna psychológia. Gustave Le Bon a psychológie más

Osobitnú úlohu v biologickej aktivity EPO patria kyseliny sialovej, ktorý je koncový zvyšok v oligosacharidy spojený ako protetické skupiny do polypeptidového reťazca hormónu molekuly. Odstránenie kyseliny sialovej sialidázou (neuraminidáza) vedie k tvorbe desializirovannogo EPO. Desializirovanny alebo asialo-EPO stráca biologickú aktivitu in vivo, ale nestráca jeho in vitro. kyseliny sialovej v molekule EPO alebo doprava ochrannú funkciu, bránia inaktivácii alebo vylučovanie hormónu.

Syntetizovaný obličkami (alebo extrarenálnou) EPO vstupuje do krvného obehu, je využívaná bunkami nesúcimi na povrchu EPO-R, a podrobia sa inaktiváciu a odstránenie plazmy.

Katabolizmus EPO v pečeni, čo je miesto štiepenie a odstránenie plazmy glyko-proteínov z obehu. V J. Fisher laboratóriu boli získané presvedčivý dôkaz enzymatické mechanizmus inaktivácie EPO, ktorý je spájaný s pečeňovou E-lyzozómov. Mechanizmus klírens EPO z obehu nie je jasné. Je zrejmé, že je podobný mechanizmu vybratí z krvi a ďalšie obehové glykoproteínového hormónu viazaného s desializatsiey. Štúdia s použitím izolovaných Perfúzia pečene potkanov ukázali, že EPO desializirovanny rýchlo odstráni z perfúzneho média, zatiaľ čo neporušené EPO - oveľa pomalšie.

Normálne koncentrácie EPO v krvnom sére sa pohybuje v rozmedzí od 5 do 30 IU / l a je dostatočná pre udržanie hladiny hemoglobínu v rozmedzí od 120 do 160 g / l. Titer séra EPO môže dosiahnuť 10000 IU / liter alebo viac, závažná hypoxia.

receptora erytropoetínu

Interakcia s EPO eritropoetinchuvstvitelnymi buniek (ECHK) sa vykonáva prostredníctvom interakcie so špecifickým receptorom na vonkajšej membrány ECHK - receptorom erytropoetínu (EPO-R). Ľudský EPO-R bol klonovaný v roku 1990, 15 rokov po jeho ligandu - EPO. EPO-R patrí veľká rodina cytokinových receptorov typu I: pre IL-2, IL-7, IL-9, G-CSF, GM-CSF. Väčšina receptorov pre polypeptidových hormónov, vrátane EPO-R, ktorý sa nachádza na vonkajšej bunkovej membráne. V posledných rokoch, tieto receptory boli nájdené v podobe rozpustných izoforiem. EPO-R je jednoreťazcový proteín skladajúci sa z 484 aminokyselín s molekulovou hmotnosťou 56-57 kDa.

Video: Seminár "Modern psychoanalýza H.Spotnitsa. neurobiologický prístup", Chuprov MG

EPO-R molekuly obsahuje extracelulárnej, transmembránovej a cytoplazmatickej časti. Distálnej časť 8 obsahuje funkčné tyrozínu zvyšky nutné na prenos signálu cez nejaký kinázy. Interakcia EPO s EPO-R sa spustí Jak2 - STAT5-signálne transdukčných mechanizmus, ktorý je hlavnou a určujúci, proliferáciu, diferenciáciu a dozrievanie erytroidných progenitorov voči zrelých erytrocytov. Čas potrebný pre konverziu erytroidných buniek tvoriacich kolónie v retikulocytov je asi 7 dní a 4-6 delenie po sebe idúcich buniek. Významné retikulocytózou objaví 3-4 dni po zvýšení sérového EPO.

Dôležitá úloha EPO-R je znázornené na myší, neexprimujúcich tento receptor. Ako výsledok erytropoézu končí v kroku erytroidné kolónie tvoriace jednotky, a nedochádza k vzniku erytrocytov. Tento experiment ukázal, že je absolútne nevyhnutné EPO-R pre efektívne erytropoézu.

Miesto vzdelávanie erytropoietín

Hlavným miestom vzniku EPO sú obličky. Avšak, embryonálny a skorý postnatálnej životnosť EPO je produkovaný predovšetkým v pečeni. Renálna produkcie EPO "zapnuté" v neskoršom období medzi 2-4 týždne. novorodeneckej obdobie a dosiahne vrchol v 5. týždni. Postupné zvyšovanie obličkovej produkciu EPO vypína tvorby hormónu v pečeni, ktorý sa vyrába iba 10% dospelých ľudského EPO.

AD výskum Pavlova vykoná predtým, než detekciu expresie génu EPO a stanovenie EPO mRNA v tkanivových Homogenát a in situ hybridizácia histologických vzoriek, nechá sa k záveru, že tvorba EPO prebieha de novo syntéze hormónu v obličkách. V týchto pokusoch bolo preukázané, že produkcia EPO v odpovedi na hypoxické stimul sprevádzané zvýšenou syntézu RNA triedy, ktorá zahŕňa mRNA. Na základe týchto skutočností sa dospelo k záveru, že tvorba EPO v obličkách - syntéza DNA závislé od hormónu na polyribosomes obsahujúcich samozrejme dereprese mechanizmus RNA, špecifické pre EPO biogenesis.

K dispozícii sú dáta o syntézu EPO v nervovom, reprodukčného systému, kože a iných orgánov a tkanív tela. Avšak role extrarenálnou miesta v modulácii renálnej produkcii EPO nie je v súčasnej dobe preukázané.

Vplyv rôznych faktorov na produkciu erytropoetínu

Sympatický nervový systém je jednoznačne podieľa na regulácii, erytropoézu erytropoetické pod stresom. Tak, športovci na vysoko namáhaných zaťaženie fyzickej, aktivácia sympatického nervového systému môže viesť k významnému zvýšeniu hladiny EPO v plazme.

Najvýraznejší vplyv na erytropoézu majú hormónov hypofýzy, štítnej žľazy, nadobličiek a pohlavné žľazy. boli identifikované mechanizmy pôsobenie týchto hormónov, ale zahŕňajú takéto účinky, ktoré menia metabolizmus a tkanivo potrebuje O₂ alebo modulovať interakcie EPO s cieľovými bunkami. Zvýšená sekrécia, alebo zavedenie niektorých hormónov môže spôsobiť vývoj sekundárne polycythemia v dôsledku nadmernej produkcie EPO. Na druhej strane, keď je endokrinný insuficiencie a znižuje sekréciu týchto hormónov vyvinula anémia, ktorá môže byť spôsobená zníženou produkciu EPO. anémia zlyhanie žliaz s vnútornou sekréciou (okrem zlyhanie vaječníkov), je vhodné, reakcia na zníženie potreby organizmu pre kyslík.

Úvod kortikotropín, thyrotropin a rastový hormón hypophysectomized krysy spôsobí významné stimuláciu erytropoézy merané inkorporácia 59 Fe do erytrocytov. Vzhľadom k tomu, anti-EPO v sére úplne blokuje erythropoietickou účinok hormónov hypofýzy, môžeme konštatovať, že je spojená s tvorbou EPO.

Meranie hladiny EPO v hypotyreózou a hypertyreózou pacientov s použitím vysoko citlivý systém ELISA (ELISA), ukázali, že hladiny EPO v sére boli významne vyššie u pacientov s hypertyreózou. Aj keď sa stimulačný účinok hormónov štítnej žľazy na erytropoézu cez ich metabolické, kalórií génu činnosti nemožno vylúčiť, rad výskumných pracovníkov sa domnievajú, že hormóny štítnej žľazy zvýšiť produkciu EPO a erytropoézy predovšetkým nekalorigennym spôsobom.

Adrenalektomie u experimentálnych zvierat a hypofunkcia kôry nadobličiek u pacientov s Addisonova choroba sprevádza, na jednej strane, vývoj stredne anémia, ktorá je opravená o substitučnej liečby kortikosteroidmi.

Video: Kultúra

Zavedenie glukokortikoidov intaktných zvierat je ako stimulačný a inhibičný účinok na erytropoézu, v závislosti od zvolenej dávky a dĺžky trvania kurzu, hoci jasná korelácia nebola nájdená medzi dávkou a účinkom. V štúdiách s EF Morschakova a kol., To bol priamy vzťah medzi dávkou dexametazónu podávané laboratórnym zvieratám, a zvýšenie produkcie EPO.

Androgény stimulujú a estrogény inhibujú tvorbu červených krviniek. Stimulačný účinok androgénov na erytropoézy jasne vidieť pri použití veľkých farmakologických dávkach. Táto vlastnosť testosterónu a jeho metabolitov erythropoietickou aktivity je dobre známe, v klinickej praxi, a androgénna terapia bola použitá pri ochoreniach, ako je chronické ochorenie obličiek sprevádzané anémia a aplastická anémia. Naproti tomu, androgény, estrogény pôsobiť inhibičný účinok na erytropoézu. Zavedenie veľkých zvierat farmakologických dávok estrogénu spôsobuje rozvoj stredne ťažkou alebo ťažkou anémiu. Fyziologické dávky estradiolu a iné estrogény majú tiež inhibičný účinok na erytropoézu u samcov krýs. Estrogény tiež znížiť stimuláciu erytropoézy vyvolané exogénny EPO, a druhý, čo zase znižuje inhibíciu erytropoézy vyvolanej estrogénom. Y. Ikeda a kol. (2012) ukázali, že estrogény indukovať GPR30 - VMRb závislé expresie Hepcidin mRNA v pečeňových bunkách. Tento mechanizmus má účinok estrogénov na metabolizmus železa, podľa autorov, vysvetľuje hromadenie železa v tele, keď estrogendefitsitnyh stavy, napríklad u žien po menopauze.

Prozápalové cytokíny, ako je TNF, a infra- TRF-, majú inhibičný účinok na erytropoézu.

Nonerythropoietic biologická funkcia erytropoetínu

Za fyziologických podmienok je normálne úroveň produkcie EPO podporuje tvorbu až 2 x 1011 zrelých erytrocytov na deň. V priebehu posledných 10 rokov, sa zistilo, že okrem svojej základnej funkcie - stimulácia erytropoézy - EPO vykonáva rad dôležitých fyziologických funkcií, ktoré nie sú v spojení s erytropoézu. EPO a EPO-R v prvom trimestri parenchymálnych buniek nájdených v pečeni a v intersticiálnych buniek proximálneho tubulu obličiek, sietnice a plodu kôry nadobličiek. Údaje o syntéze EPO v nervovom a reprodukčný systém. V tkanivách týchto systémov existujú parakrinný a / alebo autokrinný systém hormónu, ktoré nie sú závislé na endokrinné (obličky [pečene] - KM) EPO systému. V centrálnom nervovom systéme, hlavný producent EPO sú astrocyt. EPO nimi viaže k EPO-R, ktorý sa nachádza na mozgových neurónov (parakrinný systému), a chráni ich pred poškodením rôznych typov. Hypoxia výrazne zvyšuje úroveň EPO a EPO mRNA v obličiek a mozgu. Avšak, hladiny sérového EPO a obličkovej EPO mRNA sa rýchlo zníži, aj napriek pokračujúcej hypoxie.

EPO-R nájsť v bunkách synoviálnej membrány kĺbov u pacientov s reumatoidnou artritídou. Detekcia EPO a EPO-R na žľazových epiteliálnych bunkách v endometriózy nechá S. Matsuzaki a kol. vyvodiť záver o možnej úlohe EPO v patofyziológii tohto ochorenia.

EPO-R boli detekované na povrchu nádorových buniek. V budúcnosti, tieto údaje boli základom pre vyjadrenie niektorých autorov o možnom vplyve Repo na rast nádoru a zdôvodnenie nežiaducich účinkov liečby RHEP získané v niekoľkých klinických štúdiách. Avšak analýza súčasnej literárnej dôkazy naznačujú, že EPO-R na rakovinových bunkách koncentrácie desaťkrát nižšia ako v erytroidných. Okrem toho, že sú nefunkčné a veľmi pravdepodobné, že nešpecifické pre EPO. Za použitia postupu z monoklonálnych protilátok, S. Elliot a kol. (2011) zistili, EPO-R na povrchu normálnych a malígnych buniek prsníka, pľúc, hrubého čreva, hrtanu, jazyka a kože. Metaanalýza J. Vansteenkiste a kol. (2012) ukázalo, že prípravky repo zníženie požiadaviek na transfúziu bez zvýšenia úmrtnosti.