D-penicilamín. mechanizmus účinku

Video: Ako to funguje spojku

penicilamín (3,3-dimetiltsistein) - tromi funkčnými aminokyseliny obsahujúce karboxylové, aminoskupiny a sulfhydrylové skupiny, a je prirodzeným analóg aminokyseliny cysteínu. S umiestnené asymetricky atómov uhlíka umožňuje penicilamín existovať vo forme D a L. penicilamín, získaného riadenou hydrolýzou penicilínu, existuje iba v tvare D, ktorý je v súčasnej dobe používa v klinickej praxi (L. A. Jaffe, 1989).

Ako vo vode rozpustné, D-penicilamín dobre absorbovaná v hornej časti gastrointestinálneho traktu, vylučuje močom vo forme oxidované metabolity je schopná dlho čakať tkaniva po ukončení liečby.

mechanizmus účinku

1. Chelatačné ťažkých kovov (meď, zinok, zlato, ortuť), a podieľajú sa na výmeny vody reakčnej sulfgidrilsulfidnogo rozpustné aktívne sulfhydrylové skupiny D-penicilamínu (za predpokladu, že tento mechanizmus určuje schopnosť D-penicilamínu zníženie obsahu medi v Wilsonovej choroby).
2. Správa tvorba vitamínu B6, ktorá hrá úlohu v imunitnej funkciu systému, v dôsledku väzby na thiazolidiny s D-penicilamínom piridoksinfosfatom.
3. Správa zosieťovania kolagénových molekúl a zvýšenie obsahu kolagénu v vode rozpustných dôsledku interakcie D-penicilamínu s aldehydovými skupinami kolagénu.
4. Správa RF IgM útvar (molekula polyméru, vyznačujúci sa tým, že jednotlivé podjednotky sú spojené S-S mostíky), vzhľadom k meziřetězcové výmeny sulfhydrylovú skupinu (SH) skupiny v molekule, a D-penicilamín disulfid (S-S) väzby rôznych makromolekúl.

Mechanizmy pre stanovenie farmakologickej aktivity D-penicilamínu a to reumatické ochorenia nie sú úplne objasnené. Je pozoruhodné, že na rozdiel od iných základných antireumatikami D-penicilamín neinhibuje vývoj poškodenia kĺbov u experimentálne modelovanie artritídy.

Avšak, pri liečbe pacientov a in vitro sú popísané viac imunologickú a protizápalové účinky v priamej súvislosti s vývojom imunopatologických mechanizmov reumatických ochorení:
1. Selektívna inhibícia aktivity CD4 + T (pomocné T bunky) - potlačenie syntézy IF-y a IL-2, CD4 + T-lymfocytov;
2. Potlačenie RF syntéza, tvorba cirkulujúcich imunokomplexov a disociácia RF obsahujúceho imunokomplexov;
3. antiproliferatívny účinok na fibroblasty;
4. potlačenie proliferácie endoteliálnych buniek a neovaskularizácii;
5. urýchliť dismutaci superoxidu;
6. myelopoiesis potlačenie.

D-penicilamín neinhibuje funkčnú aktivitu makrofágov, B-lymfocytov a CD8 T-buniek in vitro, ale cypressornyh selektívne inhibuje aktivitu CD4 + T-lymfocytov xelpernyh. (P. E. Lipsky a M. Ziff, 1980). Podľa M. Walters a kol. (1987), ošetrenie D-penicilamín spôsobuje významné zníženie CD4 + T-lymfocytov v synoviálnej tkanive pacientov s RA. Pri ošetrení D-penicilamínu zvyčajne pozorované zníženie imunitných komplexov a IgG a IgM RF v sére a synoviálnej kvapaline (I. A. Jaffe, 1975). V pokusoch in vitro bolo zistené, že D-penicilamín má schopnosť potláčať proliferáciu ľudských fibroblastov (T. Matsubara a kol., 1988).

Predpokladá sa, že mechanizmus má schopnosť D-penicilamínu ovplyvniť tvorbu reumatoidnej pannu a nekontrolované tvorbu kolagénu v systémovej sklerózy. Okrem toho, D-penicilamín inhibuje proliferáciu endoteliálnych buniek a neovaskularizácii (M. Tsukasa et al., 1989). Podľa J. A. Hamilton (1993), jeden z možných mechanizmov pôsobenia D-penicilamínu (rovnako ako ďalšie základné antireumatikami) je spojená s inhibíciou myelopoiesis, čo vedie k pomalé zníženie počtu zrelých granulocytov a monocytov, ktoré migrujú do zapáleného kĺbovej dutiny.

Klinické využitie a taktiky liečba

D-penicilamín je používaný v liečbe aktívnou reumatoidnou artritídou (séropozitívne a séronegatívne), vrátane rôznych systémových prejavov (vaskulitída, Feltyho syndróm, amyloidóza, reumatoidná ochorenie pľúc), palindromic reumatizmus (ES Huskisson, 1976), niektoré formy juvenilná artritída a SSC , Podľa väčšiny výskumníkov, D-penicilamín, nie je účinný v centrálnej forma ankylozujúcej spondylitídy a ďalšie HLA-A27 spondyloartropatie (H. A. Bird a A. Dixon, 1977- Steven M. a kol., 1985).

Na začiatku liečby drogovej závislosti sa odporúča priradiť 1 krát za deň na 125-250 mg po dobu 1-2 hodiny pred obedom, a je potrebné vziať 2-3 hodiny pred večerou pri frakčnej dostali druhú dávku D-penicilamínu. To je spôsobené tým, že potravina podstatne znižuje absorpciu a biologickú dostupnosť (D. Peretti, 1981). D-penicilamín je podaný po jedle len vtedy, ak je príjem pred jedlom spôsobuje rozvoj gastrointestinálne symptómy. Po 8 týždňoch. zvýšení dávky na 125-250 mg / deň. Predpokladá sa, že 8 týždňov. - optimálny čas zhodnotiť klinickú účinnosť pri liečení D-penicilamínu.

Zvyšujúce sa dávky ako 250 mg / deň a 125 mg / deň, a preukázal výskyt nevoľnosti, vracanie, strata chuti do jedla a ďalších príznakov toxicity. V prípade, že denná dávka D-penicilamínu dosiahne 1 g / deň, že je rozdelený do 2 dávok. Treba sa snažiť použiť pevnú dávku lieku, a zvoliť optimálnu - v závislosti na klinickej účinnosti. To ukazuje priradenie vitamínu B6 (50 až 100 mg / deň) a multivitamínové prípravky, a to najmä v prípade porušenia pacientov s výživou. Aj keď klinické príznaky nedostatku vitamínu vyvíja A6 je zriedka popísaný u pacientov s periférnou neuropatiou, orezanie len zavedením vitamínu A6 (K. D. bazén a kol., 1981).

V poslednej dobe bolo popísané, že u RA, prerušovaný príjem D-penicilamínu (3 krát týždenne, každý druhý deň), môže významne znížiť výskyt nežiaducich účinkov pri zachovaní klinickú účinnosť (M. Hakoda et al., 1994).

RA

D-penicilamín je jedným z najúčinnejších a toxických liekov používaných na liečbu RA. V sérii kontrolovaných štúdií zistené, že keď RA D-penicilamín rovnako účinný ako azatioprín a soli zlata (multicentrická štúdia skupiny, 1973- D. T. Felson et al., 1990).

Optimálna terapeutická dávka D-penicilamínu sa pohybuje vo veľmi širokom rozmedzí. Aj keď malé množstvá D-penicilamínu (do asi 500 mg / deň), je oveľa lepšie znášaný v mnohých prípadoch umožňujú účinne kontrolovať aktivitu ochorenia, niektorí výskumníci veria, že skutočný prúd modifikácie RA sa zdá spomaliť RTG progresie sa dosiahne vtedy, keď sa vezme drogu v dávke 1 g / deň alebo viac. Avšak, v súčasnej dobe používa v klinickej praxi, liečenie nízkymi dávkami lieku.

Pri liečení D-penicilamínu vyžaduje aspoň 16 týždňov. od začiatku liečby primárneho vyhodnotenie účinnosti. Počas tohto obdobia, ktoré je často predĺžená na 1-2 roky, pacienti by mali pokračovať v prijímaní "symptomatický" drogy. Pozitívna dynamika je pozorované u laboratórnych parametrov je nie skôr ako po 6-9 mesiacoch. od začiatku liečby. Rádiologické zlepšenie prejavujúce sa znížením počtu eróziou kĺbov viditeľná nie skôr ako 2 a viac rokov (I. A. Jaffe, 1989).

Často sa v priebehu liečby sa zhoršuje, niekedy končiť spontánna remisii, v iných prípadoch, vyžaduje zvýšenie dávky alebo prevod pacienta na dvojitý príjem dennej dávke. Typicky, v priebehu liečby znižuje frekvenciu exacerbácií a klinické zlepšenie sa stáva odolnejšie. Niekedy exacerbácia artritídy indukovanej expresie volchanochnopodobnogo syndrómu D-penicilamínom, k úľave, ktoré sú nevyhnutné odstránenie liečivá. Údaje o optimálne trvanie liečby sú protichodné. Podľa M. Ahern et al. (1984), prerušenie liečby v 80% prípadov vedie k zhoršeniu RA.

SSD

Možnosť použitia D-penicilamínu s MIC stanovených týmito faktormi:
1. Schopnosť liečivá na blokovanie aldehydových skupín, ktoré sa zúčastňujú v intramolekulárna a intermolekulární zosieťovania zrelého kolagénu, čo vedie k zvýšeniu rozpustných foriem kolagénu a urýchľuje výmenu (M. E. Nimmo, 1979);
2. Imunosupresívne aktivita;
3. potlačenie tvorby kyslíkových radikálov.

D-penicilamín - droga najčastejšie používa na liečbu SSC (. M. I. V. Jayson et al, 1977 a M. Ivanov a kol, 1977). D-penicilamín významne znižuje hustotu kože, vývoj kĺbovej kontraktúry, zvýšené prežitie, znižuje výskyt ochorenia obličiek (VD Steen et al., 1982) a inhibujú priebeh intersticiálnej pľúcnej fibrózou (TA Medsger, 1987- VD Steen a kol., 1985- LS Declerck a kol., 1987). Avšak, približne 25% pacientov SS sú nútené k prerušeniu liečby z dôvodu vedľajších reakcií (V. D. Steen et al., 1987). Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov sa môže znížiť na veľmi pomalom zvýšení dávky. Liečba by sa mala začať v dávke 250 mg / deň, postupne (po dobu niekoľkých mesiacov), zvyšujúce sa na 750-1000 mg / deň.

liekové interakcie

Vzhľadom k tomu, D-penicilamín má veľmi vysokú schopnosť reagovať s rôznymi molekulami, zhodnotenie liekových interakcií má veľký význam v liečbe s týmto liečivom. Preto je interval medzi príjmom D-penicilamínu a iných drog, musí byť aspoň 2 hodiny.

D-penicilamín by nemali byť podávané v kombinácii s perorálnymi prípravkami železa od posledného zrušenia môže viesť k rýchlemu nárastu nefrotoxicity fixné dávky D-penicilamínu (J. A. L. Harkness a D. R. Blake, 1982). Pri súčasnom D-penicilamín a hydrochlorochín zníženie terapeutickú účinnosť oboch liečiv (T. W. Zväzok et al., 1984). Neužívajte vysoké dávky kyseliny askorbovej, ktoré spôsobujú inaktivácia D-penicilamínu. V rovnakej dobe bol zistený vzájomný vzťah medzi D-penicilamínu a NSAID.

D-penicilamín sa nemá podávať v priebehu tehotenstva, a jej vývoj v priebehu liečby je dôvodom pre vysadení lieku. Alergické reakcie na penicilín alebo soli zlata, nie sú kontraindikáciou D-penicilamín liečby. Nedostatok účinku krizoterapii nemôže slúžiť ako prediktor neefektívnosti D-penicilamínu. S veľkou opatrnosťou by mali byť použité D-penicilamínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorých vývoj je relatívna kontraindikáciu použitia tohto lieku.

EL Nasonov

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno