Wilsonova choroba (IOO)

Wilsonova choroba [podľa Wilson - hepatolentikulárna degenerácia (DHF), v súlade s Konovalov - hepatolentikulárna choroba (HCD)] je zriedkavé ochorenie (asi 4 prípady na milión obyvateľov) spôsobené geneticky určenú porušenie kov-ligand homeostázy (MLG). Mechanizmus vývoja ochorenia začína s ochorením spojivového tkaniva.

patogenézy IOO

Etiológia ochorenia je spojené s recesívneho génu na dlhom ramene chromozómu 13, kódovanie Cu-preprava ATPase P-typu. K dnešnému dňu sa zistí, že viac ako 60 mutácií v rôznych častiach génu, čo vysvetľuje značný fenotypový polymorfizmus BVK. Slovania vo viac ako 60% prípadov Hisl069Gln mutáciu v exónov 14 génu. Avšak, všetky tieto mutácie narušujú syntézu ceruloplazmín (CP) - Cu-obsahujúce glykoproteín (s hmotnosťou asi 150 tisíc. Áno), s odkazom na frakciu &alfa-₂-globulíny a zamestnanec metabolický depo Cu v tele.

Vzhľadom k tomu, obvykle tento depotné je asi 95% Cu plazma, všetky metabolické procesy zahŕňajúce meď upravený, čo vedie k celej rade metabolických porúch. Najmä dochádza k nadmerné hromadenie Cu²⁺ v pečeni, obličkách, mozgu, očí entocornea. Prebytok (viac ako 92,7 mol / g suchej hmotnosti = 5,9 ppm) akumulácie Cu v tkanive pečene vedie k cirhóze (lekár, Makarov, 1984). To znamená, že základom ochorenia je deficit bioligand multifunkčný - CPU.

hepatocuprein

CPU vykonáva viac funkcií (Vavilov- et al., 2005). Je extracelulárnej univerzálny "zhášač" voľných radikálov, má výrazný superoxiddismutázy činnosť, ktorá je obnoviť superoxidových radikálov v krvi O₂ a H₂O, ochrane proti poškodeniu štruktúry lipidovej membrány. Tieto voľné radikály sú produkované makrofágy a neutrofily pri fagocytózy, rovnako ako v oxidačné procesy intenzifikácii ložísk zápalu. Procesor tiež oxiduje serotonínu katecholamínov, polyamíny, polyfenoly, fe²⁺. Okrem toho, CPU sa podieľa na syntéze cytochróm c reduktázy v pečeňových bunkách.

Jedná sa teda o faktor metaloproteíny prírodnými obrán v zápalu a alergickej procesy, za stresových podmienok, a poškodenie tkaniva, a to najmä v infarktu myokardu a ischémie. Znížená koncentrácia CPU alebo aktivitu v krvnom sére až do 100-150 mg / l alebo nižšia (v množstve 350 mg / l), to znamená, že nedostatok procesora vedie k Escrow B v pečeni, mozgu, obličiek a ďalších orgánov, kde tento kov blokovania aktívny miesta enzýmov tkanivového dýchania. BVK klinicky prejavuje najmä pečene a neurologických porúch.

Syntéza CPU sa vyskytuje v hepatocytoch komplexného bez medi apoCPU na polyribosomes hladké ER a Golgiho aparátu (Puchkova et al., 1982). génová expresia CPU tiež v lymfocytoch, slezina mononukleárnych buniek, mozgového tkaniva, priedušky a maternice. Syntetizovaný CPU sa skladá z 1000 aminokyselinových zvyškov (asi 132 kDa), obsahuje 6 6 domén s iónmi B. Sacharidová zložka CPU až 8% hmotnostných molekuly a zahŕňa glukosamínu (18%), manózy (14%), galaktóza (12%), fukóza (2%) a terminálny sialovej kyselinu (9%). Strata časti sialových kyselín vedie k CPU rýchle odvádzanie krvi.

V súlade s fyzikálno-chemických zákonov K_ústa komplexy kovových iónov na proteíny a ich funkcie sa výrazne líšia. To znamená, že ióny B²⁺ rozdelené do troch typov. ion prvý Typ určuje charakteristickú farbu oxidáza, koordinujúci atóm 2 N histidín, a SH-skupiny cysteínu a metionínu &alfa-₂-globulín. EPR spektrum B²⁺ druhý typ podobné spektru superoxiddismutázy. dva ion tretina dvojakého typu forma komplexu - antiferomagnetický pár. Tri iónov z druhej a tretej typov pozostávajúcich z oxidázy tvoria "tříjaderného klaster" koordinačná 8 histidinových zvyškov v peptidoch 4.

Hlavný počet CPU (300 - 850 mg / l) v krvnej plazme, ale aj k receptorom CPU zistených na Kupfferove bunky, fibroblasty, astrocyt, červené krvinky, biele krvinky, membránach buniek a kardiomyocytov aorty. Prevalencia receptory naznačuje významnú úlohu v telesnej CPU. V skutočnosti existuje niekoľko funkcií CPU, ktoré majú vplyv na vývoj patologického procesu. Medzi fyziologických funkcií, okrem účasti v doprave a uloženie B, Všimnite svoju úlohu pri výmene fe (Ferroksidaznaya aktivita) oxidácia biogénneho amínu antioxidačného systému, najmä pri regulácii peroxidácie lipidov (obr. 1).

Obr. 1. Funkcia CPU v metabolizme

Úloha CPU pri výmene potvrdzuje aj skutočnosť, že deficit B Nedostatok železa v krvi (IDA), môže nastať u ľudí a u zvierat. Na tomto pozadí zavedenie výsledkov CPU v tom, že už po 5 minútach. obsah fe v krvi zvierat, sa rýchlo zvyšuje. Ferroksidaznaya činnosť CPU podporuje mobilizáciu fe³⁺ pečene a sleziny, a začlenenie iónu v molekule apotransferrin s následným prevodom transferín v kostnej dreni syntézy hemu a hemínu.

na aceruloplasminemia, keď krv nie je CPU do mozgového tkaniva a vnútorné orgány sa hromadia fe. Klinické prejavy tohto stavu - degeneratívne zmeny v sietnici, neurologické deficity, diabetes. zvýšená koncentrácia fe aktivuje peroxidáciu lipidov v krvnom sére a membrán červených krviniek v mozgovomiechovom moku a výsledné voľné radikály poškodenie nervových buniek a narušiť mitochondriálnej funkcie.

Tiež známy detoxikačný funkcie procesora katabolizmus spojená s neurotoxínu 6-hydroxydopaminu a adrenergných mediátorov. na Parkinsonova choroba, ktoré súvisia s metabolizmom neurotransmiteru (dopamínu) (obr. 2), CPU v sére a mozgovomiechovom moku je znížená.

Obr. 2. biosyntéza neurotransmiterov

CPU označuje proteíny "akútna fáza". Jeho nedostatok sa dá pozorovať nielen v BVK (akumulácia B), Ale tiež v Menkesovy chorobe (nedostatok B v pečeni pri porušení adsorpcie z gastrointestinálneho traktu), chronického nefrotického syndrómu s proteinúriou, chronická otrava alkoholom. Na druhú stranu, pri infekciách a rakovine CPU sa výrazne zvýšila úroveň. CPU lieky používané pri liečbe rakoviny pomocou svojej slabé superoxiddismutázy vlastnosti. CPU mechanizmus účinku je v tomto prípade neutralizovať superoksidradikalov a oxidácii ich predchodcovia.

diagnóza IOO

Pochádzajú z potravín a nápojov medi (2,5 až 5 mg / deň), veľmi rýchlo, počas jednej hodiny, je uložený v pečeni v takzvanej "medi depo" skladajúci sa z proteínov nízka (približne 10 kDa - metalotioneínu, a L-6-D) (Evans et al, 1973, značka, Owen, 1974), a priemer (asi 35 kD. - peroxid dismutáza) (Fridovich, 1974), relatívna molekulová hmotnosť. Okrem toho, v pečeni asi 1 mg denne B syntéza spotrebovanej CPU. Niektoré kovové časti makromolekulárnej enzýmu - monoamin oxidázy, podieľajú na inaktiváciu rôznych amínov (serotonínu, dopamínu, norepinefrínu), a dopamín-3-hydroxylázy, tyrosinázy, cytochróm a lysyl Oxidase (170 kDa). Posledný enzým podieľajúci sa na syntéze kolagénu.

nerecykluje B vylučuje z tela v dvoch smeroch: v moči (50-60 ug) po absorpcii v obličkových kanálikov a - predovšetkým - stolicou. V poslednom prípade sa po jeho poruche CPU asialovy radikál, ktorý má 6-7 atómov uhlíka, B absorbovaný pečeňovými bunkami a vylučovaný lyzozómov v žlči. Priemerná za deň sa zdá, 2 mg B, ktorá si uchováva svoju rovnováhu a nula označuje dostatok perfektné homeostázy tohto prvku v človeku.

Na diagnostiku BVK obvykle brať do úvahy absolútny obsah B v krvi a moči. To znamená, že obsah medi v moči sa zvýšila z 0,76 až 5,29 mol / l (v tomto poradí, 48 ug a 336 ug) za deň, tj. 7-krát. Predpokladá sa, že vylučovanie viac ako 115 mikrogramov / deň B Umožňuje potvrdiť diagnózu BV, napríklad vo forme chronickej hepatitídy, cirhózy pečene, "Wilson" etiológie (Loikaw, 1968).

Diagnostický význam stanovenie B plná krv zmiešaná. obsah B, spojené s krvnou plazmou, kedy je znížená IOO od 15,24 do 10,76 mol / l (s 0,97 až 0,68 ppm), to znamená 0,7 štandardy. Naopak obsah "neTsP-Cu"(" Priamy "Cu) sa zvýšila z 1,34 mol (0,048 ppm) až 3,31 mmol / l v štádiu prenevrologicheskoy ochorenia a na 5,1 mol / l s neurologickou kroku (v danom poradí, 0,21 a 0,32 ppm ), tj. 2,5 a 3,8 krát. To znamená, že tendencia k zmene obsahu B Krv na BVK videl dosť jasne určiť, či nie je absolútna, a "relatívnou" obsah: klesá v ČKD, i mimo nej - sa zvyšuje. celkový obsah Cu krvi zostáva približne rovnaká, a preto diagnostická hodnota, táto hodnota nie je.

To je najužitočnejšie pre diagnostiku týchto ukazovateľov BVK:

a) Prítomnosť pigmentované krúžky Kayser-Fleischer vyplývajúce z ložísk voľných frakcií B V entocornea Glaze v neurologické fáze, majú tmavo zelenú farbu. Avšak, v ich prenevrologicheskoy krok nemusí byť uskutočnený.

b) najjednoduchšie a informatívne pre identifikáciu testu IOO CPU je nízky obsah (menej ako 1,32 v množstve 1,65-2,3 mol / l). Avšak, zníženie obsahu CPU môže byť pozorovaná u zdravých jedincov a pacientov s ochorením, fenotypovo podobný IOO (napr. Chronická hepatitída, cirhóza, niektoré chronické progresívne ochorenie nervového systému).

a) Denné výber B v moči. Giperkupruriya na IOO až 11,57 mol v množstve 0,58-1,74 (v tomto poradí, 735 a 37 až 110 ug). Zvlášť ostro výber B zvýšená po podaní thiolových prípravkov, čo umožňuje použitie týchto liekov pre diferenciálnu diagnostiku. Avšak, giperkuprurii intenzita sa mení, niekedy sa vyskytuje v ďalších chorôb.

Video: Wilsonova choroba - Konovalova. "meď riot" telo

g) jeden z najspoľahlivejších metód pre diagnostiku - stanovenie B v tkanive pečene. BVK je diagnostikovaná, ak obsah B nad 31,48 mol / g suchej hmotnosti. Avšak, ak je obsah akejkoľvek etiológie bilistazah B v pečeni sa tiež zvýši.

Tak, to je úplne špecifické ukazovatele výmeny B, umožňujúce ju odlíšiť od BVK možných gepatogenno-Fi phenocopies neexistuje. Vzhľadom k tomu, BVK je zobrazený ako typický porušenie viacúrovňové riadenie dostatočne špecifické indikácie v diagnostike sa údaje o obsahu v tele, a to predovšetkým v krvi a moči, a to nielen B, ale aj iné ťažké kovy (TM), a ich pomer, pomer.

Medzi tieto TM zaujímajú osobitné miesto kovy s podobnými vonkajších elektrónových šupiek, tj rovnakom období 4 periodickej tabuľky prvkov, ako v metabolizme, vykazujú antagonistické vzťahy. pre B je v prvom rade zn a fe. Tieto kovy súťažiť sacích procesy v gastrointestinálnom trakte, prenikanie cez bunkovú membránu do komplexu s rovnakým ligandom a aktiváciu niektorých enzýmov.

pri BVK B, vďaka zvýšenému "priame" frakcie, vytesňuje zn z radu komplexných zlúčenín, vrátane enzýmov. Prejavuje zníženie obsahu zn a v krvi a moči, tj, tam gipotsinkemiya a gipotsinkuriya. obsah zn v plazme a moči za deň sa zodpovedajúcim spôsobom zníži na 9,82 mol / l (0,64), a na 34,8 mol (2,28 g). Preto liečba je často používaný BVK zn-obsahujúcich lieky s dvojaký účel: na jednej strane, doplniť zásoby zn v tele, na druhej strane - vyhnať prebytok "priamy" B z krvi.

Tak, vo všeobecnej forme patogenézy IOO To je nasledovné (Obrázok 3), je vytvorená na IOO bludného kruhu - redukcia znižuje množstvo syntézy CPU B²⁺, Výstup z degradovaných (asialovym) CPU, čo vedie k hromadeniu iónov. Paradoxná situácia prebytku B v niektorých tkanivách v priebehu jeho nedostatku metabolizmu v normálnom reťazci vo väčšine iných tkanivách. Toxicita kovu vedie k rôznym účinkom, v závislosti na stave rôznych tkanivách a organizmu ako celku.

Obr. 3. Navrhovaný mechanizmus patológiu IOO

účinnosť Cu-vrstvu liečba významne zvýšila po objavení je veľmi účinné v tomto chelát ochorenia - d-penicilamín (Produkt hydrolýzy penitsillina- droga antibiotiká "kuprenil") (viď obr. 4). To je ďalší aminokyselina so SH-skupinou, a je prakticky jediný liek na liečbu etylén lyotropní IOO.

Obr. 4. d-penicilamín

Jej činnosť možno vysvetliť nasledovne: Komplex viacprvková CPU má niekoľko K_ústa 6 pre každý z iónov Cu. S neúplným nasýtenia CPU BV K_ústa komplexné Cu-CPU je o niečo väčší než K_ústa komplexné Cu-liek. V tomto prípade je liek odstráni nadbytok Cu frakcie neTsP-Cu, aby to ovplyvnilo základné kovový transportné depa. Je nesmierne dôležité, aby sa v blízkosti_USG Tieto dva komplexy umožňujú komplexu Cu-drogou v tele vykonávať základné funkcie CPU, a to predovšetkým v súvislosti s jeho antioxidačnými vlastnosťami. Cez jednoduchosť penicilamínu molekuly, to ukazuje, že má toľko ako 3 skupiny schopné reagovať s kovmi: -SH, -NH₂ a -COOH.

Všeobecne platí, že prechodný kov blok SH-skupina enzýmov, tvoriť chelátové komplexy (merkaptidy). V podmienkach chronickej otravy Cu keď je obsah celkových IOO skupinami SH v krvi sa zníži. Po niekoľkých všeobecných účel kuprenil skupinami SH zväčšuje, zatiaľ čo sa znížia celkové disulfidové skupiny. Vďaka vlastnostiam chelatačné liečivá dochádza na narušenej zarovnanie IOO tiolsulfidnogo rovnováhy. SH-reaktívny skupina liečivá znížená aktivity enzýmu tiol, čo vedie ku klinickému účinku. Chelatačné d-penicilamín ťažkými kovmi sú netoxické a rozpustné vo vode, ktorá je ľahko vylučuje obličkami.

Video: Wilsonova choroba Konovalova z 11. júna

Okrem toho, SH-skupina lieku pomáha rozkladať S-S Tkané makromolekulárne imunitný komplexy makroglobulínu, prispievajú k zníženiu úrovne nerozpustného kolagénu, inhibujú mezenchýme reakcie, inhibujú bunkovú (T-bunky) a humorálnej (B bunky) imunitnú odpoveď.

Zmeny v obsahu prvkov v BVK a ošetrení kuprenilom nasledujúce: normálny pomer Zn / Cu v krvi v rozmedzí od 3,6 do 6,2 (Barashkov et al., 2003.6), na IOO sa zvýši na 15-21. To znamená, že pomer v moči môže byť vyššia ako 120. Pri liečbe kuprenilom sa znižuje na 3,8 v moči, absolútny výber z oboch prvkov sa zvyšuje viac ako 10 krát. Long nekontrolovateľné príjem kuprenil môže zhoršiť microelementoses, čo vedie k poklesu obsahu zn Krv sa 8,9 mol / l (0,58 g / g) a ďalšia strata moču na 50,3 pmol (3,29 ug) z kovu.

Dlhodobé podávanie kuprenil môže mať nežiaduce účinky podobné tým, pozorované v prípade nekontrolovaného doplnenie ďalších prvkov. Vzhľadom k vytesneniu IOO kov-ligand rovnováhy v smere Cu v normálnom rozsahu vznikajúceho deficitu zn, Na pozadí prebytku zn v iónovej forme. To sa prejavuje nerovnováhou aminokyselín, tiol-disulfid porušenie a askorbát Systém redukcie (pomer kyseliny askorbovej k jeho oxidované formy je znížená o 3 krát).

Vzhľadom k tomu, d-penicilamín je mäkký chelátor, Propafenón môže vytiahnuť z krvi (plazmy a dokonca buniek) ďalšie TM, vrátane, nevyhnutné Zn, Fe, Co a Mn. Preto tam heme syntézy poruchy, respiračné reťazec (LC) a reakcie katalyzované enzýmami s týmito kovmi, pretože syntézu kolagénu reakcií.

Preto priradenie touto drogou Cu-vrstvu terapie, je potrebné pravidelne sledovať krvný elementogrammu a prijať opatrenia na obnovenie normálnej pomery ostatných prvkov vzhľadom k ich distribúcie v plazme a bunkách.

Medical bioneorganika. GK ovce