Receptor estrogénu. Štruktúra a funkcie

Štruktúra na estrogénový receptor (ER) (teraz známy ako ERA) bola popísaná v roku 1986 .. Skladá sa z piatich zložiek alebo domén, ktoré sa delia do 6 oblastí, označených písmenami A-F, namiesto obvyklých 5 oblastí, rovnako ako väčšina steroidných receptorov. Oblasť F predstavuje segment C-terminálny 42 aminokyselín, čo ovplyvňuje konformační zmeny, ku ktorým dochádza po naviazaní na estrogén / anti-estrogén. Tak, to moduluje úroveň transkripčný aktivitu, pravdepodobne ovplyvnením interakcie s koregulyatornymi proteínmi.

Molekulová hmotnosť receptora estrogénu (ER) je 66000 Áno, skladá sa z 595 aminokyselín. mRNA receptora estrogénu (ER), obsahuje 6,8 kb (tisíc nukleotidov) a skladá sa z 8 exónov odvodených gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozóme 6. nedávno sa začalo ďalšiu formu ER, ktorá sa nazýva ERb- je kódovaný gén umiestnený na chromozóme 14, v blízkosti génov súvisiacich s Alzheimerovou chorobou.

tieto formy estrogénový receptor vysokogomologichny v DNA väzbové (97%) a ligand viažuci doménu (59%), ale menej homológie vo väzobnom (30%), regulačné (17%) a F-oblasti (17,9%). Z toho vyplýva, že väzbové vlastnosti týchto dvoch foriem receptora sú vzájomne podobné, ale podstatne sa líšia v ich schopnosti aktivovať transkripciu génu v dôsledku rozdielov v oblasti regulácie, TAF-1, ktoré je minimálne exprimovaný alebo chýba v erb.

Video: Fyziológia

pre normálna funkcia vaječníkov Je nutné mať aj estrogén receptor-a (ERA) a estrogén receptor-B (ERB), ako bolo preukázané v pokusoch na myšiach "vypnuté" ( "knockout") receptory. ERA poskytujú hlavne estrogénové účinky v iných tkanivách, vrátane maternice.

17b-estradiol To sa viaže na estrogénový receptor s oveľa vyššou afinitou než estrón alebo estriol. Okrem toho, estradiol väzbu na receptor, a následná aktivácia tiež zvýšiť "kooperatívny účinok" - inými slovami, väzby estradiolu v jednej dávke sa zvyšuje jeho väzbovú afinitu v druhej časti, čo umožňuje receptory reagovať na zmeny minútových koncentrácia hormónu. Relatívne dlhodobý účinok estradiolu je čiastočne spôsobený stav s vysokou afinitou dosiahla jeho receptory.

V rovnakej dobe, klomifen Pôsobí jeho anti-estrogénové účinky v dôsledku javu "reverzné kooperatívny efekt", bráni priechodu s nízkou afinitou estrogénové receptory vo vysokej afinitnej stave.

oba estrogénový receptor (EVP a ERB) rozdielne exprimované v rôznych tkanivách, čo má za následok odlišné reakciu na rovnakej podtypu hormónu. ERA prevažne exprimovaný v tkanivách karcinómu prsníka, vaječníkov a endometria strómy. Erb vyjadrené v nie celkom obvyklých cieľových tkanivách, vrátane obličiek, črevnú sliznicu, pľúc, kostí, mozgu, endotelových buniek, a prostaty. 17p-estradiol a estrón majú vyššiu afinitu k ERA, a preto účinkujú hlavne v cieľových tkanivách, kde vyjadrené EVP.

naopak, fytoestrogény, ako je napríklad genistein a kumestrolu, váži prednostne na estrogénový receptor-a (EVP), čo znamená vykonávanie svojich účinkov v cieľových tkanivách, kde sú exprimované.

konformační zmeny ligand viažuci oblasť na estrogén receptor-a (EVP) a estrogénový receptor-b (erb) sa tiež líšia v závislosti na tom, či sa ligand viaže na receptor. Konformační zmena - hlavným faktorom stanovenie schopnosti receptorov interagovať s koaktivátory a korepresory. Napríklad, väzba k ERA, estradiol aktivuje transkripciu naviazaním a Erb ju stláča. Naopak, raloxifén a tamoxifén inhibíciu transkripcie keď tvorí komplex s ERA a aktivovať ju, keď v komplexe s erb.

rozdielny Expresia proteínu adaptéra v cieľových tkanivách a rôznym stupňom fosforylácie tiež ovplyvňuje transkripciu génu. Vyššia koncentrácia koaktivátory a korepresory v cieľovej tkaniva môže meniť odpoveď buniek z tkaniva s expozíciou rovnakého ligandu. Fosforylácie proteínkinázy receptora zvyšuje transkripčný aktivitu receptora, napríklad rastové faktory, ako je EGF a IGF-1 môže stimulovať fosforylácii proteín kinázy, aktivácia receptora estrogénu aj v neprítomnosti estrogénu.

popísané Somatické mutácie estrogénového receptora-a (ERA), ktoré sa môžu stať príčinou niektorých chorôb. Tak, pacient so zníženou kostných minerálov, zvýšená intenzita kostného obratu a neúplného uzavretia epifýz dlhých kostí sa ukázalo nonsense mutáciu (predčasný stop kodóne) génu ERA ERA preukazujúce úlohu v raste kostí a homeostázy. Mutácie estrogénového receptora (ER) boli tiež identifikované u pacientov s rakovinou prsníka. Tieto deleční mutácie boli ošetrené 5. exon skladajúci sa z väzbovej domény ligandu, ktorý viedol k syntéze konštitutívne aktívnej receptor a deléciu exónov 7 ospravedlniť dominantné negatívne aktivitu, a inhibíciu funkcie ER.