Nukleárna receptory pre steroidné hormóny: estrogén, progesterón, androgén

Nukleárna receptory pre steroidné hormóny (Estrogénový receptor - receptory ER, receptora progesterónu a androgénu) sú ligand-indukovatelné transkripčné faktory, ktoré regulujú expresiu cieľových génov zodpovedných za metabolizmus a reprodukčného procesu. Patrí do superrodiny jadrových hormonálnych receptorov, a sú veľmi podobnú štruktúru a funkciu. Ďalšie členmi tejto superrodiny zahrňujú receptory pre glukokortikoidy, mineralokortikoidy, hormónu štítnej žľazy, 1,25-hydroxyvitamínu D3, retinovej kyseliny, a sirotské receptory, ktoré sú všetky vyššie zvyšuje, ale s podobnou štruktúrou ligandu sa doteraz nájdené.

vnútri superfamily jadrové receptory sú tri hlavné skupiny na základe ich funkcie a vlastnosti rozpoznávanie: Typ 1 (receptor steroidných podtriedy), typu 2 (Delenie štítnej / retinoidné / D3-receptor) a typ 3 (Delenie sirotský receptory).

Receptora typu 1 (steroidné alebo klasický). Patrí medzi ER a receptory progesterónu, androgénne, glukokortikoidné a mineralokortikoidnej. Môžu sa viazať na DNA v neprítomnosti ligandu, a tak zostáva funkčne tichý. Receptory sú prezentované cytoplasmatic / jadrovej multidimenzionálne komplexy spojené s proteínmi tepelného šoku (napr., HSP90, HSP70 a HSP56). Pre aktiváciu receptora vyžaduje väzbu na neho ligand a disociáciu proteínov tepelného šoku.

Receptora typu 2. Medzi ne patrí receptory pre hormóny štítnej žľazy, vitamín D3 a retinovej kyseliny, a retinoid-X-receptor. V neprítomnosti ligandu sú tieto receptory sú schopné viazať sa na DNA a majú vplyv na represor alebo inhibíciu príslušné promótory. Naproti tomu, steroidné receptory, receptor typu 2 sa viažu len na prvky reakcie a schopný tvoriť heterodiméry s retinoidným-X-receptor. Takéto interakcie môžu modulovať intenzitu transkripčný reakcie na ligand.

Väčšina našich pochopenie mechanizmu účinku steroidné hormóny vytvorená na základe štúdií in vitro a in vivo, ktorý bol použitý ako ligand značený rádioaktívnym estradiolu. Úloha ER vo vývoji karcinómu prsníka bol tiež skúmaný v priebehu posledných 40 rokov-ER bol prvý receptoru steroidu je popísané na začiatku 1960. Tieto štúdie ukazujú, že mnoho spoločných mechanizmov pôsobenia steroidných hormónov. Všeobecne povedané, všetky proteín jadrové receptor má podobnú štruktúru - sa skladá z piatich funkčných domén, ako je znázornené na Obr. 2-10, rovnako.

Doména N-terminálny transaktivační (A / B oblasť). Táto doména rodiny jadrových receptorov, najviac je variabilné, pokiaľ ide o sekvenciu a dĺžky. Môže obsahovať od 20 (receptor vitamínu D3) a 600 aminokyselinových zvyškov (na mineralokortikoidnú receptor). Typicky to zahŕňa tzv (TAF-1) funkciu aktivácie transkripcie, ktorý interaguje s ďalšími zložkami jadrovej zápisu a aparátom (napríklad koaktivátory) pre spustenie transkripcie cieľového génu.

Centrálny DNA-väzbovej domény (P-región). Región, je nutné aktivovať transkripciu. To kóduje dva motívy "zinkového prsta" a vyznačuje sa veľmi vysokým stupňom homológie medzi všetkými jadrového receptora. hormonálne receptor väzbové príčiny špecifické konformační zmena v tejto oblasti, aby kontakt s receptorom prvok gormonspetsifichnym cieľového génu. Aminokyselinová sekvencia sa nachádza medzi prvým a druhým "zinkového prsta" (tj skrutkovice rozpoznávanie), ktorý je zodpovedný za vytvorenie špecifického kontaktu s DNA. Druhý "zinkového prsta" stabilizuje tento kontakt a zvyšuje afinitu na receptor pre DNA.

Upevňovacie oblasť (D-región). Iný názov pre tento región - "pántová oblasť" - poukazuje na to, že v tomto mieste je rotácia, čo umožňuje, aby bol proteín zmeniť konformácii po naviazaní na ligand. Táto oblasť vytvára radarový signál, čo je dôležitý receptor pre pohyb do jadra v neprítomnosti ligandu, a obsahuje doménu jadro lokalizačné (glukokortikoidné a receptory progesterónu) a / alebo transaktivační doména (receptor pre hormón štítnej žľazy alebo glukokortikoidy).

C-koncová doména viažuci ligand (E región). Táto oblasť je zodpovedná za väzbu na zodpovedajúcu ligand a receptor dimerizáciu alebo heterodimerizaci. To tiež obsahuje väzobné miesto proteínov tepelného šoku a funkcie transaktivační (TAF-2), ktoré sú schopné iniciovať transkripciu aktivitu. Na rozdiel od TAF-1 transkripčný aktivita je závislá na väzbu na hormón. Konformační zmeny, ktoré nastali po naviazaní na ligand, pre interakciu s koaktivátory alebo korepresory.