Wilsonova choroba, príznaky, liečba, príčiny, príznaky

Výsledkom je, že meď sa akumuluje v nadbytku v tkanivách a jedov je. Ochorenie sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom a je charakterizovaný kombináciou chronického ochorenia pečene a vážnych neurologických porúch s degeneratívnymi zmenami v šošovkového jadra, v menšej miere v globus pallidus, mozgových hemisfér a mozočku, a zapojenia do procesu očí a obličiek.

Príčiny Wilsonovou chorobou

Wilsonova choroba - dedičná liečiteľné ochorenie, pri ktorom dochádza k postupnému hromadeniu medi v pečeni, mozgu (predovšetkým v bazálnych gangliách), rohovky, obličiek, spôsobuje závažné funkčné poruchy, čo vedie k nevratnému poškodeniu. Neliečená choroba končí smrťou, ale skorá diagnostika a liečba na prevenciu alebo elimináciu symptómov.

Wilsonova choroba sa dedí autozomálne recesívne. Prevalencia heterozygotov pre mutovaného génu je 1: 200, a homozygotná - 1:30 000. Gen zodpovedný za Wilsonova choroba, sa nachádza na 13. chromozóme v blízkosti génu kódujúceho esterázy D. u 95% pacientov má nedostatok alebo úplnú absenciu ceruloplazmínu (sérum proteín, ktorý hrá významnú úlohu v transporte medi). To je vzhľadom k zníženiu transkripcie ceruloplasmín génu umiestneného na treťom chromozóme.

Exchange medi v Wilsonovej choroby

Koncentrácia medi v pečeni novorodenec je 6-8 krát vyššia ako v dospelých ľudských pečene. V prvých 6 mesiacov života je znížená na 30 mg na 1 g suchej látky, a potom po celú dobu životnosti zostáva nezmenený cez starostlivé regulácia sacieho medi v čreve, jeho transport do pečene, v ktorej sú uložené pomocou sérových a tkanivových bielkovín a vylučovanie z tela žlč.

Absorpcia a vylučovanie medi. Priemerná denná spotreba medi je od 2 do 5 mg, asi 50% množstva absorbovaného v proximálnej časti tenkého čreva a nekovalentne viazaný na plazmatický albumín. V pečeni, meď sa uvoľňuje a viaže sa na špecifickú "proteíny, najmä na cytochróm-c oxidázy a ceruloplazmín, lysozomy, alebo je zachytený a vylučovaný do žlče. Existujú dva hlavné spôsoby, ako sa meď opustí pečeň.

• Syntéza ceruloplazmín meď obsahujúca proteín a jeho odovzdanie do krvného riečišťa.
• Vylučovanie žlčou.

genetické poruchy. Zvýšená akumulácia medi v Wilsonovej choroby je spôsobená zníženou vylučovanie v žalúdočných štiav, a to s vysokou absorpciou v čreve. Príčinou je génová mutácia ATP7B, ktorý sa nachádza na 13. chromozóme. Tento gén kóduje Cu²⁺-ATPázy, ktoré ex-lressiruetsya v pečeni, obličkách a placenty. Ako výsledok mutácií narušená dopravné medi do žlče z pečene a ióny medi sa hromadí v hepatocytoch. Cu²⁺-ATPázy je prítomný hlavne v transtsisternah zariadení Golyhzhi kde zaisťuje vylučovanie medi do žlče, ako aj jeho väzbu na ceruloplazmínu. Pri nedostatočnej funkčné ATPázy znižuje množstvo medi, ktorá sa môže viazať na ceruloplazmínu. V tomto prípade, ceruloplazmín, neobsahujúce meď (apotseruloplazmin), raz v krvnom riečisku, je rýchlo zničený. Preto je znakom Wilsonovej choroby je znížený obsah ceruloplazmín v plazme.

Toxický účinok medi v Wilsonovej choroby

akútna otrava. Požitie soli medi v množstve, vyjadrenom gramov, to spôsobuje vážne gastrointestinálneho poškodenia a ďalšie vykonávacie subjekty niekedy vyvíja nekróza pečene. Avšak, najčastejšie vracanie a hnačku spôsobený zásah do tráviaceho traktu soľou medi, chráni telo pacienta z ťažkých otráv účinky.

chronické poškodenie. Prebytok medi v pečeni môže byť výsledkom nielen choroby Vilsona- to možné, primárna biliárna cirhóza, extrahepatálnej atrézia žlčových ciest, indických detí cirhózy a iných ochorení zahŕňajúcich chronickú cholestázou. Nadbytok medi môže zhoršiť pečeň v hlavnej patologický proces priamym poškodením organel alebo hepatocytov stimulujúce fibrózy.

Príznaky a prejavy Wilsonovej choroby

Prejavy Wilsonovej choroby sú rôzne. To môže prebiehať pod maskou rôznych neurologických a psychiatrických porúch prejavuje zvýšenou asymptomatickou aminotransferáza aktivitu ako chronickej aktívnej hepatitídy, akútna pečeňové nekrózy, cirhóza pečene, získané hemolytickej anémie, zlyhanie obličiek, a spôsobiť očné poruchy, ako chalikózy objektívu a krúžkom Kayzera- Fleischer.

poškodenie pečene. Ako dieťa, to je najčastejšie prejavy Wilsonovej choroby. C pečeňové lézie známky vzťahujú k lekárovi asi 40% pacientov. Zvýšenie koncentrácie medi v pečeni 30-50 krát nie je sprevádzaný žiadnymi klinickými prejavmi, takže než sa objavia 6 rokov príznaky ochorenia pečene. Avšak, oni sú k dispozícii v polovici pacientov do 15 rokov. To znamená, že charakteristika ochorenia klinickým obrazom Wilsona sa vyvíja predovšetkým u starších detí, dospievajúcich mladých dospelých, a len zriedka, v dospelosti.

Pečeň zranenia v Wilsonovej choroby môžu mať rôzne formy.

• Najčastejšie sa choroba začne postupne a vyskytuje ako chronická. Vyznačujúci sa tým, slabosť, malátnosť, anorexia, mierne žltačky, splenomegália, zmeny v biochemických indikátorov funkcie pečene.
• Možné akútna nekróza pečene s rastúcou žltačka, ascites a pečeňové insuficiencie, čo zvyčajne vedie k smrti, a to najmä pri vývoji hemolytickej anémie.
• Niektorí pacienti majú klinický obraz typickej cirhóza postnekrotické - žilky, splenomegália, portálnej hypertenzie, krvácanie z pažerákových varixov, trombocytopénia, krvné doštičky napodobňuje idiopatickej purpura. Pečeňové enzýmy môže byť normálne. Možnosť Wilsonovej choroby je vždy nutné zvážiť u pacientov mladších ako 30 rokov s negatívnymi sérologické testy na vírusovú gepatity- s anamnézou chronickej aktívnej gepatita- v prítomnosti mladistvých cirhóza, kryptogenní cirhózy alebo cirhózou v bezprostrednej rodiny. Aj keď Wilsonova choroba vykazujú menej ako 5% takihbolnyh, je jedným z mála ochorení pečene, u ktorých je špecifický, účinná liečba.

histológia. V Wilsonovou chorobou nemajú dostatok charakteristický histologický nález, diagnóza môže byť uvedený na pečeňovej biopsie dôvodov dobu. V skorých štádiách ochorenia, keď je meď difúzne distribuovaný v cytoplazme, nie je odhalené farbením rodamínové alebo kyselinou rubeanovoy. V tejto fáze sa vyvíja mastné hepatocytov jadier a vakuoly hepatocyty obsahujú glykogén. Potom tuku v pečeni sa stáva fibróza a nakoniec cirhózy. Ako choroba postupuje prebytok medi sa hromadí v lyzozómoch gepatotsitov- regenerácie v samostatných uzlov možno určiť jeho histochemickým farbením. Avšak, v dôsledku nerovnomerného rozdelenia medi medzi účinnosti regenerácie uzlami a rôzne farbiace negatívneho farbenie biopsia s rhodamin alebo kyselinou rubeanovoy nevylučuje Wilsonovej choroby. Typické lymfocytárnej infiltrácie pečeňového parenchýmu. Možné cholestáza, fokálna nekróza a prítomnosť Mallory orgánov. V ostatných prípadoch, histológia podobá akútnu alebo chronickú aktívnu hepatitídu. Po vypracovaní veľkom cirhózy mikroskopický obraz je nešpecifická. Viditeľné tukových kvapôčok v cytoplazme hepatocytov, dutinkový jadrá obsahujúce glykogén a cytoplazmatickej inklúzie obsahujúce obohatené meď lipofuscínu granule.

Video: Wilsonova choroba Konovalova časť 4

neurologické symptómy - jedným z najčastejších prejavov choroby Vilsona- to zvyčajne objavuje vo veku od 12 do 32 rokov medzi nimi.

Najviac typicky nasleduje.

1. poruchy koordinácie ovplyvniť predovšetkým jemné pohyby, a preto existujú ťažkosti pri písaní, tlač a hra na klavír.
2. Trasenie obvykle vidieť sám, ale umocňuje vôľových pohybov a emocionálny stres. Jeho intenzita sa mení, od mierneho tras jednej ruky k všeobecnej tras horných končatín, jazyka a hlavy. To môže byť pomalé, alebo krupnorazmashistym horeoatetoidnye. Dystónia, mozočku chôdza, kŕčovitosť a tuhosť - neskoršie neurologické prejavy Wilsonovej choroby.
3. Dyzartria začína s ťažkosťami vo výslovnosti slov, a potom sa vyvinú rozmazané reči, oslabený hlas, a afázia.
4. Nadmerné slinenie pozorovať v skorých štádiách ochorenia.
5. Dysfágia spôsobená dysfunkcia svalov úst a hltana, a nakoniec postupuje. U pacientov s ťažkosťami pri prehĺtaní, čo vedie k regurgitáciu a ašpirácie potravy.

duševné poruchy vyvinutý takmer u všetkých pacientov a môže sa prejaviť ako ťažkosti adaptácia u dospievajúcich, úzkosť, hystéria, manicko-depresívnej alebo schizoafektívna psychózy. Psychotropné lieky môžu zhoršiť neurologické príznaky Wilsonovej choroby a zhoršiť stav pacienta.

hematologické prejavy. Občas Wilsonova choroba je sprevádzaná hemolytická anémia s negatívnym testom a žltačka Coombs, ktoré môžu byť prechodné a opotrebovanie benígne, ale môže byť prejavom akútnej nekrózy pečene. Hemolýza v akútnej pečeňové nekrózy spôsobené náhlym uvoľnením do krvného obehu medených mŕtvych hepatocytov. Zároveň sa v krvi prudko zvyšuje koncentráciu voľné a zvýšiť jeho vylučovanie.

Na pozadí portálnej hypertenzie a splenomegália hypersplenismem môžu spôsobiť trombocytopéniu a pantsitope-NIJ. Zvýšenie pečeňová nedostatočnosť funkcia tiež vedie ku krvácaniu a koagulačných faktorov.

zhoršená funkcia obličiek spojené s ukladaním medi v parenchýme. To sa môže prejaviť pokles GFR, pretože to môže mať za následok renálnu proximálnych tubulov, pripomínajúcich Fanconiho syndróm s obličkovou tubulárnou acidózy, proteinúria a mikroskopická hematúria.

Klinicky, v ranej fáze ochorenia začína nešpecifickými chronická hepatitída, cirhóza dyspeptických symptómov, žltačka, matne expresné bolesť v pravej polovici brucha, prítomnosť extrahepatálnych príznakov hemoragickej diatéza. Skorú známkou poškodenia pečene pocit, hepatomegália, splenomegália, žltačka, anorexiu. Potom, známky zlyhania funkcie pečene sa vyvíja, rastové účinky portálnej hypertenzie a hypersplenismem javov.

Zmeny v pečeni sa skladajú z klinických prejavov hepatitídy C asténia, žltačka, bolesti brucha a dyspepsia, giperaminotransferazemiey, hypoalbuminémia a hypergammaglobulinemia stredne ťažkou alebo pomalom alebo vo forme pomaly progresívnych foriem cirhózy. Keď je brušnej forma ochorenia je typ subakútnej degenerácia pečene a pacient zomiera v stave pečeňového kóme až neurologických porúch. Neurologické príznaky môžu rozvíjať postupne, alebo sa objaví náhle. V takých prípadoch, neurologické symptómy, hovoriť na prvom mieste a môže byť vyjadrený chvením rúk, zvýšenie svalového tonusu a odovzdať výraznú tuhosť. Neskôr sa vyvíja slabosť dvizheniy- s klonických alebo napätých kŕčov.

Z nervovej sústavy označené extrapyramídové poruchy: triaška rozľahlé končatiny, hlavy, rukopis zmeny reči, s progresiou svalovej rigidity ochorení, striedajúci Myogénne kontraktúry a nehybnosť, stratu pamäti. S ohľadom na dlhú svalovými kŕčmi existujú rôzne vymyslené pózy. Typickým znakom ochorenia je krúžky rohovky Kaiser - Fleischer - ukladanie zelenkastý hnedý pigment s obsahom medi. Obličiek lézie sú detekované, osteoartikulární systém artropatia, difúzna osteoporózy. Moč sa zvyšuje množstvo medi až 1000 J (denné normou 100j) a aminokyselín do 2000 mg na deň (100-350 mg).

Diagnostika Wilsonovej choroby

sérum ceruloplazmín Wilsonova choroba v 95% prípadov nižšie ako 1,3 mol / l. Avšak, to nestačí, aby sa diagnostika Wilsonovej choroby - približne 20% heterozygotov pre mutovaného génu tiež znižuje množstvo ceruloplazmínu. Pri akútnej nekróza pečene a 15% pacientov s ochorením pečene ako jediného prejavu ochorenia koncentrácie ceruloplazmín, ktorý proteín akútny zápal fázy, môže byť ďalšie zlepšenie.

Koncentrácia medi v sére. Vzhľadom k tomu, ceruloplazmín je hlavná bielkovina zodpovedná za prepravu medi v krvi, celková koncentrácia medi v sére v Wilsonovej choroby často znížená, avšak koncentrácia bez medi je zvýšená, čo prispieva k jeho uloženie v rôznych tkanivách. Stanovenie koncentrácie chlorovodíkovej slobody medi v sére - je najspoľahlivejšou metódou predbežnú diagnózu Wilsonovej choroby. Je vypočítaná ako rozdiel medzi celkovou koncentráciou medi a jeho množstvo v súvislosti s ceruloplazmínu.

Vylučovanie medi v moči. Voľný medi v sére rýchlo vylučuje obličkami, takže Wilsonova choroba meď vylučovanie v moči zvyšuje.

pečeňovej biopsie. vzorka tkaniva musí byť dostatočne na získanie spoľahlivého výsledku veľké (to je žiaduce, aby textília podľa dĺžky kolóny nebol menší ako 1 cm), ktoré nie sú kontaminované medenými stopami (len jednorazové ihly pre biopsiu znižuje toto riziko). Biopsia prístup transyugulyarnym neumožňuje prijímať množstvo tkaniny, ktoré je dostatočné pre kvantitatívnu analýzu. Ďalšie ochorenia, najmä primárnej a sekundárnej biliárna cirhóza, predĺžené obštrukcie žlčovodu, môže tiež výrazne zvýšiť obsah medi v pečeni v dôsledku porušenia jeho vylučovanie do žlče. Avšak, v týchto pacientov zvýšené sérové ​​hladiny ceruloplazmín.

V niektorých prípadoch, biopsia z dôvodu poruchy krvnej zrážanlivosti s normálnou ceruloplasmín v sére a nenesie záťažový test s medeným izotopu 64Cu, majúci polčas rozpadu 12,8 h. Liek sa užíva perorálne (2 mg), alebo zavádza do / in (500 mg), potom sa na vedomie, závislosť na rádioaktívne koncentrácie medi v sére z času na čas.

Ak nie je Wilsonova choroba, rádioaktívne medi sa objaví v sére a opäť zmizne po 4-6 hodín. Po izotop je zachytený v pečeni a viaže sa na novo syntetizované ceruloplazmín, je druhý vrchol rádioaktivity v sére. V Wilsonovej choroby druhý vrchol chýba, pretože množstvo zovretie pre väzbu na ceruloplazmín medi je znížená.

Kayser-Fleischer krúžky vždy nájsť pacientov s neurologickými prejavmi ochorenia, keď je tam len Vilsona- ochorenie pečene, môžu nemusia byť k dispozícii. V prípade, že prstence Kaiser-Fleischer nie sú viditeľné voľným okom, sú na štúdiu s pomocou štrbinovej lampy.

pre akútna nekróza pečene Wilsonova choroba vyznačuje kombináciou nízkej aktivity ALP, a len malé zvýšenie aktivity aminotransferáz sa žltačkou, klinické a histologické známky pečeňovej nekrózy. Diagnostická hodnota je tiež nízky pomer aktivity alkalickej fosfatázy do úrovne celkového bilirubínu.

Všetci bratia a sestry pacienti by mali byť vyšetrení na prítomnosť týchto Wilsonovej choroby. Vykonané fyzikálne vyšetrenie.

Liečba Wilsonovej choroby

Liečba je určená vlastnosťou ochorenie, prítomnosť príznakov zápalu aktivity v pečeni, ascites, anémia a ďalších komplikácií.

Neošetrené výsledky Wilsonova choroba progresívneho poškodenie pečene, mozgu a obličkách. Až do konca roka 1940. väčšina pacientov zomiera pred dosiahnutím veku 30 rokov. Prognóza výrazne zlepšila po tom, čo sa objaví v roku 1950. penicilamín, komplexotvorné zlúčeniny viažuce ióny medi. Je dôležité, aby pevne stanoviť prítomnosť ochorenia, ako liečba by mala byť vykonaná na celý život.

diéta

príjem medi by nemala presiahnuť 1 mg / deň. Vylúčené z potravín bohatých na meď, ako sú vnútornosti (pečeň, obličky, a tak ďalej. D.), a kôrovcov, suchých fazule a hrachu, celozrnné pšenica, a čokolády.

penicilamín

Penicilamín bol prvý liek na liečbu Wilsonovej choroby vo všetkých fázach. To tvorí komplexné zlúčeniny s ťažkými kovmi, najmä meď, a uľahčuje ich vylučovanie v moči, čím sa znižuje koncentrácia medi v plazme a prispievať k jeho výstupu z tkaniva do krvného riečišťa Ďalej penicilamín má protizápalové vlastnosti a môžu inhibovať syntézu kolagénu, prevenciu fibrózy. Penicilamín spôsobuje beriberi in, takže súčasne je predpísané pyridoxín.

Penicilamín menovaný interiéru. Čím skôr je liečba zahájená, tým lepšie výsledky. Histologické poruchy sa zníži, a mnoho z príznakov existujúcej ale ischezayut- cirhózy, portálnej hypertenzie a niektorých neurologických porúch (dystónia, rigidita, dyzartria, demencia), môžu byť nevratné. V prvom týždni liečby u 20% pacientov, majú vedľajšie účinky, ako je horúčka, vyrážka, zdurenie lymfatických uzlín, neuropatia, leukopénia a trombocytopénia. Aby sa s nimi vysporiadať, je zvyčajne dostatočné na zníženie dávky penicilamín alebo na nejakú dobu prerušiť liečbu, a spustite ho znovu, pomaly sa zvýšením dávky. V závažných vedľajších účinkov (syndróm Drug lupus, nefrotický syndróm, pemfigus elastóza a kože, myasthenia gravis, anémia, závažná bolesť kĺbov), ktoré sú pozorované u 5-10% pacientov liečených ďalšie komplexné tvoriaci prípravok, ako je napríklad trientínom.

trientínom

Trientínom penicilamínom viaže meď a podporuje ich vylučovanie v moči. Aj keď jeho schopnosť odstraňovať meď obličkami je menej výrazné ako u penicilamínu na klinickej účinnosti porovnateľné. Trientínom spôsobuje menej vedľajších účinkov ako je penicilamín, a nespôsobuje alergické reakcie. Ak predávkovanie s vývojom deficitu medi môže sideroblastickej anémia a kostnej drene toxicitu, reverzibilné pri nižších dávkach trientínom. Počas tehotenstva, príjem oboch liekov nie je prerušená. Nepravidelný príjem alebo prerušenie penicilamínu alebo trientínom často vedú k obnoveniu príznakov alebo akútnej nekróza pečene.

doplnky stravy obsahujúce zinok

Síran zinočnatý je účinný v Wilsonovej choroby, a to najmä v prípade intolerancie znamená zvýšenie vylučovania medi v moči. Zinok indukuje syntézu metalotioneínu v čreve, čím sa zvyšuje meď viažuce črevnej sliznice, epitelové bunky a bráni jeho systémovú absorpciu. Zinok môže tiež indukovať syntézu metalotioneínu v hepatocytoch, čím sa znižuje toxické účinky medi. U niektorých pacientov veľké dávky zinku spôsobiť bolesti hlavy, kŕčovité bolesti brucha, podráždenie žalúdka a strata chuti do jedla. Okrem toho, zinok bráni vstrebávaniu železa, vyvoláva autoimunitné reakcie a vplyv na zloženie lipoproteínov v sére.

terapia zinok môže dopĺňať štandardná liečba komplexotvorné činidlá - penicilamín alebo trientínom. Avšak, existujú dôkazy, že tvorba komplexu zinku s penicilamínom môže znížiť účinnosť oboch liečiv v kombinovanej terapii. Neodporúča začať liečbu zinkom v monoterapii pre symptomatickej ochorenie Vilsona-, ale je vhodný aj pre udržiavaciu liečbu, aby bola zachovaná negatívna rovnováhy medi. Octanu zinočnatého je lepšie tolerovaná ako chloridu alebo síranu.

tetrathiomolybdát

Tetrathiomolybdát inhibuje absorpciu medi v čreve uviazaním do pevnej, metabolicky neaktívne forme. Je určený pre použitie u pacientov, ktorí netolerujú penicilamínu, ale chýba vo farmaceutickom trhu v USA a Kanade. Tetrathiomolybdát dobre znáša, ale je popisovaný ako aspoň 2 prípadov supresie kostnej drene nimi spôsobené. Pred tým, než liek možno bezpečne použiť v Wilsonovej choroby, potrebujeme ďalšie klinické štúdie.

Video: "Living zdravie" z 24.května 2012

Monitorovanie účinnosti liečby

Monitorovanie účinnosti liečby: Štandardné fyzikálne vyšetrenie, vyšetrenie rohovky pomocou štrbinovej lampy identifikovať zmiznutie prstencov Kayser-Fleischer.

klinické zlepšenie 6- dochádza iba po 12 mesiacoch kontinuálneho spracovania.

Akútne pečeňové nekróza

U malého počtu pacientov môže byť prvým prejavom Wilsonovej choroby. Akútna nekróza pečene, môžu tiež vyvinúť v dôsledku nesúladu s režimom lekárske ošetrenie. Malý počet pacientov, bez ohľadu na vyššie opísané spracovanie, sa stále vyvíja cirhóza a zlyhanie pečene.

transplantácia pečene

Transplantácia pečene umožňuje zachrániť životy v akútnej nekrózy pečene alebo ireverzibilné zlyhanie pečene spôsobené Wilsonovej choroby. Po transplantácii, metabolické poruchy zmizne, a dôjde k obnoveniu. Výmena poškodených pečeni, čo vyjadrené mutantný produkt ATP7B gén, darcovský orgán exprimujúce normálne proteín, normalizuje metabolizmus medi v pečeni. Tak, v transplantovaná pečeň medi už hromadia.

Bohužiaľ, extrahepatálnej prejavy Wilsonovej choroby po transplantácii pečene nie sú vždy. Preto v neprítomnosti insuficiencie pečene opraviť iba mimopečeňový prejavy ochorenia (napr., Neurologických porúch) sa neodporúčajú transplantáciu. V súčasnej dobe je skúmaný transplantácii hepatocytov ako alternatíva k celej transplantáciu pečene.