Antagonisty farmakológie receptorov na angiotenzín II v klinickej praxi na začiatku storočia XXI jasným svetlom na konci dlhého tunela

V.Yu.Mareev

Kardiológie Research Institute. AL Myasnikov Cardiology ministerstvo zdravotníctva, Moscow

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS a funkcie, a jeho úloha v rozvoji iprogressirovanii kardiovaskulárne ochorenia Issledovanierenin-angiotenzín-aldosterón (RAAS), telo a jeho úloha pri vzniku a progressirovaniimnogih ochorenia kardiovaskulárneho systému aktivnoprodolzhaetsya viac ako 100 rokov. Týmto spôsobom boli iyarchayshie otváranie a dočasné nezdary, zastavlyavshieuchenyh pochýb o tom, a dokonca aj ustúpiť. Avšak konechnomitoge výsledky RAAS výskum v praktickej medicíne tak organichnovhodili, že by to mohlo bytprimerom ako tučný hypotézy obrátiť vnauchnye fakty a potom preložený do tvorby effektivnyhlechebnyh drog. Týmto spôsobom môžete vydelitneskolko dôležité míľniky:
1. V roku 1898 a Tiegerstadt Bergmanpokazali že extrakt renálnej kortikálnej soderzhitveschestvo, ktoré môžu zvyšovať krvný tlak (BP), ktorý sa nazýva renín. To sa ukázalo pervoystupenyu výskumu RAAS, hoci renín bol izolovaný iidentifitsirovan oveľa neskôr.
2. V roku 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. preukázali zvýšenie chtoAD po upnutie renálnej tepny a do styku s aktiváciou etoteffekt generovať renín.
3. Na konci 30. storočia godovHH Kohlstaedt et al. a Munoz a soavt.predpolozhili, ktorý nemá sám o sebe má renínu gipertenzivnymdeystviem, ako substrát pre vytváranie istinnogipertenzivnoy látku.
4. A konečne, v roku 1940, rabotayasamostoyatelno, Page a Braun-Menedes opisuje látku, ktorá ako prvá s názvom angiotonin a druhý -gipertenzinom, prijatú neskôr názov"angiotenzín" (A ešte neskôr -"angiotenzín II"). Tie ukázali, že reninyavlyaetsya katalyzátora syntézy angiotenzínu II (AII), ktorá hrá kľúčovú úlohu v homeostázu hladiny krvného tlaku organizmu iregulyatsii.
5. Na konci 50. rokov rada vedcov, vrátane skreslené a Gross (1958), ukazujú priamy chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona a nakoniec tvoria populyarnuyusegodnya skratka RAAS.
6. Štruktúra angiotenzinogén, angiotenzín I a AII bol rozlúštený v 1950-1970gg., Dielo mnohých výskumných pracovníkov, vrátane Browna je Skeggsi.
7. kontse60 je rad štúdií (vrátane Ng a Vane, atakzhe Erdos a Yaung), ukazuje, že prevrascheniyabezobidnogo a menej aktívne dekapeptidu angiotenzín Ineobhodim enzým štiepiaci dve aminokyseliny iobrazuyuschy AII, - kľúčový faktor RAAS. Etotferment nazvaný"angiotenzín konvertujúceho" (ACE).
Obr. 1. Klassicheskiepredstavleniya zo RAAS a ako zablokovať.

Tabuľka 1.Sravnenie účinky ACE inhibítorov a ARA II

Tak knachalu 70. vytvorené na klassicheskoepredstavlenie RAAS (Obr. 1). Úloha hyperaktivace vývoj RAASv a progresie ochorenia, ako kakarterialnaya hypertenzia (AH) levogozheludochka dysfunkciou (DLZH) a chronického srdcového zlyhania (CHF) je nikdy na pochybách. Zhrnutie etizabolevaniya stretnúť nie menej ako 1/3 naseleniyaRossii, tj môžeme hovoriť o 45 až 50.000.000 ľudí (!), takže pokusy o blokádu RAAS raznyhkomponentov nadmernej aktivity pre terapeutické účely uchenyhposlednie zaberajú pol storočia. Hlavným negatívnym posledstviyahronicheskoy RAAS hyperaktivita a zvýšiť kontsentratsiiee hlavné efektor AII, väčšinou obmedzené ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- antidiurézu;
-proliferácie buniek, čo vedie k remodelácii (patologická zmena) cieľových orgánov (srdce, obličky, cievy, mozog);
- DNA a proteínov;
- stimulyatsiyaizbytochnogo syntézu hormónov pôsobiacich sinergestichnos RAAS (katecholamíny, aldosterón, vazopresín, endothelinu, atď.).
Predpokladalo sa, že blokuje pôsobenie RAAS (v osnovnomAII) môže byť výstup z pozície a pozvolituspeshno pomôcť mnohým milióny pacientov szabolevaniyami kardiovaskulárnychSystém. Kakvidno na Obr. 1, štyri printsipialnyepodhoda na blokádu RAAS môže byť identifikovaný (čísla 1 až 4), z ktorých každý, odkiaľ ste teoreticky nevyhnutné.

Obr. 2. Sovremennyepredstavleniya zo RAAS a ako zablokovať.

Obr. 3. Selektivnostblokady Prvý typ receptorov pre angiotenzín (AT 1) valsartan.

Obr. 4. CHF hospitalizáciu popovodu zhoršenie pri použití v štúdii valsartanu iplatsebo Val-HeFT.

Obr. 5. hospitalizácie pacientov s CHF a smrteľné pri použití valsartan iplatsebo v podskupine pacientov, ktorí neužívali ACE vissledovanii Val-HeFT.

Obr. 6. Účinok raznyhkombinatsy neurohormonálne modulátory riskzabolevaemosti + mortalita u pacientov s CHF v issledovaniiVaI-HeFT.

Obr. 7. Schéma titrovaniyadozirovok lieky v VALIANT štúdii.

blokátory Základné charakteristiky RAAS vistoricheskom Historicky prvý aspekt sa uplatňuje v klinicheskoypraktike súťažiaci antagonistaldosterona spironolaktón (značka 4 na obr. 1) .Preparat obsadiť receptory a neumožňuje im soedinitsyas aldosterón. Viac ako 40 rokov spironolaktón uspeshnoprimenyalsya ako draslík šetriace diuretikum atrakcie CHF. Dnes hovoríme o malé dozahspironolaktona ako neurohormonálne modulátor umožňujúci spomalenie srdcovej remodelácie a (mozhetbyt?) Nádoby a pomalé progressirovaniedekompensatsii. však Hlavnou nevýhodou konkurentnyhantagonistov ako účinky aldosterónu blokátorov je RAASyavlyaetsya príliš "nízky" lokalizatsiyaeffekta, uchytenie iba pôsobenie aldosterónu a rozvoj ďalších negatívnych neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Obr. 2). Preto je pri liečbe hypertenzie a DLZhspironolakton a jeho analógov je teraz takmer nepoužívaný.
Dlyapreodoleniya tieto nedostatky na prelome 60-70-hgodov použitý nový prístup - (. Označenú číslom 3 na obrázku 1) blokadaretseptorov na AII Teoreticky, táto myšlienka bola blízko primeneniyualdaktona - použitie peptidového liečivá, podobnú štruktúru ako na AII, ktorá by mohla okkupirovatretseptory a nenechať AU majú neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, adiuretín, stimulujúci a proliferačnej účinky. V tovremya boli syntetizované niektoré peptidové prípravky, z ktorých najlepší bol Saralasin (Turker et al., Pals a kol.). napriek namnogoobeschayuschee hypotenzný účinok, saralazin kseredine 70. bol odstránený z praxe. To bylosvyazano po prvé skutočnosť, že existovala len preto, že intravenózna formy a spôsobiť krátke chtotrebovalo dlhé kontinuálnej infúzie. alečo je najdôležitejšie, v polovici 70. rokov sa ukázalo, chtopolozhitelny saralazin účinok sa objavuje len priiskhodno AII na vysokej úrovni, a naopak, keď liekové nizkoyaktivnosti RAAS môže zlepšiť krvný tlak istimulirovat syntézu aldosterónu (J.Brown isoavt. 1975-1976). A konečne, po tretie, na klinike boli inhibítory ACE (ACEI), blokátory syntézy AII, a problém sa zdalo reshennoy.Tak saralazin nestane liek, a celý smer bylootbrosheno pred. Len na začiatku 90. rokov sinteznepeptidnyh antagonisty receptorov angiotenzínu (ARA), ktoré majú predĺžený účinok a primenyaemyhperoralno, obnovený záujem o liečbu perspektivnomuvidu (Timmermann et al., 1991).
IAPFpokazana aplikácie bod číslo 2 na Obr. 1. Tieto lieky boli prvé 70s (prvá inhibítor ACE bola izolovaná teprotide izyada hadej zhararaki) a po dobu 25 rokov stelesnil soboynaibolee najlepší spôsob, ako blokádou RAAS činnosti prilechenii hypertenzie, chronického srdcového zlyhania, infarktu myokardu (PKC) a zlyhanie obličiek DLZH. Ako vidnona Obr. 1, po dlhú dobu sa predpokladalo, že ACE inhibítory mogutblokirovat syntézu AII, a v dôsledku toho jeho deystvie.Odnako ďalšie štúdie
RAAS ukázali, že tento sistemaustroena oveľa ťažšie (viď. Obr. 2). Ako je možné vidieť, vsinteze AII zahŕňajúce rôzne fermentnyesistemy, z ktorých (tzv neAPF závislou syntézu A II) nie sú kontrolované IAPF.Poetomu v 90. rokoch mnoho, sa ukázalo, že inhibítory ACE neblokujú tvorbu AII sposobnypolnostyu a aktivity RAAS u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením. Adopolnitelnoe účinok ACE inhibítorov na kinináza II, chtopozvolyaet zabrániť zrúteniu bradykinínu a uvelichivatsoderzhanie oxid dusnatý a prostacyklín, kromepolozhitelnogo orgánov-akcia inekotorymi znamená komplikácie (napr. Vývoj kašeľ).
A konečne, chetvertoyvozmozhnostyu RAAS blokáda je ispolzovanieingibitorov renín (znázornené na obrázku 1 na obr. 1) .Avšak, napriek všetkým záujmu a perspektivnosttakogo prístupu, je potrebné si uvedomiť, že pre polnomasshtabnyhklinicheskih testu ešte dostatočne ďaleko.

Diskussii90 je: inhibítory ACE alebo angiotenzín II
1) Teória
Je potrebné poznamenať, že v 90. godydiskussii podstate prechádzal, ktorý z dvoch gruppblokatorov RAAS má výhody: horoshozarekomendovavshie sami ACEI alebo rýchlo sa poyavivshiesyav kliniky nové nepeptidovej ARA II. Aktuálne chetkopredstavlyat rozdiely medzi týmito gruppamilekarstv ešte potrebné objasniť neskolkoteoreticheskih pozícií.
Každý hormón v tele (a AIIne výnimka) účinkuje cherezspetsialnye receptory. Teraz sa ukázalo, že typy receptorov imeetsyaneskolko na AII (pri merechetyre). V súčasnej dobe objasnená role dvoch z nich je prvý (AP1) a druhý typ (AP2). Ako ukazuje obrázok vidnona. 2, ich úloha naproti v mnohých ohľadoch. Ak cherezAR1 vykoná všetky základné fyziologické (nepriaznivý v hypertenzia, zlyhanie srdca a DLZH) účinkov AII, vazokonstrikcie, bunkovej proliferácie a ciele remodelirovanieorganov, antidiurézu, stimulácia sintezaneyrogormonov, vplyv na druhý typ receptorov, naopak, môže určiť, bariérové ​​vlastnosti zheAII. Tento sebaobrany organizmu, čo je charakteristické pre väčšinu dlyafunktsionirovaniya neurohormonálne systémov.
Osobennostsituatsii, že ACE inhibítory nielen polnostyublokiruyut syntézy AII, ale nie sú selektívne tlmí egovliyanie pre všetky typy receptorov, tj, a zlé, a horoshieeffekty RAAS. To isté platí pre prvý ARA IIsaralazinu, ktoré sme sa zmienili vyššie. Sintezirovannyezhe začiatku 90. rokov nepeptidovej ARA II obladayutsvoystvom vysoko selektívne blokovanie iba prvý tipangiotenzinovyh receptory. Ako je vidieť na Obr. 3, jeden izsovremennyh ARA II valsartan už veľmi malenkoykontsentratsii (2,3 nmol) blokuje väzbu na receptory mechennogo125J Saralasin prvého typu (vľavo chastris. 3). Súčasne druhý blokáda receptora tipanachinaet prejaviť len slabo 14,5mkmol koncentráciu, tj. 65 000 krát vyššia (na pravej strane na obr. 3) .Pre porovnanie ukazuje opačný účinok selektivnogoblokatora AP2 (CGP12112B). To spôsobí, že cielené vysokayaselektivnost blokadunegativnyh boky RAAS akciu a stimuláciu vozmozhnyhzaschitnyh AII vlastnosti charakteristické valsartanu andother moderné ARA II.
Preto, ak si porovnať teoreticheskieeffekty ACEI a ARA II, môže identifikovať suschestvennyerazlichiya (tab. 1).
Ako môžete vidieť, je potrebné vyhodnotiť, čo je najlepšie - boleepolnaya blokádu RAAS za použitia ARA II alebo boleeraznostoronnee, ale nie tak výrazný efekt ACE inhibítory Kaknau RAAS, a kalikreínu-kinínového systém. Chorý, teoreticky, ARA II môže mať menej chislopobochnyh účinkov ako inhibítory ACE. Avšak kakhorosho viem, prax je jediným kriteriemistiny.
2) prax. Aké sú výhody Arai?
Účinnosť II ARA aj vo študovanej AH, stále v CHF v štúdiách kontrolovaných placebom a vsravnenii s inými liekmi (vchastnosti s ACE).
Pre ARA II charakteristické dozozavisimyygipotenzivny stabilný účinok. Tak, valsartan vdozah postupne 10, 20, 40, 80, 160 a 320 mg, znižuje krvný tlak o 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8 6,2 / 2,6 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mm Hg. Článok respektíve dlyasistolicheskogo a diastolický krvný tlak. Významné zníženie ADnablyudaetsya od dávok 80 mg valsartanu.Tento účinok pretrváva dni posleodnokratnogo príjem a nezmenšenou silou v priebehu dvoch letnepreryvnoy terapie. Pri monitorovaní 60000 bolnyhchislo dolnej stabilný tlak dosiahol 90%.
veľmi dôležité valsartan výhodou je jeho prostayafarmakokinetika a farmakodynamika umožňujúce úspešne ilegko priradiť ju v reálnom klinicheskoypraktike.

• Valsartan je sám o sebe liek, tj Robustný metabolická premena v pečeni.
• Horoshovsasyvaetsya je maximálna koncentrácia dosiahnutá cherez2-4 hodín.
• Periodpoluvyvedeniya 9 hodín.
• Vylučovanie je prevažne cherezzheludochno traktu (70%) a menej v obličkách (30%), čo umožňuje bezpečne predpísať preparatpatsientam s nedostatočnosťou obličiek a pozhilymbolnym.
• Komunikácia sbelkami je 94 až 97%, čo je dobre pozvolyaetvalsartanu akt na tkanivovej úrovni iokazyvat orgánové-akcie.

väčšina Dôležitým rozdielom ARA II (najmä valsartan) je isklyuchitelnyyprofil bezpečnosť, nie rozlišovať tieto lieky otplatsebo. Tak, pri štúdiu viac 2300patsientov ošetrené číslo valsartan pobochnyhreaktsy bol 15,7% (kašeľ - 0,8%) protiv14,5% v skupine s placebom (kašeľ - 0,7%). Otmenapreparata, pretože závažných nežiaducich reakcií sostavila2,4% valsartanu v liečbe, v porovnaní s 4,1% v roku gruppeplatsebo. Okrem toho, sa zvyšujúce sa dávky až do 320 mgchastota vedľajším reakciám nespadajú.
Je dôležité, aby ARA II otlichnoperenosyat u pacientov so sprievodným diabetes liekov znížiť proteinúriu. V pryamomsravnenii valsartanu exceloval v tomto indikátore IAPFkaptopril. A jedinečné vlastnosti valsartanu mozhnoschitat žiadny negatívny vplyv na potenciu. Ako je dobre známe, tento nežiaduci účinok je jedným z glavnyhprichin nonadherence hypertenzná pánskeho dlitelnoygipotenzivnoy terapiu. V slepej, perekrestnomsravnitelnom štúdii s atenololom uluchshenieseksualnoy aktivita hypertenziou mužov prinimavshihvalsartan preukázaná.
V dvuhissledovaniyah valsartanu na liečbu hypertenzie s ACE inhibítory enalapril napryamuyusravnivalsya (Mallion et al., 1997) ilizinoprilom (Black a kol., 1997).
Hypotenzívny účinok ACE inhibítorov a ARA IIb obe štúdie nebol iný, effektivnostokazalas rovná. Ale vedľajšie účinky často razvivalispri vymenovanie ACE inhibítory. Tak, enalapril (20 mg) vyzyvalpobochnye reakcie v 6,3% pacientov, a valsartan (80 mg), - 1,1% liečených. V inej štúdii, lizinoprilom (10 mg) bol príčinou kašľa u 8% pacientov, pričom automatické liečba valsartanu (80 mg) podobnoeoslozhnenie s 8 krát menej.
A konečne, v priamom porovnaní s druhou ARA II, predchodcu tejto triedy losartanu (50 mg, zvyšujúce sa na 100 mg), bolo preukázané, boleevysokaya hypotenzívny účinnosť valsartan (suvelicheniem 80 mg až 160 mg). Denné meranie krvného tlaku pokazalobolee významné zníženie ako v deň a nochnogoAD použitia valsartanu. Výrazne zvýšil ichislo "obžalovaní" liečba s 54,5 až 61,1% (p = 0,02).
Analogichnohoroshee Hemodynamické účinky valsartanu bylodokazano pre pacientov s CHF. V štúdii uskutočnenej v Rusku, v porovnaní gemodinamicheskayaeffektivnost tri dávky valsartanu (40, 80 a 160 mg), placebo a 10 mg lizinoprilu (V.Mazayev et al., 1998). Maximálneho účinku sa dosahuje pri použití 160 mg valsartanu (zníženie pľúcneho kapilárneho davleniyana 7.0 mm Hg. V., a srdcového výstupu ku zvýšeniu 1,09l / min) v porovnaní s lizinopril (-2,5 mm Hg. V. a 0,33 l / min) a tým viac placebo. V iných issledovaniyahbylo sa ukázalo, že hemodynamické účinky valsartananosit závislé a skladované pri krayneymere po dobu 12 týždňov, dávka (L.Baruch et al., 1999).
Navyše rezultatyryada experimentálne štúdie ukázali použitie ARA chtokombinirovannoe II s ACEI mozhetprevoskhodit účinnosti každého lieku votdelnosti. Jednalo sa o oba gemodinamicheskogodeystviya a, najmä, dopad na neurohormónov, najmä aldosterónu (F.Spinale et al., 1997).
Zdalo sa, že ARA II, iste príde v praxi gotovypotesnit na tróne ACE inhibítory a dokonca aj predstierať chtobyzanyat svojom mieste. Prípad zostal trochu dokazatpreimuschestva novú skupinu liekov vo výskume dlitelnyhmnogotsentrovyh, otvechayuschihtrebovaniyam medicíny založenej na dôkazoch.
3) V praxi. Poruchy ARA II v dlitelnyhsravnitelnyh štúdiách neočakávane zvýšená na otázku budúcnosti tejto skupiny liekov
Ako sa často stáva v kardiológii, lieky, prvý začína používať pri liečbe hypertenzie ilish potom prevedená na pacientov s CHF. Avšak kogdadelo ide o dlhodobých štúdiách, prácu s CHF polecheniyu istý pred štúdii, u pacientov s hypertenziou provodimyeu. Takýto priebeh histórie otmechalsyadlya ACE inhibítory, posledovatelnostsobyty To isté bolo charakteristické ARA II. Tým nastoyaschemumomentu dokončená štyri hlavné sravnitelnyhissledovaniya ARA II s ACE ACE u pacientov s CHF a bez ság.
Vnachaleneobhodimo tri hlavné práce kotoryestaralis preukázať v štúdiách s ARA II:
1. Naiboleeoptimistichno strážil výskumníci predpolagalidokazat väčšiu účinnosť a zároveň bolshuyubezopasnost ARA II, v porovnaní s ACE inhibítorom. Podľa takihissledovateley, ARA II boli "zametanie"ACE inhibítory a vziať ich do prednej polohy pri liečení hypertenzie, srdcového zlyhania, DLZH, PKS, zlyhanie obličiek, atď.
2. Viac"zdržanlivý" skupina vedcov predpolagaladokazat rovnakú účinnosť ACE inhibítorov a ARA II majú poslednej uvedenej bolsheybezopasnosti. V takom prípade ARA II dolzhnybyli postupne nahradí pacientov ACEI imeyuschihpobochnye reakcie, závažné srdcové zlyhanie, starnutie, imeyuschihsoputstvuyuschie choroby (najmä diabetes inarushenie funkcie obličiek), a tiež na molodyhgipertonikov, ktorí si neželajú trpia pobochnyhreaktsy liečbu.
3.Naibolee "teoreticky" obutý chastkardiologov Predpokladá sa kombinované použitie inhibítorov ACE Iara II pre kompletnejšie a efektívne blokádou vosobennosti pacientov RAAS s CHF. Nádej boli založené Nate, bude možné znížiť dávky použitých liečiv a vyhnúť sa nežiaducim účinkom, významné povysiteffektivnost terapiu.
Prvá porovnávacia štúdia, ku ktorej je losartan ARA II v porovnaní s klasickým IAPFkaptoprilom bol ELITE protokol. Autori etogoissledovaniya liečených konvenčne "vtoroykategorii" výskumníci a snažil dokazatbolshuyu losartan bezpečnosti v porovnaní skaptoprilom. K tomu bol vybraný a sootvetstvuyuschiydozovy režim: malá terapeutická dávka mg losartana50 proti veľmi veľkou dávkou kaptoprilu 50 mg 3x denne. V dôsledku toho je možné zrušiť prípravkov vzhľadom pobochnyhreaktsy bol 12,2% v skupine losartanu (kashel- 0%) a 20,8% v skupine kaptopril (kašeľ 3,8%). Rozdiely boli štatisticky významné (p <0,002). Необычайным и неожиданным результатом этогоотносительно небольшого (722 больных) и короткого (~ 7мес) исследования оказалось меньшее число смертей вгруппе лосартана. Всего оказалось на 15 смертей (9внезапных) меньше в группе лечения АРА II. Это быловоспринято как оглушительный uspeh.Navernoe, bol vrchol nádejou na úspech II ARA vkonkurentsii s inhibítormi ACE. Avšak, tieto neočakávané rezultatysygrali podraz s výskumníkmi.
Po okonchaniyaprotokola ELITE okamžite prijatá bespretsedentnoereshenie trávia oveľa sravnitelnoeissledovanie losartanu a kaptoprilu (viac 3000patsientov), ​​ktorého hlavným účelom provozglashaetsyadokazatelstvo dávky losartanu v ovplyvňovaní nasmertnost pacientov s CHF. Podľa hypotézy losartandolzhen to malo znížiť riziko úmrtia dekompensirovannyhbolnyh o 25% (!) V porovnaní s kaptoprilom. Inymislovami vedci ticho vyšiel z tábora"umiernený" skupina horlivý storonnikovpreimuschestv ARA II (podľa našej definície, dannymvyshe). Dokonca aj dávky boli izmeneny- nízka dávka losartanu (50 mg) proti ochenvysokoy kaptopril (150 mg). Ale to bolo dobré pre bezpečnosť dlyaissledovaniya ukázal ako nevhodný dlyaprotokola navrhnutý tak, aby potvrdil bolshuyueffektivnost. Bohužiaľ, štúdia ELITEII To neskončilo, ako sa očakávalo. Formalnolosartan nespoľahlivé 12% zvýšené riziko úmrtia a na 20% - riziko náhlej smrti a uspeshnyhreanimatsy v porovnaní s kaptoprilom (ofitsialnyekonechnye študijných bodov). Avšak, to je morálne byloporazheniem, pretože riziko náhlej smrti sa ukázalo byť o 23% nižšia ako pri naznacheniikaptoprila lecheniilosartanom. To je opak výsledok o k primárnej hypotézy. Ak etogoprotokola predpokladať, že autori (ako tomu bolo v prípade issledovaniemELjaTE) preukázať rovnocennosť ACE inhibítory a Arai, výsledky by mohli byť interpretované kakneytralnye alebo mierne negatívny. V skutočnosti itogiprotokola ELITE II meditsinskimsoobschestvom bolo vnímané ako nová trieda liekov poraziť hotyavnov potvrdzujú správnosť najlepších perenosimostlosartana v porovnaní s kaptoprilom. Ak rezultatypredyduschego štúdie bolo vrcholom v histórii Sarah II v liečbe srdcového zlyhania, potom sa výsledky ELITE II boli samymgorkim sklamaním.
Konečne, tretí hlavné hypotézy osovmestnom aplikácie ACEI a ARA ošetrenie II v HSNrealizovyvalas protokolu RESOLVD, v kandesartan kotoromARA II v porovnaní s ACE inhibítorom enalaprilu a ihkombinatsiey. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo vdokazatelstve výhody oproti kombinácii skazhdym liečiv samostatne. Issledovalasgipoteza že kombinácia ACE inhibítorov a ARA II sa luchsheblokirovat remodelácia ľavej komory procesy iaktivnost neurohormónov. Vzhľadom k tomu, že issledovaniebylo zahrnuté iba 769 pacientov, štúdie vliyaniyalecheniya na chorobnosti a úmrtnosti nepredpolagalos. Štúdia RESOLVD potvrdila chtopri kombinácia ACE inhibítorov a ARA II v naibolsheystepeni blokovaných remodelácie serdtsa.Odnako pokles neurohormóny aktivita pozorovaná lishna 17. týždňa liečby a po 43 týždňoch je deystvieischezalo, tj. pozorovaný jav"uniknúť" účinok skôr popísané dlyaIAPF. Ale pri posudzovaní úmrtnosť pacientov, to ukázalo, že to bolo 3,7% v skupine enalapril, 6,1% vgruppe kandesartanu a 8,7% v skupine s kombinovanou. Etinegativnye výsledky spôsobil protokol dosrochnoyostanovki RESOLVD. Samy o sebe tieto údaje, ktoré neboli zahrnuté do počtu oficiálnych štúdií konechnyhtochek nenaznačujú negativnomvliyanii ARA II a ich kombinácie s ACE inhibítory pre pacientov smertnostdekompensirovannyh. Avšak, s odhadovaným sitogami ELITE - II voprosperspektivy nazvali celá trieda drog. Mnohí autori stalikritikovat samotná myšlienka nákupný ACE inhibítory a Arai, lebo bol vždy založený na triede hypotéza chtoposledny drog o nič horšie ako ACE inhibítory a určité luchsheplatsebo. Avšak, retrospektívna výpočty privlecheniemdannyh štúdie ACE inhibítorov v porovnaní s placebom (SOLVD terapeutické) a inhibítory ACE proti ARA II (ELITE, ELITE II a RESOLVD) nepotvrdených túto hypotézu. Zníženie rizika úmrtia a hospitalizácií smertiplyus použitie ARA II dostovernone odlišné od placeba (S.Berry et al., 2001). Etopozvolilo J.McMurray a kol. pochýb o tom, že všeobecne lepšie ako placebo Arai ako lecheniyadekompensatsii prostriedky, a na potrebu ohýbať provedeniyane porovnávacie a placebom kontrolovaných issledovaniys ARA II.
Do roku 2000. vyhliadky ARA II v liečbe, aspoň viac než HSNkazalis pochmúrneho a nechtoekstraordinarnoe nutné ku zvrátenie etusituatsiyu.

Valsartan vroli záchranca. Výsledky štúdie Val-HeFT preto stohy netrpezlivo očakávaný koniec výsledkov štúdie ipredstavlenie Val-Heft protokol valsartanom kotoromissledovalsya ARA II, o prednostiach kotorogomy uvedených vyššie. Bez preháňania môžeme povedať, výsledky chtonegativnye tejto štúdie by navernyakazakryli ARA II námestí možnosť požadovať jedným z hlavných liekov v liečbe chronického srdcového zlyhania.
Val-HeFT -mnogotsentrovoe, dvojito slepá, placebom kontroliruemoeissledovanie vrátane 5010 pacientov s CHF, s fraktsieyvybrosa (EF) ľavej komory nižší ako 40%, sú nalechenii diuretiká, digitalis a ACE inhibítory (92,6%). Testovali sme hypotézu, ako doplnok k bežnej terapiivalsartana (dávka titrujte v rozmedzí od 40 do 160 mgdvazhdy za deň) v porovnaní s placebom, ovplyvní naobschuyu úmrtnosť a kombinované bod (hospitalizácia úmrtnosti + + + úspešnou resuscitáciou nemusí vovnutrivennoy diuretikami alebo inotropnymiagentami), rysy Výskyt rizuyuschuyu iprogressirovanie choroby. Spolu s tým issledovalasdinamika klinický stav a hemodynamického kachestvazhizni. Doba pozorovania pacientov malo bylasostavlyat od 1,5 do 3,5 rokov, ale táto štúdia byloostanovleno skoro po dosiahnutí 906 bodov tverdyhkonechnyh - smrť pacienta.
Výsledky boli dolozheny15 novembra 2000 na stretnutí Americkej assotsiatsiiserdtsa a našťastie Boli to pozitívne a"uložený" All Group II ARA zo zabúdania. Popokazatelyu pridobavlenii celkovej úmrtnosti žiadne zmeny na štandardnú terapiu CHF ARA II valsartanaili placebom bol pozorovaný. Ale issledovaniikombinirovannoy koncový bod otrazhayuscheyzabolevaemost dekompenzácia a progresie, inklusní komplex valsartanu liečby HSNvysokodostoverno gospitalizirovannymili znižuje riziko, že hit na jednotke intenzívnej starostlivosti, v 13,3% (p = 0,009). Ako je vidieť na Obr. 4, väčšina suschestvennosnizhalsya riziko hospitalizácie pacientov s CHF priprisoedinenii konvenčnou ARA terapia valsartanu II (na 27,5%, p = 0,00001). A ako vidíte, to krivyeraskhodyatsya veľmi skoro a ich divergencie pokračuje kmomentu konci štúdie. To znamená, že Otomo účinok užívania valsartanu objavia uzhev prvý týždeň liečby a aspoň nie oslabevaetv počas pozorovania. Pozitívne deystviekombinatsii valsartan s inhibítorom ACE bola vysledovať ipozhilyh mladých pacientov, mužov aj ženy s ischemickou a neischemickej etiológie dekompenzácia, s nízkym iumerenno zníži ejekčnej frakcie, teda podgruppahobsledovannyh u všetkých pacientov. To umožňuje kombináciu rekomendovatissleduemuyu všetkých pacientov s CHF.
Všeobecne protokolVal-HeFT na plánoval jeho autormi otnosilsyauslovno tretine vybraného kontaktu vyššie uvedené myšlienky -issledovat účinnosti kombinovanej primeneniyaARA II valsartanu a inhibítora ACE v liečbe chronického srdcového zlyhania. A tento cieľ byladostignuta. Avšak, ako je uvedené vyššie, 7,4% pacientov (185b valsartanom skupine a 181 v skupine s placebom), a nie poluchaliIAPF v tejto relatívne malej podgruppepatsientov valsartanu priamo v porovnaní s placebom. Etachast štúdie je výnimočné vedecké hodnoty iprakticheskoe as pozvolyaetobektivno prvýkrát posúdiť účinnosť ARA II (valsaratana) vsravnenii s placebom v liečbe chronického srdcového zlyhania. Rezultatypredstavleny na Obr. 5. Ako je možné vidieť, valsartanvysokodostoverno znižuje riziko morbidity a smertnostidekompensirovannyh pacientov. Zníženie rizika sostavilo44,5% (p = 0,0002), čo je ešte väčšia ako v primeneniiIAPF. A valsartan výrazne prekonala ostatné ARA II (losartan a kandesartan) o vplyve na prognózu chorých sHSN. To môže byť v dôsledku režime výberu pravilnogodozovogo (valsartan podávaný v optimálnej dozedo 320 mg / deň na rozdiel od nízkych dávkach losartana50 mg / deň), a s vyššou aktivitou preparata.My už diskutovalo vyššie gipotenzivnoedeystvie valsartanu výraznejšie v porovnaní s losartan ,
Dôležité itogomissledovaniya možno považovať skutočnosť, že primeneniekombinatsii valsartan s inhibítorom ACE pre srdcové zlyhanie bolo významne uluchshaetklinicheskoe (dýchavičnosť, piskot v pľúcach, opuch, únava), hemodynamické parametre (MG) a od kachestvozhizni pacientov s CHF. Inými slovami, nie je tolkoumenshalas pacientov choroba, ale aj uluchshalostechenie dekompenzácia.
Môžeme teda konštatovať, že:
- primenenievalsartana v kombinácii s ACE inhibítormi zlepšuje pre CHF hospitalizácií a znižuje riziko popadaniyabolnyh CHF resuscitáciu otdeleniya-
- naznačuje, že liečba s valsartanom a ARA II bez kombinácie s účinnú liečbu IAPFbudet HSN-
- Prvýkrát presvedčivo preukázané chtopri chudobné znášanlivosť ACEI dekompenzuje bolnymbez obavy môžu byť vymenovaní Ara II valsartan;
- Údaje imeyuschiesyasegodnya, umožňuje vziať do úvahy účinok je preukázané valsartananaibolee porovnaní s ARA drugimipredstavitelyami triedy II;
- Pozitívne rezultatyissledovaniya Val-HeFT rozdúchal nádeje a záujem kdrugim štúdie s ARA II v liečbe nielen srdcové zlyhanie, ale aj ďalších kardiovaskulárnych ochorení (vysoký krvný tlak, PKS, zlyhanie obličiek).
Neexistuje žiadny vážny výskum, ktorá by riešila všetky otázky a nedal nové. Etokasaetsya protokol a Val-HeFT. Špeciálne analýzy vpodgruppah ukázala, že účinnosť ARA IIzavisela kombinácii s inými liekmi. Tak okolo34% pacientov okrem ACE inhibítory boli získané IBeta-blokátory (BAB). Analýza effektivnostirazlichnyh kombinácia neurohormonálne modulátory nazabolevaemost a mortality u pacientov s HSNprodemonstrirovan na obrázku 6. Ako je možné vidieť, vyrazhennyypolozhitelny efekt bol pozorovaný ako u naznacheniiodnogo valsartanu (zníženie o 44,5%), a pri egokombinatsii s inhibítormi ACE (zníženie o 21%). Avšak zahrnutie komplexnej terapie tiež zmení situácia Bab smer vnegativnom. Ako je možné vidieť, že kombinácia trehneyrogormonalnyh blokátorov nezlepší prognózu pacientov izabolevaemosti. A tak, zatiaľ čo nie etotvopros Bude objasnený definitívne sleduetbyt starostlivo priradenie BAB pacientom kombinácia naterapii ARA II a ACE. Mimochodom, je otázka nie príliš priaznivé kombinácii BAB s uzheobsuzhdalsya ARA II v súvislosti s výsledkami štúdie ELITE -II. Teda, kombinácia kaptopril BAB okazalassuschestvenno lepšiu kombináciu s losartanu BAB vliyaniyuna mortalitou dekompenzovaných pacientov (-44%). Zároveň losartan samo o sebe nižšia ako kaptopril iba 5% .Konechno, konečné riešenie tohto problému spočíva vploskosti ďalší výskum, ale dnes mozhnopredpolozhit že ARA II je oveľa stepenisnizhayut Aktivita simpatoadrenalovoj systém ako inhibítory ACE a "nenechávajú" priestor pre uspeshnogoprimeneniya BAB. Je zrejmé, že razlichnyhneyrogormonalnyh modulátory kombinácia by mala závisieť od tyazhestiHSN, dôvody, ktoré ju spôsobili, a je k dispozícii klinicheskogotecheniya ochorenia.

Zaklyuchenie.Chto čaká? Tak, dnes môžeme hovoriť suverenitu, že "nizshayatochka" už prešiel v histórii výskumu s ARA II vkardiologii a jasným svetlom sa objavil v sklamaním tuneli kontsetemnogo a neúspechov druhých poloviny90 rokov. Dnes všetci tešili prodolzheniya- nový výskum II ARA, ktorý dolzhnyutochnit miesto týchto liekov pri liečbe rôznych formHSN, hypertenzia, infarktu myokardu a zlyhanie obličiek.
Záujem predstavlyayutissledovaniya rôzne ARA II, ale naiboleetselnoy, komplexné a pôsobivé mala priznatprogrammu štúdie s valsartanom, má ubeditelnoprodemonstrirovavshim účinná pri liečbe HSN.Naibolee jedinečné a dobre naplánované štúdie mozhnopriznat VALIANT, V kotoromvalsartan používaných u pacientov po akútnom infarkte myokardu alebo srdcového zlyhania príznaky iimeyuschie DLZH. Obr. 7 predstavlenaskhema výskum. Ako je možné vidieť, budutrandomizirovany pacientov do troch skupín: ARA II valsartan IAPFkaptopril a kombinácie inhibítora valsartanom + ACE. All gruppahdozy budú prevedené do maximálnej rekomendovannyh.Kriterii infarktu myokardu a čo je najdôležitejšie, CHF strogoopredeleny. Okrem toho, s cieľom študovať zalozhenaideya nielen nadradenosť valsartanom a kaptoprilom na kombinatsiis jedného inhibítora ACE, ale aj príležitosť ihekvivalentnosti. V treťom odseku issledovaniyaukazano účely: "... ak valsartan sa boleeeffektiven než kaptopril <пункт 1>, то ukazujú, že monoterapii valsartanom aspoň takzheeffektivna ako jedna liečba kaptoprilu vsnizhenii celková úmrtnosť u pacientov podstupujúcich ostryyIM", Inými slovami, taká formulácia voprosastrahuet z chybným záverom. V prípade, že tie isté gipotezaekspluatirovalas v štúdii ELITE II, výsledky egogovorili že APA v jeho effektivnostiprakticheski nie je horší "zlatý štandard" CHF atrakcie. Posledné osobennostyuissledovaniya VALIANT unikátny je jeho rozsah vyšetrenia -predpolagaetsya 14.500 pacientov z kotoryhbolee 13.000 už zahrnuté v štúdii. To je viac Chem V tri základné protokoly pre podávanie ACE inhibítorov v lecheniipostinfarktnogo cardiosclerosis (uloženie, AIRE, iTRACE) dohromady. A to je obzvlášť dôležité a príjemné, chtobolee 80 ruskej ústavy sa aktívne podieľajú veto jedinečnú štúdiu a zahŕňal celkovo asi 15% všetkých pacientov.
Hlavná vec je, že štúdia VALIANTzároveň skontroluje všetky tri hypotézy, kotoryevydvigalis za kľúč k bezpečnostnej opredeleniyaeffektivnosti a ARA II v kardiologicheskoyklinike.
Kromeetogo, valsartan študoval v multicentrických dvoynyhslepyh štúdií pri liečbe vysokého krvného tlaku (VALUE) A u pacientov s diabetom prítomnosti iotsutstviem AG (ABCD-2-V). Všeobecne počet pacientov zapojených do štúdie etimpreparatom presiahnuť 35.000 (!). Máme všetky nadezhdypredpolagat, že výsledky týchto štúdií, takže zhekak a protokolov s ostatnými APA (losartan, kandesartan, irbesartan a), nám umožní tochnoopredelit miesto tejto skupiny liekov v lecheniiserdechno-cievne ochorenia. Aj keď by mal byť vo väčšej miere používané segodnyavalsartan iterapevtami kardiológov ako prostriedok pre liečenie kongestívneho srdcového zlyhania a hypertenzia, účinnosť dokazavsheesvoyu a absenciu sereznyhpobochnyh účinkov.

V.Yu.Mareev

Kardiológie Research Institute. AL Myasnikov Cardiology ministerstvo zdravotníctva, Moscow

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS a funkcie, a jeho úloha v rozvoji iprogressirovanii kardiovaskulárne ochorenia Issledovanierenin-angiotenzín-aldosterón (RAAS), telo a jeho úloha pri vzniku a progressirovaniimnogih ochorenia kardiovaskulárneho systému aktivnoprodolzhaetsya viac ako 100 rokov. Týmto spôsobom boli iyarchayshie otváranie a dočasné nezdary, zastavlyavshieuchenyh pochýb o tom, a dokonca aj ustúpiť. Avšak konechnomitoge výsledky RAAS výskum v praktickej medicíne tak organichnovhodili, že by to mohlo bytprimerom ako tučný hypotézy obrátiť vnauchnye fakty a potom preložený do tvorby effektivnyhlechebnyh drog. Týmto spôsobom môžete vydelitneskolko dôležité míľniky:
1. V roku 1898 a Tiegerstadt Bergmanpokazali že extrakt renálnej kortikálnej soderzhitveschestvo, ktoré môžu zvyšovať krvný tlak (BP), ktorý sa nazýva renín. To sa ukázalo pervoystupenyu výskumu RAAS, hoci renín bol izolovaný iidentifitsirovan oveľa neskôr.
2. V roku 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. preukázali zvýšenie chtoAD po upnutie renálnej tepny a do styku s aktiváciou etoteffekt generovať renín.
3. Na konci 30. storočia godovHH Kohlstaedt et al. a Munoz a soavt.predpolozhili, ktorý nemá sám o sebe má renínu gipertenzivnymdeystviem, ako substrát pre vytváranie istinnogipertenzivnoy látku.
4. A konečne, v roku 1940, rabotayasamostoyatelno, Page a Braun-Menedes opisuje látku, ktorá ako prvá s názvom Angio

V.Yu.Mareev

Kardiológie Research Institute. AL Myasnikov Cardiology ministerstvo zdravotníctva, Moscow

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS a funkcie, a jeho úloha v rozvoji iprogressirovanii kardiovaskulárne ochorenia Issledovanierenin-angiotenzín-aldosterón (RAAS), telo a jeho úloha pri vzniku a progressirovaniimnogih ochorenia kardiovaskulárneho systému aktivnoprodolzhaetsya viac ako 100 rokov. Týmto spôsobom boli iyarchayshie otváranie a dočasné nezdary, zastavlyavshieuchenyh pochýb o tom, a dokonca aj ustúpiť. Avšak konechnomitoge výsledky RAAS výskum v praktickej medicíne tak organichnovhodili, že by to mohlo bytprimerom ako tučný hypotézy obrátiť vnauchnye fakty a potom preložený do tvorby effektivnyhlechebnyh drog. Týmto spôsobom môžete vydelitneskolko dôležité míľniky:
1. V roku 1898 a Tiegerstadt Bergmanpokazali že extrakt renálnej kortikálnej soderzhitveschestvo, ktoré môžu zvyšovať krvný tlak (BP), ktorý sa nazýva renín. To sa ukázalo pervoystupenyu výskumu RAAS, hoci renín bol izolovaný iidentifitsirovan oveľa neskôr.
2. V roku 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. preukázali zvýšenie chtoAD po upnutie renálnej tepny a do styku s aktiváciou etoteffekt generovať renín.
3. Na konci 30. storočia godovHH Kohlstaedt et al. a Munoz a soavt.predpolozhili, ktorý nemá sám o sebe má renínu gipertenzivnymdeystviem, ako substrát pre vytváranie istinnogipertenzivnoy látku.
4. A konečne, v roku 1940, rabotayasamostoyatelno, Page a Braun-Menedes opisuje látku, ktorá ako prvá s názvom angiotonin a druhý -gipertenzinom, prijatú neskôr názov"angiotenzín" (A ešte neskôr -"angiotenzín II"). Tie ukázali, že reninyavlyaetsya katalyzátora syntézy angiotenzínu II (AII), ktorá hrá kľúčovú úlohu v homeostázu hladiny krvného tlaku organizmu iregulyatsii.
5. Na konci 50. rokov rada vedcov, vrátane skreslené a Gross (1958), ukazujú priamy chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona a nakoniec tvoria populyarnuyusegodnya skratka RAAS.
6. Štruktúra angiotenzinogén, angiotenzín I a AII bol rozlúštený v 1950-1970gg., Dielo mnohých výskumných pracovníkov, vrátane Browna je Skeggsi.
7. kontse60 je rad štúdií (vrátane Ng a Vane, atakzhe Erdos a Yaung), ukazuje, že prevrascheniyabezobidnogo a menej aktívne dekapeptidu angiotenzín Ineobhodim enzým štiepiaci dve aminokyseliny iobrazuyuschy AII, - kľúčový faktor RAAS. Etotferment nazvaný"angiotenzín konvertujúceho" (ACE).
Obr. 1. Klassicheskiepredstavleniya zo RAAS a ako zablokovať.

Tabuľka 1.Sravnenie účinky ACE inhibítorov a ARA II

Tak knachalu 70. vytvorené na klassicheskoepredstavlenie RAAS (Obr. 1). Úloha hyperaktivace vývoj RAASv a progresie ochorenia, ako kakarterialnaya hypertenzia (AH) levogozheludochka dysfunkciou (DLZH) a chronického srdcového zlyhania (CHF) je nikdy na pochybách. Zhrnutie etizabolevaniya stretnúť nie menej ako 1/3 naseleniyaRossii, tj môžeme hovoriť o 45 až 50.000.000 ľudí (!), takže pokusy o blokádu RAAS raznyhkomponentov nadmernej aktivity pre terapeutické účely uchenyhposlednie zaberajú pol storočia. Hlavným negatívnym posledstviyahronicheskoy RAAS hyperaktivita a zvýšiť kontsentratsiiee hlavné efektor AII, väčšinou obmedzené ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- antidiurézu;
-proliferácie buniek, čo vedie k remodelácii (patologická zmena) cieľových orgánov (srdce, obličky, cievy, mozog);
- DNA a proteínov;
- stimulyatsiyaizbytochnogo syntézu hormónov pôsobiacich sinergestichnos RAAS (katecholamíny, aldosterón, vazopresín, endothelinu, atď.).
Predpokladalo sa, že blokuje pôsobenie RAAS (v osnovnomAII) môže byť výstup z pozície a pozvolituspeshno pomôcť mnohým milióny pacientov szabolevaniyami kardiovaskulárnychSystém. Kakvidno na Obr. 1, štyri printsipialnyepodhoda na blokádu RAAS môže byť identifikovaný (čísla 1 až 4), z ktorých každý, odkiaľ ste teoreticky nevyhnutné.

Obr. 2. Sovremennyepredstavleniya zo RAAS a ako zablokovať.

Obr. 3. Selektivnostblokady Prvý typ receptorov pre angiotenzín (AT 1) valsartan.

Obr. 4. CHF hospitalizáciu popovodu zhoršenie pri použití v štúdii valsartanu iplatsebo Val-HeFT.

Obr. 5. hospitalizácie pacientov s CHF a smrteľné pri použití valsartan iplatsebo v podskupine pacientov, ktorí neužívali ACE vissledovanii Val-HeFT.

Obr. 6. Účinok raznyhkombinatsy neurohormonálne modulátory riskzabolevaemosti + mortalita u pacientov s CHF v issledovaniiVaI-HeFT.

Obr. 7. Schéma titrovaniyadozirovok lieky v VALIANT štúdii.

blokátory Základné charakteristiky RAAS vistoricheskom Historicky prvý aspekt sa uplatňuje v klinicheskoypraktike súťažiaci antagonistaldosterona spironolaktón (značka 4 na obr. 1) .Preparat obsadiť receptory a neumožňuje im soedinitsyas aldosterón. Viac ako 40 rokov spironolaktón uspeshnoprimenyalsya ako draslík šetriace diuretikum atrakcie CHF. Dnes hovoríme o malé dozahspironolaktona ako neurohormonálne modulátor umožňujúci spomalenie srdcovej remodelácie a (mozhetbyt?) Nádoby a pomalé progressirovaniedekompensatsii. však Hlavnou nevýhodou konkurentnyhantagonistov ako účinky aldosterónu blokátorov je RAASyavlyaetsya príliš "nízky" lokalizatsiyaeffekta, uchytenie iba pôsobenie aldosterónu a rozvoj ďalších negatívnych neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Obr. 2). Preto je pri liečbe hypertenzie a DLZhspironolakton a jeho analógov je teraz takmer nepoužívaný.
Dlyapreodoleniya tieto nedostatky na prelome 60-70-hgodov použitý nový prístup - (. Označenú číslom 3 na obrázku 1) blokadaretseptorov na AII Teoreticky, táto myšlienka bola blízko primeneniyualdaktona - použitie peptidového liečivá, podobnú štruktúru ako na AII, ktorá by mohla okkupirovatretseptory a nenechať AU majú neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, adiuretín, stimulujúci a proliferačnej účinky. V tovremya boli syntetizované niektoré peptidové prípravky, z ktorých najlepší bol Saralasin (Turker et al., Pals a kol.). napriek namnogoobeschayuschee hypotenzný účinok, saralazin kseredine 70. bol odstránený z praxe. To bylosvyazano po prvé skutočnosť, že existovala len preto, že intravenózna formy a spôsobiť krátke chtotrebovalo dlhé kontinuálnej infúzie. alečo je najdôležitejšie, v polovici 70. rokov sa ukázalo, chtopolozhitelny saralazin účinok sa objavuje len priiskhodno AII na vysokej úrovni, a naopak, keď liekové nizkoyaktivnosti RAAS môže zlepšiť krvný tlak istimulirovat syntézu aldosterónu (J.Brown isoavt. 1975-1976). A konečne, po tretie, na klinike boli inhibítory ACE (ACEI), blokátory syntézy AII, a problém sa zdalo reshennoy.Tak saralazin nestane liek, a celý smer bylootbrosheno pred. Len na začiatku 90. rokov sinteznepeptidnyh antagonisty receptorov angiotenzínu (ARA), ktoré majú predĺžený účinok a primenyaemyhperoralno, obnovený záujem o liečbu perspektivnomuvidu (Timmermann et al., 1991).
IAPFpokazana aplikácie bod číslo 2 na Obr. 1. Tieto lieky boli prvé 70s (prvá inhibítor ACE bola izolovaná teprotide izyada hadej zhararaki) a po dobu 25 rokov stelesnil soboynaibolee najlepší spôsob, ako blokádou RAAS činnosti prilechenii hypertenzie, chronického srdcového zlyhania, infarktu myokardu (PKC) a zlyhanie obličiek DLZH. Ako vidnona Obr. 1, po dlhú dobu sa predpokladalo, že ACE inhibítory mogutblokirovat syntézu AII, a v dôsledku toho jeho deystvie.Odnako ďalšie štúdie
RAAS ukázali, že tento sistemaustroena oveľa ťažšie (viď. Obr. 2). Ako je možné vidieť, vsinteze AII zahŕňajúce rôzne fermentnyesistemy, z ktorých (tzv neAPF závislou syntézu A II) nie sú kontrolované IAPF.Poetomu v 90. rokoch mnoho, sa ukázalo, že inhibítory ACE neblokujú tvorbu AII sposobnypolnostyu a aktivity RAAS u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením. Adopolnitelnoe účinok ACE inhibítorov na kinináza II, chtopozvolyaet zabrániť zrúteniu bradykinínu a uvelichivatsoderzhanie oxid dusnatý a prostacyklín, kromepolozhitelnogo orgánov-akcia inekotorymi znamená komplikácie (napr. Vývoj kašeľ).
A konečne, chetvertoyvozmozhnostyu RAAS blokáda je ispolzovanieingibitorov renín (znázornené na obrázku 1 na obr. 1) .Avšak, napriek všetkým záujmu a perspektivnosttakogo prístupu, je potrebné si uvedomiť, že pre polnomasshtabnyhklinicheskih testu ešte dostatočne ďaleko.

Diskussii90 je: inhibítory ACE alebo angiotenzín II
1) Teória
Je potrebné poznamenať, že v 90. godydiskussii podstate prechádzal, ktorý z dvoch gruppblokatorov RAAS má výhody: horoshozarekomendovavshie sami ACEI alebo rýchlo sa poyavivshiesyav kliniky nové nepeptidovej ARA II. Aktuálne chetkopredstavlyat rozdiely medzi týmito gruppamilekarstv ešte potrebné objasniť neskolkoteoreticheskih pozícií.
Každý hormón v tele (a AIIne výnimka) účinkuje cherezspetsialnye receptory. Teraz sa ukázalo, že typy receptorov imeetsyaneskolko na AII (pri merechetyre). V súčasnej dobe objasnená role dvoch z nich je prvý (AP1) a druhý typ (AP2). Ako ukazuje obrázok vidnona. 2, ich úloha naproti v mnohých ohľadoch. Ak cherezAR1 vykoná všetky základné fyziologické (nepriaznivý v hypertenzia, zlyhanie srdca a DLZH) účinkov AII, vazokonstrikcie, bunkovej proliferácie a ciele remodelirovanieorganov, antidiurézu, stimulácia sintezaneyrogormonov, vplyv na druhý typ receptorov, naopak, môže určiť, bariérové ​​vlastnosti zheAII. Tento sebaobrany organizmu, čo je charakteristické pre väčšinu dlyafunktsionirovaniya neurohormonálne systémov.
Osobennostsituatsii, že ACE inhibítory nielen polnostyublokiruyut syntézy AII, ale nie sú selektívne tlmí egovliyanie pre všetky typy receptorov, tj, a zlé, a horoshieeffekty RAAS. To isté platí pre prvý ARA IIsaralazinu, ktoré sme sa zmienili vyššie. Sintezirovannyezhe začiatku 90. rokov nepeptidovej ARA II obladayutsvoystvom vysoko selektívne blokovanie iba prvý tipangiotenzinovyh receptory. Ako je vidieť na Obr. 3, jeden izsovremennyh ARA II valsartan už veľmi malenkoykontsentratsii (2,3 nmol) blokuje väzbu na receptory mechennogo125J Saralasin prvého typu (vľavo chastris. 3). Súčasne druhý blokáda receptora tipanachinaet prejaviť len slabo 14,5mkmol koncentráciu, tj. 65 000 krát vyššia (na pravej strane na obr. 3) .Pre porovnanie ukazuje opačný účinok selektivnogoblokatora AP2 (CGP12112B). To spôsobí, že cielené vysokayaselektivnost blokadunegativnyh boky RAAS akciu a stimuláciu vozmozhnyhzaschitnyh AII vlastnosti charakteristické valsartanu andother moderné ARA II.
Preto, ak si porovnať teoreticheskieeffekty ACEI a ARA II, môže identifikovať suschestvennyerazlichiya (tab. 1).
Ako môžete vidieť, je potrebné vyhodnotiť, čo je najlepšie - boleepolnaya blokádu RAAS za použitia ARA II alebo boleeraznostoronnee, ale nie tak výrazný efekt ACE inhibítory Kaknau RAAS, a kalikreínu-kinínového systém. Chorý, teoreticky, ARA II môže mať menej chislopobochnyh účinkov ako inhibítory ACE. Avšak kakhorosho viem, prax je jediným kriteriemistiny.
2) prax. Aké sú výhody Arai?
Účinnosť II ARA aj vo študovanej AH, stále v CHF v štúdiách kontrolovaných placebom a vsravnenii s inými liekmi (vchastnosti s ACE).
Pre ARA II charakteristické dozozavisimyygipotenzivny stabilný účinok. Tak, valsartan vdozah postupne 10, 20, 40, 80, 160 a 320 mg, znižuje krvný tlak o 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8 6,2 / 2,6 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mm Hg. Článok respektíve dlyasistolicheskogo a diastolický krvný tlak. Významné zníženie ADnablyudaetsya od dávok 80 mg valsartanu.Tento účinok pretrváva dni posleodnokratnogo príjem a nezmenšenou silou v priebehu dvoch letnepreryvnoy terapie. Pri monitorovaní 60000 bolnyhchislo dolnej stabilný tlak dosiahol 90%.
veľmi dôležité valsartan výhodou je jeho prostayafarmakokinetika a farmakodynamika umožňujúce úspešne ilegko priradiť ju v reálnom klinicheskoypraktike.

• Valsartan je sám o sebe liek, tj Robustný metabolická premena v pečeni.
• Horoshovsasyvaetsya je maximálna koncentrácia dosiahnutá cherez2-4 hodín.
• Periodpoluvyvedeniya 9 hodín.
• Vylučovanie je prevažne cherezzheludochno traktu (70%) a menej v obličkách (30%), čo umožňuje bezpečne predpísať preparatpatsientam s nedostatočnosťou obličiek a pozhilymbolnym.
• Komunikácia sbelkami je 94 až 97%, čo je dobre pozvolyaetvalsartanu akt na tkanivovej úrovni iokazyvat orgánové-akcie.

väčšina Dôležitým rozdielom ARA II (najmä valsartan) je isklyuchitelnyyprofil bezpečnosť, nie rozlišovať tieto lieky otplatsebo. Tak, pri štúdiu viac 2300patsientov ošetrené číslo valsartan pobochnyhreaktsy bol 15,7% (kašeľ - 0,8%) protiv14,5% v skupine s placebom (kašeľ - 0,7%). Otmenapreparata, pretože závažných nežiaducich reakcií sostavila2,4% valsartanu v liečbe, v porovnaní s 4,1% v roku gruppeplatsebo. Okrem toho, sa zvyšujúce sa dávky až do 320 mgchastota vedľajším reakciám nespadajú.
Je dôležité, aby ARA II otlichnoperenosyat u pacientov so sprievodným diabetes liekov znížiť proteinúriu. V pryamomsravnenii valsartanu exceloval v tomto indikátore IAPFkaptopril. A jedinečné vlastnosti valsartanu mozhnoschitat žiadny negatívny vplyv na potenciu. Ako je dobre známe, tento nežiaduci účinok je jedným z glavnyhprichin nonadherence hypertenzná pánskeho dlitelnoygipotenzivnoy terapiu. V slepej, perekrestnomsravnitelnom štúdii s atenololom uluchshenieseksualnoy aktivita hypertenziou mužov prinimavshihvalsartan preukázaná.
V dvuhissledovaniyah valsartanu na liečbu hypertenzie s ACE inhibítory enalapril napryamuyusravnivalsya (Mallion et al., 1997) ilizinoprilom (Black a kol., 1997).
Hypotenzívny účinok ACE inhibítorov a ARA IIb oboch rese