Terapia, endoteliálny dysfunkcie a srdcové zlyhanie: možnej terapie patogeneticheskayasvyaz a inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu

Zoznam použitých skratiek:

Prvé nezávislé role cievneho endotelu v regulyatsiisosudistogo tóne bolo uvedené v článku Furchgott a Zawadzki, uverejnenej v odbornom časopise "príroda" v roku 1980 [1]. Autori izolované obnaruzhilisposobnost tepny k nezávislému izmeneniyusvoego svalového napätia v odozve na acetylcholínu, a to bez účasti centrálnych (neurohormonálne) mechanizmy. Hlavnou prednosťou tohto otvodilasendotelialnym buniek, ktoré boli charakterizované avtoramikak "kardiovaskulárne endokrinné orgán, vykonávajúci svyazv kritické situácie medzi krvi a tkanivách" [1].
Následné štúdie preukázali, že endotel nie je pasívne bariéru medzi krvou a tkanivami, a aktívna funkcie orgánu, ktorý je podstatnou zložkou patogenezaprakticheski všetkých kardiovaskulárnych ochorení, vrátane aterosklerózy, hypertenzie, koronárnej srdcové ochorenia (CHD), chronická serdechnuyunedostatochnost (CHF) a je tiež zapojený do zápalových reakcií, autoimunitných procesov, diabetu, trombóza, sepsa, zlokachestvennyhopuholey rast atď
Mechanizmus účasti endotelu vo výskyte vývoja rôznych patologických stavov mnogograneni pripojiť nielen k regulácii vaskulárneho tonusu, ale s uchastiemv procesu aterogenézy, trombogenézy ochrana tselostnostisosudistoy steny atď. (Tabuľka. 1).
V zjednodušenej forme, môžu byť rozdelené do 3 osnovnyhstimula spôsobujúce "hormón" Reakcia endoteliálnych buniek (obrázok 1):
1) Zmena rýchlosti krvi (šmyku uvelichenienapryazheniya);
2) odvodené od krvných doštičiek mediátory (serotonín, ADP, trombínu);
3) v obehu a / alebo "intramurální" neurohormóny (katecholamíny, vazopresín, acetylcholín, endotelín, bradykinín, histamín, atď.).
Pôsobenie neurotransmiterov a neurohormónov osuschestvlyaetsyacherez špecifické receptory umiestnené na povrchu kletokendoteliya. Niektoré látky (kyselina arachidonová a A-23187) vozdeystvuetna endoteliálnych buniek, obchádzať receptory priamo cherezkletochnuyu membrány.
Tabuľka 1. Hlavné funkcie cievneho endotelu

1. Uvoľnite vazoaktivnyhagentov

• Oxid dusnatý (NO)
• endothelin
• Angiotenzín I-AI (a možno angiotenzín II-AII)
• prostacyklínu
• thromboxan

2. Obštrukcia koagulácii (zrážanlivosť) a účasť na fibrinolýzy

• Thromboresistance poverhnostendoteliya (endotelového povrchu rovnaký náboj a trombotsitovprepyatstvuet "lepenie" - priľnavosť - doštičky na stenu cievy
• Education prostatsiklinai NO - prírodný antiagregačné
• Príprava t-PA (plazminogénu tkanevogoaktivatora)
• Výraz poverhnostikletok endoteliálny thrombomodulinu - proteín schopný svyazyvattrombin a heparínu glykosaminoglykánová

3. imunitné funkcie

• Prezentácia antigenovimmunokompetentnym bunky
• Sekrécie IL-I (T-lymfocyty) stimulátorom

4. enzymatická aktivita

• Expresie na bunky poverhnostiendotelialnyh enzým konvertujúci enzým - ACE (konverzia AI na AII)

5. Účasť regulyatsiirosta buniek hladkého svalstva (SMC)

• Rast sekrécie endotelialnogofaktora (EGF)
• Sekréciu rastového geparinopodobnyhingibitorov

6. Ochrana pred gladkomyshechnyhkletok vazokonstrikčný vplyvmi

• Význam zachovanie tselostnostiendoteliya pre rad vazodilatačných stimuly, ako je acetylcholín

Normálna odpoveď na tieto stimuly endotelové bunky reagujú látky syntéza zvyšuje, čo spôsobuje uvoľnenie buniek hladkého svalstva cievnej steny a predovšetkým oxid dusnatý (NO) a jeho deriváty (endotelialnyefaktory relaxácia - EGF), a prostacyklínu a endoteliyzavisimogofaktora hyperpolarizácii. Je dôležité si uvedomiť, že účinok EGF-NO Nelimitující dilatačné miestnej oblasti, a tiež má antiproliferatívne účinok na MMC sosudistoystenki. Okrem toho, v tomto komplexe lumen okazyvaetryad významné systémové účinky, k ochrane sosudistoystenki varovania a trombu (obrázok 2): oxidačné Blokirovanieagregatsii doštičiek lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL), expresie adhéznych molekúl, "lepenie" monocyty a trombotsitovk stena cievy, výroba endothelin, atď.
Obr. 1. Fungovanie endotelu je normálne.
Faktory stimulujúce endoteliálny hormonálnu aktivitu, akt "izprosveta" Nádoba: 1 - zrýchlenie prietoku krvi
( ­-šmykové napätie) - 2 - doštičiek factors-
3 - hormóny a neurotransmitery.
V reakcii na stimuláciu endotelu vydanie "v stene" a "do lumen" Nádoba 4 - NE-EFR- 5 - faktor giperpolyarizatsii- 6-7 prostatsiklin- -EFK- 8 - ET-1. MMC.

V opredelennyhsituatsiyah (naparimer, akútna hypoxia) endoteliálnych buniek, v kontraste, sú "príčina" vazokonstrikcie, a to tým, že zníži produktsiiEFR-ne, a v dôsledku zvýšenej syntéze látok s vazokonstriktornymeffektom - endotelu faktory zúženie (EPC): sverhokislennyhanionov, vazokonstrikčný typu prostanoidy thromboxanu A2 a endotelínu-1 (ET-1), a ďalšie.
Predĺžené vystavenie rôznym povrezhdayuschihfaktorov (hypoxia, intoxikácia, zápalu, gemodinamicheskayaperegruzka atď) sa vyskytuje aj postupné vyčerpanie izvrascheniekompensatornoy "dilatiruyuschey" schopnosť endotelu a primárne"odpoveď" endoteliálne bunky na obvyklé stimulov stanovitsyavazokonstriktsiya a proliferácie.
Najdôležitejším faktorom pre endoteliálny disfunktsiiyavlyaetsya chronickej hyperaktivace renín-angiotenzín-aldosteronovoysistemy (RAAS).

Obr. 2. Neyrogumoralnyemediatory a podporujú syntézu krvných doštičiek faktory endotelialnyhfaktorov relaxácie (EGF / NO) syntéza prostredníctvom stimulácie sootvetstvuyuschihretseptorov.Usilenie EGF / NO vedie k blokadevazokonstriktornyh, proliferatívnych a iné efekty.
ACh - Ach AVP - vazopressin- E, ne- epinefrín norepinefrin- ADP - adenozín difosfát.
Receptory M2: - muskarinovye- H - histamínu-VP1 - na vazopressinu- a2 - adrenoretseptory- B2 - bradykinínu-pu - purinovye- 5-HT - serotoninu- do T - do trombinu- ET - endothelinu.

Obr. 3. kvinapril vosstanavlivaetNO závislé dilatácie ciev (zablokované L-NMMA) u pacientov s CHF reaktivnoygiperemii

Endotelu a endotel RAASOgromnoe hodnota razvitiyaserdechno ochorení a srdcové zlyhanie všeobecne, najmä vytekaetuzhe zo skutočnosti, že prevažná časť membrány je PFA endotelialnyhkletok. Podľa V.Dzau, 90% z celkového objemu musí RAAS naorgany a tkaniny (10% - plazmou), vrátane vaskulárne endoteliyzanimaet prvé miesto [2], však hyperaktivace RAAS yavlyaetsyanepremennym atribút endoteliálny dysfunkciu.
ACE podieľať na regulácii vaskulárneho tonusu realizuetsyacherez AII syntézu vykresľovanie silné vazokonstrikčné vliyanieposredstvom stimulácia AT1 receptora MMC nádob. Ďalší mechanizmus, spojený s prísnejšie s endoteliálny dysfunkciou, ACE svyazanso vlastnosť urýchliť degradáciu bradykinínu. Zvýšenie aktivnostiAPF sa nachádza na povrchu endotheliálních buniek, bradykinínu kataliziruetraspad s vývojom svojej relatívnej vzácnosti.Nedostatočná stimulácia bradykinínu B₂-receptory endotelových buniek vedie k zníženiu sintezaNO-EGF a zvýšenie cievneho tonusu MMC.

Potenciálne mechanizmy endotelialnoydisfunktsii na HSNSredi známych mechanizmov endotelialnoydisfunktsii podieľajú na patogenéze srdcového zlyhania môže vyzdvihnúť nasledujúci kľúč:
1. Zvýšená aktivita endoteliálny ACE soprovozhdayuscheesya zvyšuje tvorbu angiotenzínu II a rozklad zrýchlenie (oslabuje účinok) bradykinínu.
2. Expresia potlačenie / inaktivácia endotelialnoyNO syntázy a žiadne zníženie syntézy spôsobený:
a) chronickej znížený prietok krvi a ciev na izvrascheniemreaktsii "šmykové napätie";
b) zvýšenie hladiny prozápalových cytokínov nádorového nekrotického faktora (TNF-a), represívne sintezNO;
c) zvýšenie koncentrácie voľného R (-), inaktiváciou NO-EGF
g) zvyšuje úroveň cyklooxygenázy-zavisimyhEFK, "kompenzačné" dilatiruyuschee účinok NO-EGF;
d) zníženie citlivosti a reguliruyuschegovliyaniya muskarínových receptorov.
3. Zvýšená hladina ET-1, a ktoré majú sobstvennymvazokonstriktornym proliferačnej účinok.

ACE inhibítory (ACEI) na endotelialnoydisfunktsii:eksperimentalnyedannyeOdin skutočných ciest expozície endotelialnuyudisfunktsiyu spojené s obnovou narušená u pacientov s kardiovaskulárnym sosudistymizabolevaniyami bradykinínu metabolizmu. Blokáda tkaniva (endoteliálny) ACE, ktoré môže byť dosiahnuté s použitím ACE inhibítorov, privoditne iba k zníženiu syntézy AII, a pomalší, ale degradatsiibradikinina. a najväčší "úspech" v tomto smere imeyutte ACE inhibítory, ktoré majú najvyššiu afinitu k tkaniva (endoteliálny) RAAS.
Zo známych ACE najvyššej afinitu ktkanevoy RAAS má kvinaprilat (aktívny metabolit kvinaprilu), ktorá, pokiaľ ide o tkanivá afinity prevoskhoditperindoprilat 2 krát, 3 krát - ramiprilátu a 15 krát - enalaprilátu [3].
Experimentálne štúdie na myšiach modeliHSN ukázali, že použitie spojená s kvinapril uluchsheniemfunktsionirovaniya B2 bradykinínu receptoru endoteliálnych kletok.Etot záver bol založený na skutočnosti, že v endoteliisosudov za použitia tohto prípravku ukázalo povyshenieaktivnosti tkaniva enzým NO-syntázy a zvýšené produktsiisamogo NO, ktoré sú čiastočne eliminované simultánne primeneniemveschestva HOE 104, ktorý je špecifický blokátor In₂bradykinín receptory endotelových buniek [4]. Tieto dannyesvidetelstvuyut ktorý obnovuje kvinaprilu rabotosposobnostendoteliya ako normalizáciou metabolizmus bradykinínu, stále ešte v dôsledku zlepšených receptory výkon bradykinínu B2 [5]. Štúdie vykonané na klinike po dobu 10 dobrovoľníkov, polnostyupodtverdili zásadnú úlohu v mechanizme bradykinínu deystviietogo príprava: infúzna kvinaprilu sprevádzaná uvelicheniemdiametra aretrii lúča v závislosti na vzorke s giperemiey- sochetannoeprimenenie kvinaprilu s ikatibantu (HOE 104), - blokátor receptora V2bradikininovyh - úplne vyrovnanú to dilatiruyuschiyeffekt [6 ].
kvinaprilana pozitívnej akcie mechanizmus endoteliálny dysfunkcie je spojené nielen s bradykinín metabolizmu modulačného vliyaniemna a lepšie funkcie receptora B2, ale aj so schopnosťou liečivá obnoviť normalnuyudeyatelnost inými systémami receptorov, najmä muskarinových (M) receptora. Obnova vazodilatačný účinok acetylcholínu, ktorý je realizovaný prostredníctvom stimulácia endoteliálnych M-receptorov pre použitie fonedlitelnogo kvinaprilu uvedené v štúdiách nakrolikah [7] a v klinickej praxi [8]. Dôležité je, že ispolzovanieIAPF nevykazujú vysokú afinitu tkaniva bez okazyvalotakogo akciu [7].
Ako bolo uvedené vyššie, stimuláciu "späť"kvinapril M a endoteliálnych B2 receptorov u pacientov s kardio-sprostredkovanú sosudistymizabolevaniyami vedie k dilatácii tepien schetretseptorazavisimogo zvýšenie syntézy NO-EGF. že kvinapril moduliruyuscheevliyanie však suschestvuyutdokazatelstva má riadenie syntézy NO-EGF. Potvrdenie sa získa nastupovanie už "klasický" Horing štúdii et al. [9]. U40 pacientov s CHF bolo vykonané meranie s reaktívnu hyperémiu predplechya.Obyazatelnaya kde sa cievne dilatácie (dilatácia potokozavisimaya) v druhej fáze štúdie blokované špecifickou veschestvom- N-monoetyléteru-L-arginínu (L-NMMA). L-NMMA je priama ingibitoromsinteza NO a blokuje endoteliálny NO-závislý mechanizmus dilatatsiiartery. Obr. 3, že intraarteriálna infúzia kvinaprilatavosstanavlivala normálna reakcia artérie k preplachovanie, blokirovannuyuranee pomocou L-NMMA: Priemer nádoby vzrástla na 100% v porovnaní s kontrolami (5,6% oproti 2,5%, p < 0,01).Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата вэтом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенногоNO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA.Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо,не оказывал подобного действия.

ACE inhibítory s endoteliálny dysfunkcie: klinická dannyeSuschestvuyut početnej podtverzhdeniyablagopriyatnogo účinku kvinaprilu u pacientov s arteriálnej hypertenzie, aterosklerózy, ischemickej choroby srdca. Štúdia kvinapril v CHF nie je stolmnogochislenny, ale tiež vykazujú vysokú klinicheskoyeffektivnosti túto drogu. Tak, v Riegger, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej aplikáciou kvinaprilu 12 Ned 225 pacientov so symptomatickou CHF uprostred traditsionnoyterapii glykozidy a diuretiká viedlo k významnému stavu uluchsheniyufunktsionalnogo pacientov (70% vs. 45% zlepšenie v skupine s placebom, s < 0,05) при минимуме побочных эффектов[10]. Аналогичные положительные результаты применения квинаприлапри CHF boli pripravené multicentrická štúdia provedennomv UK [11]. Okrem toho mnoho štúdií bolo preukázané, že ich klinickej účinnosti a bezpečnosti v dekompensirovannyhbolnyh kvinaprilu nie je horší ako iné ACE inhibítory, ako je kaptopril [12].
Na rozdiel od čisto klinických aspektov týchto uznanie issledovaniyaobedinyalo k tomu, že terapeutický ispolzovaniekvinaprila výrazne zvyšuje toleranciu u pacientov s CHF na fizicheskimnagruzkam. Tento efekt môže byť priamym dôsledkom vyrazhennoysposobnosti kvinaprilu obnoviť s predĺženou primeneniinarushennuyu títo pacienti perifericheskihartery funkciu endotelu a zvýšenie prietoku krvi do priečne pruhovaných svalov.
Nadradenosť ACE inhibítora kvinaprilu pred preparatamidrugih tried na účinok na endoteliálny dysfunkcie bremena bola otvorená, randomizovaná, multicentrická, cez issledovaniiBANFF [13]. V tejto práci, kvinapril terapia pacientov s pokazaladostovernoe Ischemická choroba srdca vyššia, než je losartan, enalaprilu a amlodipinompo potokozavisimuyu vplyv na dilatáciu brachiálna tepnou.
Najvýraznejší dôkaz normalizuyuschegovliyaniya kvinaprilu na cievny endotel, najmä koronárna, trend bol získaný v štúdii uskutočnenej na 129 normotenzivnyhbolnyh s preukázanou koronárnej aterosklerózy a bez priznakovHSN [8]. Terapia kvinapril (40 mg) po dobu 6 mesiacov, viedlo kpolnomu obnoviť normálnu koronárneho riečiska reakcia v reakcii na infúziu acetylcholínu. Bohužiaľ, v neskoršej issledovaniiQUIET kvinaprilu nepotvrdil očakávaný účinok zníženia chastotyrestenozov koronárnej artérie [14]. Avšak funktsiikoronarnogo endoteliálny Regenerácia kvinaprilom besspornoimeet mieste a je sprevádzaný klinickým zlepšením sostoyaniyabolnyh CHD. V štúdii 148 pacientov Quo vadis pre CHD neskolkodney k bypassu koronárnej artérie operácii boli náhodne rozdelení podskupiny aktívnej liečby kvinaprilu (40 mg) alebo placeba [15]. Po 1 roku po operácii a pri pokračujúcej terapii nesmotryana rovnajúcu sa prenosnosti získať na zaťaženie v podskupine kvinaprilanametilas tendenciu k zníženiu počtu ischemických príhod (podané 48 hodín Holter EKG monitoring) a otmechenodostovernoe znížiť riziko vzniku klinických prejavov ischémie (angina pectoris, infarkt myokardu (MI ), akútne alebo prechodné mozgovej príhody) .Tak frekvencie, že ischemické príhody kvinaprilasostavlyala 4% v skupine o 18% v skupine s placebom (p < 0,03).
Podľa niektorých vedcov, vysokou účinnosťou, ktoré demonstiruet kvinaprilu pri liečbe vysokého krvného tlaku, a to aj do značnej miery "povinný" zlepšovať funkciu endotelu, harakternomuimenno k tomuto ACE inhibítorov [16].

ZaklyuchenieSposobnost zlepšiť endoteliálny funkcie demonstriruyuti iné ACE inhibítory s vysokou afinitou na tkanivá RAAS najmä perindoprilu [17], ramipril [18] aspoň - enalapril [19]. Takže, bolo dosiahnuté veľmi pôsobivé výsledky v issledovaniiHOPE [18], v ktorom je liečba ramiprilom 9,5 tis. Pacientov Vysokimriskom s kardiovaskulárnymi komplikáciami viedlo srednemk zníženie 20-30% zníženie rizika kardiovaskulárnej smrti, oni vyvinuli mŕtvicu. 22% zníženie rizika vzniku serdechnoynedostatochnosti. Jedno vysvetlenie pre tak vysokej kapacity bolo effektivnostilecheniya ramiprilu pôsobí na tkanivá (endoteliálny) RAAS a endoteliálny dysfunkcie [18]. Tak, na prelome storočí XX sa ukázalo, že v patogenéze kardiovaskulárnych ochorení všeobecne a srdcového zlyhania, najmä zaujíma osobitné miesto endotelové disfunktsiya.Veduschimi humorálnej endotelové dilatácie yavlyayutsyasistemy modulátory bradykinínu a EGF-NO. Hlavnou úlohou endotelu ako neyroendokrinnogoorgana zahŕňa zabezpečenie cievne dilatáciu, sootvetstvuyuscheypotrebnosti periférne svaly a vnútorné orgány vadekvatnom prívod napätia krvi. Hlavné príčiny razvitiyaendotelialnoy dysfunkcie u srdcového zlyhania sú rozmanité a glavnymobrazom spojené s dlhodobým hemodynamických peregruzkoyprovodyaschih tepien (vysoké šmykové napätie), giperaktivatsieyRAAS, CAC a ďalšie systémy, ktoré neurohumorální proyavlyaetsyaizvrascheniem dilatiruyuschey endoteliálny odpoveď na konvenčné podnety, poruchy alebo vzdelávanie bradykinín systémy blokadoydeystviya a EGF-NO. Najúčinnejšia sredstvomterapii endoteliálny dysfunkcie sú inhibítory ACE, preimuschestvokotoryh má menej čo do činenia s poklesom syntézu AII, skolkos spomaľuje degradáciu bradykinínu a obnovenie funktsiiretseptornogo systému endotelu. Medzi najviac ACEI effektivnymidlya táto rola je prípravok, ktorý má vysokoyafinnostyu pre tkanivové RAAS. Drogou v odstraňovaní endotelialnoydisfunktsii môžu objaviť kvinapril, prekonal v tomto kachestvudrugie ACE inhibítory.

literatúra
1. Furchgott RF, Zawadzki JV. Obligatoryrole z endoteliálnych buniek v uvoľnení arteriálneho smoothmuscle acetylcholínom. Nature 1980- 288: 373-6.
2. Dzau VJ. Tissue renín-angiotenzín sypramení v myokardu hypertrofie a zlyhania. Arch Intern Med 1993- 153: 937-42.
3. Fabris B., Chen B., Pupic V. a kol. Inhibitionof angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) v plazme a tkanivách. JCardiovasc Pharmacol 1990- 15 (Suppl 2): ​​S6-S13.
4. Ferrari R., Bachetti T., Guardigli G. a kol. Bradykininand ischemická choroba srdca. Eur Heart J 2000- 2 (dodatok H): H14-19.
5. Vanhoutte PM, Boulanger CM, Illiano SC kolies. Na endotelu závislé účinky konvertujúceho enzýmu inhibitors.J Cardiovasc Pharmacol 1993- 22 (suppl 5): S10-S16.
6. Horing C, Kohler C, Drexler H. Úloha ofbradykinin do sprostredkovania cievnych účinky ACE inhibítorov inhumans. Circulation 1997- 95: 1115-8.
7. Fabre J-E. a kol. Circulation 1999- 99.
8. Mancini GBJ, Henry GC, Macayac a kol. Angiotenzín-convertingenzyme inhibícia kvinaprilom zlepšuje endoteliálny vasomotordysfunction u pacientov s ischemickou chorobou srdca. TREND (Trial na cúvanie endoteliálny dysfunkcie) štúdii. Circulation1996- 94: 258-65.
9. Horing B., Arakawa N., Haussmann D. a kol. Diferenciálne účinky chinaprilátu andenalaprilat na funkciu endotelu potrubných tepien v patientswith chronického srdcového zlyhania. Circulation 1998- 98: 2842-8.
10. Riegger GAJ. Účinky kvinaprilom na exercisetolerance u pacientov s miernym až moderateheart zlyhanie. Eur Heart J 1991- 12: 705-11.
11. Northridge DB, Rose E., Raftery ED a al.A multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolované štúdie quinaprilin mierne, chronického srdcového zlyhania. Eur Heart J 1993- 14: 403-9.
12. Beynon JH, PATH MSJ. Otvorená, porovnanie parallelgroup kvinaprilu a kaptoprilu, keď sa pridajú k diuretictherapy, pri liečbe starších pacientov so srdcovým failure.Curr Med Res Opin 1997 až 13: 583-92.
13. Anderson TJ., Elstein E.,Haber H. a kol. Porovnávacia štúdia ACE-inhibícia, angiotensinII antagonizmus, a blokády kalciových kanálov na toku sprostredkovaného vasodilatationin pacientov s ischemickou chorobou (BANFF Study). J Am Coll Cardiol2000- 35: 60-6.
14. Lees RS., Pitt B., Chan RC et al. Predvolené clinicaland angiografické dáta v kvinaprilu ischemickej Trial udalostí (Tichý) .Am J Cardiol 1996- 78: 1011-6.
15. Oosterga M., Voors AA, Buikema H. ​​a al.Angiotensin II útvar v ľudskom ciev po chronickom ACEinhibition.:aprospective, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdie. CardiovascDrugs Ther 2000- 14: 55-60.
16. Canter D., Frank GJ., Knapp LE. a kol. Quinapriland kombinácia hydrochlorotiazidom pre reguláciu vysokého krvného tlaku: posúdenie factoral dizajnu. J Ľudský Hypert1994- 8: 155 - 62.
17. Antony Aj, Lerebours G., et al. Inhibícia enzýmu Angiotensionconverting obnovuje prúdenie závislé a coldpressor dilatácie testu vyvolané v koronárnych tepnách hypertensivepatients. Circulation 1996- 94: 3115-22.
18. Heart Outcomes Prevention EvaluationStudy vyšetrovateľov. Účinky inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzymeinhibitor, ramipril, na kardiovaskulárne príhody u vysoko rizikovej patients.N Engl J Med 342: 2000- 145-53.
19. Prasad A, Husain S., et al. Koronárna endothelialdysfunction u ľudí sa zlepšuje s angiotenzín konvertujúceho enzymeinhibition. Circulation 1996- 94 (suppli): I-61. Abstrakt.