Apoptóza v cervikálnej patológii spojené s ľudským papilomavírusom

Video: HPV-súvisiace choroby

úvod

Video: Ochrana pred HPV spojenej cervikálnej ochorenia. Starostlivosť o pacientov po ošetrení CINRSHM

Apoptóza alebo programmirovannayakletochnaya smrť, je univerzálny fyziologický proces, ktorý v kombinácii so bunkovej diferenciácie a homeostázy proliferatsieypodderzhivaet na tkanivá a somatických úrovni. Morfologicheskiapoptoz vyznačujúci sa tým, kondenzácia chromatínu, invagináciu kletochnoymembrany, dilatácií endoplazmatického retikula, smorschivaniemtsitoplazmaticheskih peliet a samotných buniek, fragmentácii jadra sobrazovaniem proapoptotický tela padajúce v vnekletochnoeprostranstvo. Potom, čo sa tak stane dostatočne rýchloeliminácia apoptotických buniek fagocyty jeho fragmenty.
Apoptóza je proces riadený a jemne reguliruemymmnogochislennymi faktory. Tie zahŕňajú signálne molekuly, ktoré vyvolávajú apoptózu (FAS, TNF, niektoré cytokíny) retseptoryetih molekuly (FasR, TNFR1, TCR-CD3), intracelulárnu messendzherypoluchennogo signál (FADD, Tradda, RIP), putativní supresorové (p53, p21, PRB), proteín kináza, proteín tyrozín kinázy, fosfatázy, serinovyeproteazy (ICE rodiny a Mch), stimulátory apoptózy (Bax, Bcl-xs, zlé, Bak), inhibítory apoptózy (Bcl-2, Bcl-XL a ďalšie), endonukleázy [1].
Dôležitým krokom v bunkovej smrti štiepenie programovanej yavlyaetsyaharakternoe DNA na fragmenty oligonucleosomic [2,3]. Jeden z najlepšie študovaných enzýmov podieľajúcich sa na DNA mezhnukleosomnoyfragmentatsii je rodina Ca²⁺/ Mg²⁺-závislé endonukleázy (MEA) [4-6] zmeniť aktivnostikotoryh identifikované v rôznych fyziologických a patologicheskihprotsessah tela [7], a teda stupeň degradácie DNKdo oligonucleosomic fragmenty uskutočňované Mea schitaetsyaodnim intenzitu biologických markerov apoptózy.
Za normálnych okolností, apoptóza, spolu s účasťou na organogenézy morfogeneze zachovanie stálosti bunkovej kompozície slúži k udaleniyakletok podstúpili neoplastickou transformáciu alebo imeyuschihgeneticheskie alebo iné porušenie, ktorá by mohla viesť k razvitiyuraka. Avšak, tam sú patologické stavy, v ktorých je mehanizmprogrammirovannoy bunková smrť zablokované, čo vedie k prudkej množenie nádorových buniek, bez toho aby sderzhivaemoykonkuriruyuschim apoptotického procesu [8, 9]. Najmä to otnositsyak rozvoj prekanceróznych procesov a rakoviny krčka maternice, o čom svedčí v posledných rokoch vedúcu úlohu papillomavirusnayainfektsiya [10, 11]. Detekcia prítomnosti HPV v polovyhputyah v posledných rokoch sa stalo možné zavedením sovremennyhtehnology molekulárnej biológie, ako je hybridizácia DNA, polymerázovú reťazovou reakciou (PCR) a ďalších. Aktívne vykonávané praktikuvysokochuvstvitelny metóda Hybrid Capture ktorý bol razrabotanfirmoy "Digen", To spočíva v tom, DNA hybridizácia rastvores následné sorpciu na polisterolovoy dosky [12]. Blagodaryatakim metódy praktizujúci mali možnosť opredelyatnalichie typy vysoké riziko ľudského papilomavírusu (HPV) infekcie pohlavného ústrojenstva žien, ktorý pomáha urobiť správne taktikulecheniya a sledovať každého jednotlivého pacienta s maternicovej patologieysheyki a vyhnúť sa často zbytočné traumatické manipuláciu.

Apoptóza v diagnostických predrakovyhi rakoviny krčka maternice

Podľa mnogochislennyhpublikatsy, jedným z kľúčových transformácie kletochnogorosta je interakcia proteínov typov vysoko rizikových HPV (predovšetkým E6) oncosupressor s p53, čo vedie k ingibirovaniyuposlednego. Tak, L. Rapp a J. Chen pozorovať degradáciu p53 väzbou na im nastupayuschuyuv E6 proteín [13]. Predpokladá sa, že ochranný E6podavlyaet aktivita proteínu p53, podporu jeho degradatsiyuputem proteolýzy, ktorá sa podieľa na spojená s E6 belokE6AR [14]. Je pozoruhodné, že táto funkcia bola E6AR harakternatolko vzoriek cervikálneho karcinómu, ale nie pre normalnogoepiteliya.
Podobné dannyepredstavleny v M. Thomas et al. [15], ktorí skúmali proteínu osobennostivzaimodeystviya E6 s cieľovými molekulami detekovateľné u karcinómu obraztsahtservikalnoy. Je ukázané, že na rozdiel od mnohých drugihopuholey v bunkách karcinómu krčka maternice vyjadril "divoký" (bez mutácie) proteínu p53 a inaktivuje úlohu proteínu E6 sopostavimas mutáciu p53. Zároveň vieme, že v bunkách chelovekasuschestvuyut molekuly schopné viazať sa na E6, znižuje jeho antiapoptický potenciál teda ochorenia a chránia bunky epiteliyaot proliferácie. Preto jedným z najpravdepodobnejších kandidátov Narol blokátory E6 bola identifikovaná D. Pim a L. bánk. Bylovyyavleno že proteín E6-I (inhibítor proteín E6) vzaimodeystvuyas natívne typ E6 HPV 18, nech degradácia p53 sprostredkované E6 a blokované proliferatsiyulinii bunky rakoviny krčka maternice. Súčasne ingibirovaniebelkom E6-I korrelirovalos transformovanej rast buniek o jeho schopnosti indukovať apoptózu p53-dependentný spôsobom [16].
Druhý osnovnoyonkoprotein HPV - E7, E6 naryadus byť faktorom v rozvoji rakoviny krčka maternice, má effektposredstvom oncosupressor viazať sa na proteín retinoblastomem (Rb) a jeho inaktiváciu. S.Seavey a kol. ukázal, že takayaspetsializatsiya E7 pozorovaný v prítomnosti E6, p53 inaktivácia [17]. Avšak, v umelom systéme buniek v kotoroyE6 nie, E7 kontaktoval p53 stabilizačné to sohranyaloego ktoré pôsobia ako induktor a aktiváciu transkripcie prodolzhitelnoekletochnoe delenie a stratu citlivosti buniek ultrafialovému žiareniu induktsiiapoptoza. Naproti tomu údaje Iglesias M. a kol. k zvýšeniu produkcie interleukínu-1 tservikalnymikeratinotsitami normálne apoptózy a je vzťah medzi úrovňou génovej expresie IL-1 a HPV16 E7-th a 18-ty typov ukazujú, že E7 proteín povyshaetchuvstvitelnost keratinocytov apoptózy [18]. Podobné effektnablyudali G. Kilic a kol. v štúdii regulačných dráh apoptozav kultúram buniek rakoviny krčka maternice (bunková línia S33A), mutant p53 a retinoblastóm gény, infikované a infitsirovannyhonkoproteinami E6 a E7 [19]. Bolo preukázané, že rôzne induktoryapoptoza (mitomycín, staurosporin, gama žiarenie) spôsobujú apoptozvo všetky testovacie prípady. Prítomnosť v bunkách S33A onkoproteinaE7 koreluje so zvýšením hladiny apoptózy v reakcii na vozdeystvieinduktorov. Tieto údaje naznačujú prítomnosť p53 a retinoblastóm nezavisimogoot reguláciu apoptózy. V prospech etogovyvoda vyjadrené ako N.Prabhu et al., Našiel chtoanalog oncosupressor p53 P73-beta nepodlieha degradácii vkulture bunky cervikálneho karcinómu s vysokou produktsiiE6 a nestráca svoju ochrannú funkciu, na rozdiel od p53 [20].
Spolu so štúdiom mechanizmov onkogénnych buniek vozdeystviyana krčka epitelu HPV proteín bol intenzívne študovaný rolsobstvennyh bunkové faktory hostiteľského organizmu, ingibiruyuschihapoptoz, a ich komplexné interakcie s induktormi apoptoza.Ponimanie tieto mechanizmy by mohli vytvoriť maternice epiteliyasheyki systému ochrany proti rozvoju malígny proliferácie.
Tak, v experimentochin vitro Ukazuje sa, že ekspressiyaprotoonkogena bcl-2 môže blokovať apoptózu oposredovannyyp53 vo vzorkách buniek adenokarcinómu a vaginálne tservikalnogokanala. C s cieľom overiť tento systém pozorovania in situ štúdii byloprovedeno S.Waggoner et al. [21]. U všetkých vzoriek, ktorá bola predtým zobrazených bol detekovaný nalichiegena p53 imunohistochémia bcl-2 proteínu, prichemv 18 z 21 prípadov, ich množstvo sa pohybovala od mierneho dovysokogo. Cez prítomnosť p53 divokého typu, iba 4obraztsah bolo poznamenané fragmentácie DNA, čo ukazuje, obapoptoze. Podľa autorov, a to napriek skutočnosti, že DNA rezultatepovrezhdeniya v transformácii normálneho rakoviny krčka maternice kletokv pozorovala zvýšená expresia génu p53 a jeho onkoprotektivnyyeffekt vo väčšine prípadov súčasne blokované ekspressieybcl-2. Je teda zrejmé, že vaginálny karcinóm isheyki maternice je mechanizmus schopný zabrániť poškodeniu razvitiyuapoptoza bez mutácie génu p53. Predtým Liang X. et al. Ukázalo sa, že žiadny z bunkových línií s aktívnou tservikalnoykartsinomy expresie bcl-2 (na rozdiel od normalnyhkeratinotsitov) je definovaný funkčne aktívny proteín p53, mutant alebo predložený typ alebo inaktivovaný putemsvyazyvaniya HPV E6 proteín [22]. Súčasné zvýšenie urovnyaekspressii bcl-2 a zníženie hladiny produkcie alebo aktivity r53na proti HPV infekcie môže byť dôležitým predposylkoyrazvitiya prekancerózne procesy a rakovina krčka maternice. Ut rovnakej dobe, zvýšená expresia bcl-2 môže byť igraetrol nie u všetkých typov rakoviny krčka maternice. Napríklad v K. Kokawai kolegami v práci. imunohistochemicky vo vzorkách invazívne ploskokletochnoykartsinomy (IPCC) a invazívne endocervikálního karcinóm (IEK) bcl-2 proteín nebol detekovaný [23]. Mierne genaBax produkty, sú induktormi apoptózy, bol zaznamenaný votdelnyh klinických vzoriek IPCC, kým v vsehsluchayah invazívny endocervikálního úroveň karcinóm ekspressiietogo génu bola vysoká, často v kombinácii s aktívnou analýzy apoptozom.Korrelyatsionny dát nemá autori sdelatvyvod, že apoptóza vyvíja v rakovinových buniek krčka maternice invazivnoyadenokartsinomy v prípade vysokej ekspressiigena Bax, čo potvrdzuje výsledky iných štúdií TELE [12].
Uvedené výsledky ukazujú, raznoobraziiputey sprostredkovanú apoptosu blokovanie proliferácie transformirovannyhkletok krčka epitelu. V rovnakej dobe, je výskyt tservikalnogoraka je pomerne vysoká, a normálny rast buniek v rakovine prechod neoplasticheskiyi je často nepredvídateľné. V tomto ohľade, veľké znacheniepriobretayut štatistických štúdií, ktoré zahŕňajú rabotaC. Isacson a kol., Ktorá sa venuje vyhodnotenie korelácia zavisimostimezhdu činnosť proliferačnej procesy intenzitu apoptozai onkogénne HPV vo vzorkách cervikálnych neoplastických [24]. Bylopokazano, že aktivita sa zvyšuje bunkovú proliferáciu merepovysheniya stupeň čin- súčasne uvelichivaetsyai počet buniek podstupujúcich apoptózu. Apoptoticheskiekletki detekované v niekoľkých prípadoch vo vzorkách CIN I bol neprítomný v normálnom epitelu. Štatistická znachimoyzavisimosti úroveň proliferácie a apoptózy stupňa onkogennostiVPCh ukázané, že to nie je. Na zvýšenie proapoptotický index CIN mereprogressii nízke uviesť vysoký stupeň takzhedannye Y. Shoji et al., Ktorý tiež ukázala hodnoty bez apoptózu korrelyatsiimezhdu a prítomnosť HPV infekcie [25] .Pozdnee v K. Kokawa et al. Úroveň zavisimostmezhdu bola skúmaná apoptózu a histologickú typ buniek v invazivnoytservikalnoy karcinómu [23]. Tkanivá boli získané z 19 patsientoks IPCC, 9 pacientov s invazívnou endocervikálnych karcinóm (IEK) a 15 pacientov s maternicovým myómu. Bolo preukázané, že v obraztsahnormalnogo krčka epitelu a IPCC DNA je v podstate bola detekovaná razrushaetsya.Intensivnaya degradácia DNA špecifická tolkopri IAC. Avšak, vo vzorkách ako IPCC, rovnakú úroveň degradácie IAC bol podstatne vyšší ako v normalnomtservikalnom epitelu. V in situ pokusoch autori ukazujú, že bunky boli podrobené apoptóze prevažovali medzi neoplasticheskihkletok na IAC. Avšak, vo vzorkách IPCC "proapoptotický" kletokne bolo zistené, s výnimkou jedinej kópie, lokalizovannyhv aktívnych centier proliferácie rakovinových buniek. Pravdepodobne etidannye môže navrhnúť rozdiely vo výsledku inogoklinicheskogo prípadoch, v závislosti na morfologické a apoptotického prinadlezhnostiopuholi úrovni. Možno, že zhodnotenie úloha týchto faktorovpomogla predvídať cestu progresie ochorenia, poskolkuizvestno, že v 60-62% prípadov CIN III stupeň ustupuje bezlecheniya len nie viac ako 10% prípadov karcinómu pokroku.

Použitie apoptózy v terapiipredrakovyh a rakoviny krčka maternice

V súčasnej dobe vremyaprakticheski Niet pochýb o tom, že by bolo možné za predpokladu, že terapeutický účinok napredrakovye procesy a rakovina krčka maternice, aby sa zabránilo proliferáciu transformovaných buniek a indutsiruyaili aktivačný apoptózy. V Y.Tsao et al. bylaotsenena možnosťou použitia v génovej terapii faktora tservikalnogoraka p21 proteín, ktorý je schopný blokovať bunkovú rostputem inhibíciu cyklin-dependentné kinázy [26]. V kletochnyelinii rakoviny krčka maternice, infikované a neinfikované HPV zavedený rekombinantný adenovírus, ktorý bol klonirovananukleotidnaya cDNA sekvencia bola R21- kde pokazanopodavlenie bunkový rast u programovanej smrti rakovyhkletok odhadnúť na úrovni DNA fragmentácie.
V V. Giandomenico et al. prebehol otsenkaantiproliferativnogo účinku vyvíjaného na dve bunky liniiploskokletochnoy karcinómu krčka maternice - ME180 a siha tromi spôsobmi: 1) s rekombinantného interferónu (IFN) b- 2) IFNb v kombinácii s kyselinou retinovou (RA) - IFNa [27]. Výsledky issledovaniyapokazali tomto IFNbTo má výraznejší vplyv na oboch bunkových líniách než IFNa2b. V tejto aplikácii RK pôsobí synergický efekt s IFN oboimitipami, keď je vystavená ME180. Bolo preukázané, chtoantiproliferativny účinok koreluje s indukcie apoptózy. Avtorypolagayut tomto IFN pôsobenie na rakovinových bunkách sprostredkovaných IFN-reguliruyuschimfaktorom-1 a inhibítora kinázy p21 faktora cyklin-dependentný, ktoré sa podieľajú na inhibíciu bunkového rastu a indukcia apoptózy.
Spolu s opisannymipodhodami liečbe rakoviny krčka maternice a prevenciu jeho budúceho vývoja a pozadím CIN a iných ochorení spôsobených papillomavirusnoyinfektsiey za použitia p21, IFN, IFNb a RK zľava ďalšie metódy (často odpad tolkona bunkovej modely) na základe použitia ako lekarstvennogosredstva liečivá ovplyvňujúce apoptózu: oxid myshyakaAs₂O₃[28], N- (4-hydroxyfenyl) -retinamida [29] atraktilozida [30], 5-fluorouracil [31], TGFb1 [32], cyklin-dependentné kinázy, inhibítor AG 1478 a AG 555 [33], a ďalších faktoroch. V rovnakej dobe, napriek rozdielom v oboch prirodyukazannyh drog a mechanizmy ich pôsobenia, ktoré okazyvayutterapevtichesky účinok indukciou apoptózy v keratinocytoch transformirovannyhVPCh, neoplastických a rakovinové bunky.
Zrejme urovenapoptoza dostatočné pre udržanie rovnováhy medzi proliferatsieyi buniek v normálnom eliminácii tkaniva významne snizhaetsyapri rakovinové transformáciu, čo vedie k rozvoju opuholi.Ochevidno, že účinnosť terapeutického účinku zavisitot včas zistiť porušenie programmirovannoykletochnoy mechanizmy úmrtia, ktoré predchádzajú formácie tservikalnoykartsinomy. Spolu s morfologickým štúdie pre hodnotenie etinarusheniya možné buď stanovením viac regulyatornyhfaktorov apoptózu (výsledok analýzy často poddaetsyainterpretatsii) alebo stanovenie aktivity efektorových buniek osuschestvlyayuschihdegradatsiyu molekuly, ktoré sa priamo koreluje intenzity apoptózy. Medzi ne patrí endonukleázy enzymatickú aktivitu, ktorá sa zväčšuje sa zvýšenej apoptóze, ktoré vedú k degradácii DNA internucleosomal. Jeden naiboleeinformativnyh moderné metódy hodnotenia degradácie DNA yavlyaetsyapredlozhenny prvýkrát v roku 1992, Y. Gavriel et al. metóda TUNEL (z angl. "terminál deoxynucleotidyltransferase sprostredkovaná biotín-dUTP nick-end značenie") Sú kotorogozaklyuchaetsya vizualizácia pomocou svetelnej mikroskopie spetsificheskoyokraski jadier v bunkách s fragmentovanú chromatínu [34].
V súhrne prezentované v tejto publikácii informácií, je potrebné poznamenať, že aj napriek zložitosti regulačného protsessovproliferatsii a bunkovej smrti, rovnako ako existujúce na segodnyashniyden neistotu výsledku v súvislosti s HPV patologicheskihprotsessov v krčka maternice, ponúkli spoľahlivé metódy opredeleniyai možnosti liečby na základe posúdenia a protsessaapoptoza indukcie, vývoj a použitia, ktoré sa v blízkej buduschempozvolyat výrazne znížiť nepriaznivé iskhodovCIN a rakovinu krčka maternice a.

Referencie:
1. Yarilin AA Apoptóza. Povaha tohto javu a jeho úloha v celom organizme .// Patol.fiziol.eksp. terapie. 1998- 2: 38-48.
2. Wyllie A. H. thymocyteapoptosis indukovaná glukokortikoidy je spojená s endogénnou endonukleázy activation.// Nature 1980- 284: 555-6.
3. Wyllie A. H., Morris R. G. Smith A. L., DunlopD. Chromatín štiepenie v apoptóze: združenie s condensedchromatin morfológiou a závislosti na makromolekulárnej synthesis.// J. Pathol 1984- 142: 67-77.
4. Khodarev N.N. a J. D. Ashwell Induciblelymphocyte nukleárnej Ca / Mg závislej endonukleáza spojené withapoptosis.// J Immunol 1996- 156: 922-31.
5. Krueger E., Sokolova I., Kamradt M., KhodarevN.N., Vaughan A.T. Viacnásobné formy endonukleázou aktivita linkedwith žiarením indukované apoptózy v C4-1 karcinóm krčka maternice cells.// Anticancer Res rokoch 1998 18 (2A): 983-8.
6. Woo K. R., Shu W.P., Kong L., Liu B. C. Tumornecrosis faktor sprostredkováva apoptózu prostredníctvom Ca ++ / Mg ++ dependentná endonucleasewith proteinkinasy C ako možný mechanizmus pre cytokín resistancein ľudský karcinóm Tenali cells.// J Urol 1996 až 155 (5): 1779-83.
7. Basnak`ian A. G., Topol` L.Z., Kirsanov I.D., Votrin Î.I., Kiselev F.L. Aktivita topoizomerázy I a endonucleasesin bunky transfekované pomocou Ras onkogén. // Mol.Biol (Mosk) 1989-1923 (3). 750-7.
8. Cuende E., Ales-Martinez JE, Ding L., Gonzales-garciae, Martinez AC, Nunez G. programovaná bunková smrť bcl-2 dependentand nezávislých mechanizmov v B lymfóm cells.// EMBO J 1993-1912:. 1555 -60.
9. Hale A. J., Smith C. A., Sutherland L. C., StonemanV.E.A., Longthorne V.L., Culhane A. C., Williams G.T. Apoptóza: molekulárnej regulácie bunkovej smrti. // Eur J Biochem 1996- 236 (1): -26.
10. Pillai MR, Halabi S., McKalip A., JayaprakashP.G., Rajalekshmi TN, Nair MK, Herman B. Prítomnosť humanpapillomavirus-16 / -18 E6, p53 a Bcl-2 proteínu v cervicovaginalsmears od pacientov s invazívnej rakoviny krčka maternice. // CancerEpidemiol Biomarkery Predchádzajúca 1996- 5 (5): 329-35.
11. Listy e.e. Yeh J. Úloha apoptosisin gynekologických zhubných nádorov. // Ann Med 1997- 29 (2): 121-6.
12. Nair P., Nair K. M., P. G. Jayaprakash, PillaiM.R. Znížená programovanú bunkovú smrť v krčka maternice associatedwith s vysokým rizikom infekcie ľudským papilomavírusom. // Pathol OncolRes 1999- 5 (2): 95-103.
13. Rapp L., Chen J.J. Papillomavirový E6proteins. // Biochim.Biophys.Acta 1998- 1 378 (1): 1-19.
14. Pivo-Romero P., sklo S., M. Rolfe Antisensetargeting z E6AP zvyšuje p53 v bunkách infikovaných HPV, ale nie innormal buniek. // Oncogene 1997- 14 (5): 595-602.
15. Thomas M., Pim D., Banks L. Úloha ofthe interakcie E6-p53 v molekulárnej patogenéze HPV. // Oncogene 1999- 18 (53): 7690-700.
16. Pim D., Banks L. HPV-18 E6 * I proteín E6 modulatesthe riadenú degradáciu p53 väzbou na plnej dĺžky HPV-18E6. // Oncogene 1999- 18 (52): 7403-8.
17. Seavey S. E., Holubář M., Saucedo L. J., PerryM.E. E7 onkoproteínov ľudského papilomavírusu typu 16 stabilizesp53 prostredníctvom nástroja nezávisle na P19 (ARF). // J Virola 1999-1973 (9): 7590-8.
18. Ľudský papilomavírus typ 16 E7 proteinsensitizes krčka maternice keratinocytov k apoptóze a uvoľnenie ofinterleukin-1 alfa. / Iglesias M., Yen K., Gaiotti D., Hildesheime., Stoler M. H., Woodworth č.d. // Oncogene 1998- 17 (10): 1195-205.
19. Kilic G. Cardillo M., Ozdemirli M., ArunB. 18. Ľudský papilomavírus onkoproteínov E6 a E7 zvýšiť ožarovanie a apoptózu chemoterapeutické látka indukovanej p53 a mutatedcervical nádorových bunkových línií Rb. // Eur J Gynaecol Oncol 1999- 20 (3): 167 až 71.
20. Prabhu N.S., Somasundaram K., SatyamoorthyK., Herlyn M., El-Deir W.S. P73, na rozdiel od p53, potláča growthand indukuje apoptózu ľudských papilomavírusov E6-exprimujúcich cancercells. // Int J Oncol 1998- 13 (1): 5-9.
21. Wagoner S. E., Baunoch D. A., Anderson S.A., Leigh F., Zagaja V.G. Bcl-2 expresie proteín spojený withresistance k apoptóze v jasných buniek adenokarcinómov vaginaand krčka maternice exprimujúci prirodzený p53. // Ann Surg Oncol 1998- 5 (6): 544-7.
22. Liang X.H., Mungal S., Ayscue A., MeissnerJ.D., Wodnicki P., Hockenbery D., Lockett S., Herman B. Bcl-2protooncogene expresie v bunkových líniách karcinómu krčka containinginactive p53. // J Cell Biochem 1995- 57 (3): 509-21.
23. Kokawa K., Shikon T., Otani T., NakanoR. Apoptóza a expresie Bax a bcl-2 vo skvamocelulárnym cellcarcinoma a adenokarcinóm krčka maternice. // Cancer 1999-1985 (8): 1799-809.
24. Isacson C, Kessis T.D., Hedrick L., ChoK.R. Obe bunkovej proliferácie a apoptózy zvyšuje s lesiongrade v cervikálnej neoplázie však nekorelujú s ľudskou papillomavirustype. // Cancer Res 1996- 56 (4): 669-74.
25. Shoji Y., Saegusa M., Takano Y., Ohbu M., Okayasu I. Korelácia apoptózy s diferenciácie nádorových buniek, progresiu a HPV infekcie u karcinómu krčka maternice. // J ClinPathol 1996- 49 (2): 134-8.
26. Tsao Y.P., Huang S. J., J. L. Chang, HsiehJ.T., Pong r.č., Chen S.L. Adenovírusom sprostredkované p21 ((WAF1 / SDII / CIP1)) prenos génov indukuje apoptózu u ľudských rakoviny krčka maternice bunkové línie. // J Virola 1999- 73 (6): 4983-90.
27. Giandomenico V., Vaccari G., Fiorucci G., Percario Z., Vannuchi S., Matarrese P., Malorni W., Romeo G., Affabris G.R. Apoptóza a inhibícia rastu z dlaždicových carcinomacells liečených interferónom-alfa, IFN-beta a retinovej acidare spojené s indukciou cyklin-dependentné kinázy inhibitorp21. // Eur cytokíny Netw 1998- 9 (4): 619-31.
28. Zheng J., Deng Y.P., Lin C. Fu M., XiaoP.G., Wu M. oxid arzenitý indukuje apoptózu u HPV16 DNA immortalizedhuman cervikálnej epiteliálne bunky a selektívne inhibuje viralgene expresiu. // Int J Cancer 1999 až 82 (2): 286-92.
29. Oridate N., Suzuki S., Higuchi M., MitchellM.F., Hong W.K., Lotan R. Zapojenie reaktívneho kyslíka speciesin N- (4-hydroxyfenyl) retinamid indukovanej apoptózy v cervicalcarcinoma bunkách. // J Nati Cancer Inst 1997- 89 (16): 1191-8.
30. Brown J., Higo H., McKalip A., Herman B.Human papilomavírus (HPV) 16 E6 zvyšuje citlivosť buniek k atractyloside-inducedapoptosis: úlohu p53, ľadom ako proteázy a mitochondrialpermeability prechod. // J Cell Biochem 1997- 66 (2): 245-55.
31. Ueda M., Kumagai K., Ueki K., INOK C, Orino I. Inhibícia Ueki M. rastu a apoptotické smrť buniek inuterine bunky cervikálneho karcinómu indukované 5-fluóruracil. // Int J Cancer 1997- 71 (4): 668-74.
32. Rorke E. A., Jacobberger J.W. Transforminggrowth faktora beta 1 (TGF beta 1) zvyšuje apoptózu v humanpapillomavirus typ 16 imortalizovaných humánnych ectocervical epithelialcells. // Exp Cell Res 1995- 216 (1): 65 až 72.
33. Ben-Bass H., Rosenbaum-Mitrani S., HartzstarkZ., Shlomai Z., Kleinberger-Doron N., Gazit A., Plowman G., LevitzkiR., Tsvieli R., Levitzki A. Inhibítory epidermálneho rastového factorreceptor kináza a cyklin-dependentný Kinase 2 aktivácia inducegrowth zástave, diferenciácie a apoptózy ľudský papilomavírus 16 imortalizovaných ľudských keratinocytov. // Cancer Res 1997-1957 (17): 3741-50.
34. Gavriel Y., Sherman Y., Ben-Sasson S.A.Identification programovanej bunkovej smrti in situ pomocou špecifickej labelingof fragmentácii jadrovej DNA. // J Cell Biol 1992- 119 (3): 493-501.