Signály Toll-like receptory. Úloha molekuly MyD88

Po rozpoznaní súvisiaceho TLR ligandami indukujú expresiu rôznych ochranných mechanizmov efektorov vrodená imunita. Patrí zápalové cytokíny a chemokiny, antimikrobiálne peptidy, kostimulačný molekuly MHC molekuly a ďalšie efektory potrebné na ochranu hostiteľských buniek pred inváziou mikroorganizmov a spúšťajúcim adaptívne imunitnej odpovede.
Po reakcii s ligand TLR dimerizáciu nastane, pričom prechádzajú konformační zmenu nevyhnutné pre signálne molekuly priťahovať kaskádové reakcie.

Takmer všetky signály aktivácia Cieľové gény pochádzajúce z TLR sprostredkovaná inkorporácia MyD88 adaptéra proteínu (proteín myeloidnej diferenciácie primárnej odozvy 88) V tomto prípade je aktivácia jadrového transkripčného faktoru NF-kB, alebo prostredníctvom iných rýchlo dráhy vytvorené ochranné odpovede.
väčšina TLR vyžadujú MyD88- TLR4 môže prenášať signály pomocou TRAM (Trifu súvisiace adaptér molekuly) a Trifu (TIR obsahujúci doménu adaptér indukujúce IFN-B). Rovnako ako MyD88, táto cesta môže aktivovať NF-kB.

MyD88 sa môžu zúčastňovať aj na aktiváciu iných zápalových signálnych dráh (napr. IL-1 a IL-18). Avšak, TLR3 a TLR4 môžu používať alternatívne adaptéry ako kakToN / IL-l receptora rezistentné doména - TIR (/ odpor Toll receptor IL-1) - obsahujúce adaptér indukujúce IFN-B - Trifu (TIR obsahujúci doménu adaptér indukciu IFN-B) a adaptér Trifu molekula podobná - tram (adaptér Trifu súvisiace molecule- použité TLR4).

dáta adaptéry môže aktivovať reakciu, vyznačujúci sa tým MuD88-dependentný dráhy. Napríklad, TLR4 použiť MyD88 / TIR domény, obsahujúci adaptér proteín (MyD88 / TIR obsahujúce doménu adaptér proteín), alebo električka / Trifu páru adaptér pre generovanie rôzne reakcie. Posledná cesta hrá dôležitú úlohu v indukcii DC dozrievania. Je známe, že MuD88 nezávislá dráha vedúca k LPS-sprostredkovanej zrenie dendritických buniek (DC) a indukcie proliferácie T buniek.
MyD88 obvykle aktivuje nukleárnej faktor NF-kB, električiek a Trifu aktivuje IFN-regulačné faktory IRF-3 a IRF-7, a môže vyvolať neskoré aktivácia NF-kB.

LPS To je hlavnou zložkou vonkajšej membrány-poverenia-negatívnymi baktériami. V reakcii na LPS v hostiteľskom organizme dochádza k expresii prozápalových cytokínov: TNF-a, IL-6, IL-12, INF-b a proteíny (napr., Indukovatelné NO-syntázy).

uznanie LPS sprostredkované tri produkty rôznych génov CD14, TLR4 a MD2. Avšak prvá podieľa na rozpoznávanie LPS proteín je LPS viažuci proteín (LBP), je produkovaný v pečeni, ako proteín akútnej fázy. S LBP uľahčená interakcie ternárního komplexu s CD14, a preto je možné preniesť na LPS komplexe receptora LPS (CD14-TLR4-MD2) a indukuje dimerizáciu TLR4.

aktivuje TLR4 To priťahuje adaptér proteín MyD88, spojené s Irakom (serintreoninovaya kinázy na IL-1 kinázy asociované s receptorom). IRAK následne interaguje s autofosforiliruetsya a TRAF6 adaptéra proteínu (faktor 6 TNF-receptor-spojené). Tieto kinázy fosforizuje serín 1 kV, označenie teda 1 kV pre degradáciu a uvoľňovanie AP-1 a NF-kB a ktoré sa pohybujú do jadra a stimulovať transkripčný aktiváciu génov, rôznych zápalových a imunitnej odpovede.

Existujú dôkazy, že Toll-like receptory rozpoznať endogénne ligandy okrem proteínu tepelného šoku HSP60, HSP70, dr96 ešte mnoho ďalších, vrátane fibrinogénu domény Tabuľka fibronektín, b-defenzínov 2 z rôznych zdrojov, čo v konečnom dôsledku vedie k tvorbe prozápalových cytokínov, chemokiny, monocyty, makrofágy a dendritickými bunkami.

signály spúšťané TLR2 ligandy Ak nie regulujú expresiu INF-indukovateľných génov, čo naznačuje, že TLR2 používa MuD88-nezávislý spôsob. Pri MuD88 nezávislé aktivačný systém hrá kľúčovú úlohu IF-regulačné faktor (IRF3) vrátane neskorej fáze aktivácie NF-kB. Výsledkom tohto procesu je expresia IFN-indukovateľných génov a produkcia IFN-B.