Patogenéza spôsob NFKB / rel v reakcii na baktérie črevného epitelu

nastúpenie PRR aby príslušné Mamremu To vedie k aktivácii cytoplazmatických signálnych systémov. Tie zahŕňajú najmä klasický spôsob NFKB / Rel, cesta mitogénom aktivovanej proteín kinázy (MAPK) a transkripčný faktor indukujúce odozvu interferónu (IRF). Všetky tri systémy iba posttranslačné signalizačné relé ovládané kontrolovanej a regulovanej prevod kovalentnej modifikácie (fosforylácie a ubikvitinu) pozdĺž radu cytoplazmatický proteín mediátorov. Aktivácia NFKB ciest, MAPK a IRF nakoniec vedie k prenosu jadra transkripčného faktoru rodiny Rel, BZIP a IRF, resp.

Ak k tomu dôjde pristúpenie špecifické promotorové elementy a aktiváciu génovej transkripcie týchto programov, ktoré sa podieľajú na ochrane hostiteľského organizmu.

NFkB všeobecne sa odkazuje na člen Rel rodiny DNA-väzobných transkripčných faktorov, ktoré sa viažu na špecifické sekvencie motívy v génových promotorov, ktoré regulujú imunitné a zápalové reakcie. V čreve NFkB zvyčajne existuje ako heterodiméry dvoch príbuzných proteínov - P65 a P50.

aktivácia NFkB starostlivo regulovaná v normálny proces sa izoluje v cytoplazme 1 kV. Komplex sled udalostí vedúcich k baktériu aktivácii NFkB prostredníctvom TLR a NOD-proteínov, schematicky znázornené na obr. Podľa aktuálne existujúce hypotézy, zodpovedajúce Mamremu pripojí k TLR / NOD, čo vedie k tvorbe dimerizáciu a TIR-domény, ktoré potom môžu byť spojené do skupiny prechodných (adaptér) proteínov.

Trieda prechodné proteín sa skladá z MyD88, MAL / TIRAP a Trifu / Ţicău. Existuje dôkaz, že tieto prechodné proteíny môžu výhodne komunikovať s konkrétny TLR a pravdepodobne zahŕňať väčšinu relevantných signálnych dráh interakciu medzi Mamremu a TLR. Všetky adaptéry MyD88 rodina interakciu s druhou molekulou kinázy prechodu spojené s IL-1 receptora (Irak), niektorých členov rodiny, ktoré sú v súčasnej dobe už známe.

Mimochodom, špecifická úloha tohto proteínu v konaní bakteriálneho stresu podporená pozorovaním, genetických porúch spôsobených mutáciami IRAK4, prejavuje opakujúce hnisavé infekcie v detstve. Potom IRAK, serinkinaza aktivuje cytoplazmatickú medziproduktu signál súvisiace s TNF faktor 6 (TRAF6), prípadne fosforyláciou. Pri aktivácii sa stáva ubikvitinarnym TRAF6, ktorý zase aktivuje TAK1 kinázy komplex s TAB1 a TAV2. Komplexné TAK1 / TAB1 / TAV2 IKV funguje ako kinázy kinázy (IkKK), ktorý aktivuje IKV kinázy komplexy (IKK).

1kk Pôsobí pravdepodobne v signálnym spoji, úložnú a transformujúcich sa signály z viacerých prozápalových dráh signálnej transdukcie. Okrem TLR-sprostredkované signály mnohých stimuly aktiváciu IKK komplex, vrátane prozápalových cytokínov tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) a IL-1, ktorý cez špecifické receptory a signalizačných mediátorov pôsobí na IKK. Po vstupe Mamremu zodpovedajúce NOD-receptor interakcie indukuje dimerizáciu CARD druhý posol - serín / treonín kinázu Rick, ktorý zase aktivuje 1kk a môže priamo aktivovať apoptózu.

mobilizácia Ca²⁺ To môže tiež aktivovať tieto spôsoby. V každom prípade, tieto signály sa zbiehajú (zbiehajú) na komplexné IKK. Hlavné zložky katalytického komplexu a dobre-IKK IKK-b, dva fosforylovaného serínová zvyšok IKV.

fosforylovaný IKV poliubikvitinirovannym rýchlo stane komplex pôsobením ubiquitin ligázu (b-TrCP-VVP). Tento komplex sa skladá z:
(1), b-TrSR ktorý fyzicky interaguje s fosfo-IKV;
(2) ubiquitin ligázu enzým (E2);
(3) väzba podjednotky zvané Skp-1;
(4) regulačné podjednotka Cul-1, čo samo o sebe je regulovaná kovalentnej modifikácie Nedd8 ubikvitin-podobné molekuly.

V dôsledku toho, poliubikvitinatsii IKV Spadá do proteasomu, čo vedie k proteolytickému štiepeniu IKV molekuly. Po rozpade IKV NFkB pohybuje pozdĺž jadrovej membrány s následným pripojením DNA do vhodného promótorom a transkripčný aktivity indukujúce syntézu nových mRNA.

to bolo preukázaná, že interakcia nepatogénnych baktérií in vitro modelu epitelové inhibuje aktiváciu NFkB na úrovni ubikvitinu IKV. Následne sa ukázalo, že táto inhibícia je spôsobené baktériou reakciou sprostredkovanej straty NeddS modifikujúce regulačné podjednotka Cul-1 a ​​následná strata enzymatickej aktivity komplexu 1 kV / ubiquitin ligázu.

Tieto objavy nechá navrhovaných mechanizmov, ktorými normálne bakteriálne kolonizácia v zažívacom trakte môže byť ovplyvnená zápalom, stanovenie celkovej prežitie organizmu spôsobom.

zatiaľ čo NFkB, pravdepodobne kľúčové aktivované mikrobiálne signály, ďalšie dve cesty môžu byť aktivované rýchlo TLR a môžu prípadne pôsobiť ako modifikátory pre špecifické vzory expresie navrhnutých pre optimálne odpovede pôsobením konkrétnych druhov mikroorganizmov.