Pôrodníctve a ginekologiya- použitie metformínu u pacientov s hyperandrogenizmus vaječníkov iretsidiviruyuschey formy hyperplázia endometria

Hyperplázia endometriyayavlyaetsya jeden z hlavných foriem proliferatívnych zmien v maternici slizistoyobolochki ženy bez ohľadu na vek kategorii.Pomimo chronická anovulácia rizikových faktorov vozniknoveniyai jeho opakovaniu sú stavy, ako je giperplasticheskieprotsessy vaječníkov, obezita a diabetes [5, 6, 7, 8], ktoré sú charakterizované rezistenciou na inzulín (IR) a hyperinzulinémie (GOP). Dokončené skoršie štúdie ukázali, že pacienti s podavlyayuschegobolshinstva hyperplázia endometria poznamenať yaichnikovayagiperandrogeniya (GA) v kombinácii s hyperinzulinismu [3]. Nasegodnyashny deň neexistuje jednotný názor, že primárna -zu alebo GA alebo rôzne prejavy rovnakého porušovania geneticheskizaprogrammirovannyh. [11] Avšak, k dispozícii v literaturedannye naznačujú, že drží antiandrogénne terapiinormalizuet vaječníkov hladiny androgénov v sére bolnyhs syndróm polycystických vaječníkov (PCOS), ale nemá suschestvennogovliyaniya stave výskumu a vývoja [14, 24]. Kým korekcia GIprivodit znížiť obsah základných ovariálnych androgénov [10, 15, 18]. Je tiež známe, že inzulín stimulujúce sobstvennyeretseptory receptory a IGF-1, ktorý je schopný zvýšiť produkciu androgenovv vaječníky [20, 22]. To všetko dovolené, aby predložila koncepciu, že GI hrá dôležitú úlohu v patogenéze vaječníkov foriem HA. V posledniegody vedeckých publikácií sa objavili na základe výsledkov liečby PCOS bolnyhs antidiabetík, ktoré zvyšujú inzulínu chuvstvitelnosttkaney a spúšťanie GOP, ako je metformín a troglitazon.Odnako výsledky týchto štúdií sú protichodné, pretože spolu s nápravou GI a GA [15, 18, 19, 27, ] otmechenoi žiadny regulačný účinok metformínu za týchto podmienok [4, 13].
Cieľom tejto štúdie To bolo vyhodnotiť vliyaniyametformina na sekréciu inzulínu a hormonálne parametre v bolnyhs HA a opakujúce sa vaječníkov hyperplázia endometria (ET).
Materiál a metodyissledovaniya. Dvanásť týždňov priebeh liečby metforminomproveden 14 pacientov vo veku 19 až 39 rokov (stredná hodnota ± 1,54 vozrast31,6 rokov, BMI - 32,2 ± 1,51 kg / m2) s ovariálnej formamiGA a recidivujúce GI ET. Somaticky desať zdravých žien (priemerný vek 29,9 ± 1,05 rokov, BMI - 22,6 ± 0,60 kg / m2) bez narusheniyfunktsii vaječníkov a endometria patológie vyrobené kontrolya.Dvenadtsat skupiny (85,7%) liečených pacientov malo obezitou (BMI>30) alebo s nadváhou (25>BMI<30), двое (14,3%) - нормальнуюмассу тела (ИМТ<25). У подавляющего большинства больных отмечалсяабдоминальный тип ожирения, величина индекса, отражающего отношениеокружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, среднийпоказатель ОТ/ОБ составил -0,84±0,04. Клинические признаки андрогенизацииимелись у 13 (92,8%) больных, среднее значение гирсутного числапо шкале Ферримана - Голлвея было равно 16,2±1,21. Все пациенткиотмечали нарушения менструального цикла: 3(21,4%) -олигоменореюв виде задержек менструаций до 2-3 месяцев, 11(78,6%) - олигоменорею,сочетающуюся с менометроррагиями. Средняя длительность нарушенийменструального цикла составила -11,7±1,94 года. На фоне указанныхизменений у всех больных ранее была выявлена ГЭ, носившая рецидивирующийхарактер. Количество диагностических выскабливаний в анамнезеколебалось от 2 и до 6 и в среднем составило 2,87±0,76. Согласноданным гистологического исследования последнего соскоба эндометрия- у 10 (71,4%) больных имела место железисто-кистозная гиперплазия,у 4 из них с очаговым аденоматозом, у 4(28,6%) - диффузная аденоматознаягиперплазия. Всем больным, направленным на терапию метформином,ранее были произведены лапароскопия и клиновидная резекция яичников.У 7(50%) из пролеченных больных- гистологически верифицированыполикистозные яичники, у 5 (35,7%) - очаговая стромальная гиперплазия,у 2 (14,3%) - стромальный текаматоз.
Liečba metformín (Metfogamma-500 "Berlin-Chemie AG ", Nemecko) bola vykonaná po okonchaniyaosnovnogo priebehu terapie (GnRH agonisty alebo gestagénmi) riadiaceho diagnostické hysteroskopie histologickej overenie vyskablivaniemi zmiznutie hyperplázie endometriya.Preparat podáva v dennej dávke 1500 mg (500 mg x 3 x denne) po dobu 12 alebo viac týždňov. Na pozadí lecheniyabolnym doporučeným pravidelnej stravy a životného štýlu.
Pred začatím terapiimetforminom a po 12 týždňoch liečby boli hodnotené toschakovyyuroven glukózy v kapilárnej krvi pomocou testu polosokna merača spoločnosti "Johnson" (USA) a obsahu immunoreaktivnogoinsulina (IRI) v metóde krvné sérum IRMA testovať systémy ( "IBOH "Bielorusko). Ako štúdia hladovania hladiny IRI glyukozyi nemusia plne odrážať funkčné pankreatické bunky sostoyanieb, pacienti podstúpili skúšku standartnyyperoralny tolerancie glukózy (OGTT) so zaťažením 75 g glukózy, proti ktorej intervaly 30 minútovej boli odhadované IRI haraktersekretsii a zmeny hladiny glukózy , Prehľad glykemickým inzulínu odozvy na glukózu sa vypočítala v molárnom trapetsevidnomupravilu priestore (S), pri príslušnom sekretornymikrivymi. Diagnostika zhoršenej glukózovej tolerancie klasifikácie provodilassoglasno prijatej WHO. Na začiatku a po ošetrení provedennogokursa rádioimunoanalyticky pomocou testovacích systémov "Immunotech" (CZ) alebo IBOH (Bielorusko) podľa prilozhennymk ním návodu skúmaných pacientov syvorotkekrovi obsah LH, FSH, testosterón (T), androstendiónu (A), atakzhe sex steroid viažuci globulín (PSSG) ( "FDIrma", Fínsko) .Free androgénnej index (SAI) bola vypočítaná podľa vzorca: T (nmol / l) i 100 / PSSG (nmol / l).
Výsledky tejto štúdie. Ako je možné vidieť z údajov v tabuľke privedennyhv. 1, referenčné hodnoty T a A v sére pacientov napravlennyhna metformín boli významne vyššie než zdorovyhzhenschin rovnakej vekovej skupiny, ktorá potvrdzuje prítomnosť nihyaichnikovoy GA. Spolu s týmto priemerným obsahom PSSG okazalosznachitelno nižšia (p < 0,05). Уровни гонадотропиновдостоверно не отличались от контрольных значений (р>0,05),повышение индекса ЛГ/ФСГ > 2 было отмечено лишь у 4 больных.
Spočiatku toschakovayagiperinsulinemiya (GI) (IRI > 25 mU / ml) bol diagnostikovaný Y6 (42,9%) pacientov liečených. Priemerná IRI úrovni približne 3,5-krát vyššie ako u zdravých žien v kontrolnej skupine (pozri tabuľku. 1). Najvyšší obsah IRI otmechalosv nalačno sére pacientov s obezitou, tento vzor podtverzhdaetpolozhitelnaya IRI koreláciu s BMI (r = 0,466, p<0,05). Корреляционныйанализ показал также, что имеется четкая взаимосвязь между тощаковымиуровнями ИРИ и содержанием яичниковых андрогенов в сыворотке крови:Т(r=0,432 ) и А (r=0,447) (р< 0,05). Концентрация ИРИ отрицательнокоррелирована с уровнями ПССГ (r= -0,526, p<0,05).
Počiatočné soderzhanieglyukozy všetci pacienti boli v normálnom rozmedzí, jeho priemerná urovenne vyššie ako u zdravých žien v rovnakej vekovej skupine (p>0,05) (tabuľka. 1). Avšak, u pacientov s HA ​​a ET otmechalisznachitelno vyššej glykemickej odozvy na glukózu nagruzkupo v porovnaní s kontrolnými hodnotami (str<0,05). Следует отметить,что если между тощаковыми уровнями глюкозы и ИМТ корреляционнойзависимости не установлено, то величины молярных площадей подгликемическими кривыми положительно коррелировали как с ИМТ (r=0,341,р<0,05), так и с уровнями Т (r=0,397) и А (r=0,464) (р<0,05).Высокие гликемические ответы при проведении ГТТ у 6 (42,9%) больныхбыли расценены как нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).
V skupine pacientov, uvedené pre metformínom ukázalo takmer pyatikratnoepovyshenie priemernou sekréciu IRI pri OGTT od comparisonwith zdravých žien rovnakého veku (± 1510,1 sootvetstvenno14804,6 s HA ​​a 2759.9 ± 282,1 mU / ml / 120 min - v gruppekontrolya). Všetci pacienti mali hypersekréciou typ reakcie, ak je maximálna úroveň IRI počas glukózy zaťaženie prevyshal100mkED / ml. Množstvo S IRI pozitívne koreluje s BMI (r = 0.342, p<0,05), индексом ОТ/ОБ (r=0,476, p<0,05), содержанием Т(r=0,512, p<0,05), A (r=0,548, p<0,05), САИ (r=0,542, p<0,05),и обратно - с уровнем ПССГ (r=-0,562, p<0,05). Сочетание гипергликемическойреакции на введение естественного стимулятора с выраженной ГИможет свидетельствовать об отсутствии регулирующего влияния ИРИна уровень глюкозы и указывать на наличие инсулинорезистентности(ИР) у больных с ГА и ГЭ.
Na pozadí 12 nedelnogokursa metformín významným zmenám v telesnej hmotnosti neotmecheno (BMI respektíve vo výške - 32,2 ± 1,51 a 31,7 index ± 1,46kg / m2 z / ON -0.84 ± 0,04 a 0 83 ± 0,04). Droga okazyvalpolozhitelnoe vplyv na charakter menštruačného cyklu, doba trvania menštruácie sposobstvuyaumensheniyu meškanie. V 3 (21,4%) bolnyhposle dvoch mesiacov liečby - regulácia cyklus označený. Pobochnyeeffekty vo forme epizód hnačky a nadúvanie boli pozorované u 2 (14,3%) pacientov v prvom týždni liečby, ale nie je to nutné otmenylecheniya.
Tabuľka 1. Hormonálne a metabolicheskieparametry pacientov pred a po liečbe metformínom M ± m.

Ako je vidieť v tabuľke zverejnená. 1, významné rozdiely v priemerných hodnôt pred a po urovneygonadotropinov metformínu bylo.Hotya neodhalili trend smerom k zníženiu LH / FSH indexu 2bolnyh iba v jej hodnoty komponentov prekročiť 2. Priemerný CONTENTSon v sére liečených pacientov sa objavili suschestvennonizhe počiatočných hodnôt (respektíve 4 , 18 ± 0,30 ± 3,06 a 0,23ng / ml), zatiaľ čo žiadne významné rozdiely nemohla byť stanovená na úrovni T (tabuľka. 1). Použité priebeh terapie viedla k významnému povysheniyukontsentratsii PSSG (respektíve 44,3 ± 2,63 a 57,3 ± 2,74 nmol / l, s<0,05). В результате этого, несмотря на отсутствие измененийобщего уровня Т, к концу лечения значительно снизился САИ (p<0,05).
Dvanásť týždňov priebeh liečby s metformínom okazyvalsuschestvennogo žiadny vplyv na lačno hladinu glukózy, ale Irán privodilk určitý pokles v sére (tabuľka 1). sekrécia IRI Naiboleevyrazhennye zmeny pozorované počas GTT.Posle metformín insulinovyhotvetov ukázala významný pokles glukózy zaťaženie, priemer S IRI snizilsyas 14804,6 ± 1510,1 až 11316,3 ± 967,2 mU / min mlі120 (p<0,05).Достоверных различий по средним величинам гликемических ответовдо и после назначения метформина установить не удалось, хотя иотмечалась тенденция к их некоторому снижению (S глюкозы соответственносоставила 16816,9±768,2 и 16259,4±797,7 мг/длі120 мин (p>0,05).Число больных, имеющих НТГ, не изменилось.
Diskusia o výsledkoch. Provedennogoissledovaniya silne výsledky ukazujú, že ET bolnyhs charakteristické vaječníkov GA vykazuje zvýšenú soderzhaniemv sérové ​​T a najmä A. Údaje získané podtverzhdayuttochku v ktorej u pacientov s HEP charakteristika narusheniyafunktsionalnogo stavu pankreatických B-buniek [1, 2,23]. Odhalenie zmeny prejavujúce sa zvýšenou pôstu urovneyIRI, vysokú inzulínu a glykemickú reakciu na vvedenieestestvennogo stimulant. V súčasnej dobe väčšina uchenyhsklonny považovaná kombinácia GOP s hyperglykémia navvedenie reakciu glukózy v dôsledku geneticky zaprogrammirovannoyIR, ktorým účinok inzulínu na rozbité utilizatsiyuglyukozy a kompenzačné dochádza GOP [12, 17, 20, 21]. Poskolkubiologichesky účinok inzulínu na metabolizmus glukózy sa zníži, hyperglykémia môže dôjsť vposleduyuschem ako nablyudalospochti a polovica sledovaných pacientov počas OGTT. Shozhiedannye NTG o vysokej frekvencii (40%) je možné nájsť v publikáciách venovaných štúdiu metabolických procesov u pacientov sSPKYa, zatiaľ čo ich frekvencia je približne lish5% populácie [26]. Odhalenie zmeny dať dôvod, aby zahŕňal pacientov s Verex a IGT byť ohrození rozvojom NIDDM.
Štúdie ukázali, že pacienti s HEP aj po normalizácii vaječníkov endometriyasohranyayutsya GI a GA, ktoré môžu byť patogeneticheskoyosnovoy endokrinné neplodnosť a opakovanie ET. Je logické predpokladať, že odstránenie týchto porúch môžu mať terapeutický profilakticheskiyeffekt. Na tento účel je metformín bola použitá, liek ingibiruyuschiyglyukoneogenez v pečeni, zvýšenie využitia glukózy a inzulínu uvelichivayuschiychuvstvitelnost, ktoré úspešne viac ako 30 rokov ispolzuetsyadlya liečbe NIDDM [16, 25]. Bolo zistené, že dokonca aj 12-nedelnyykurs metformín viedlo k určitému zníženiu soderzhaniyatoschakovogo IRI významne znižuje inzulínovú odpoveď na glyukoznuyunagruzku, aj keď to nemá žiadny významný vplyv na glukózou stimulovanej toschakovyyi. Tieto údaje sú v súlade s rezultatamibolshinstva práce na užívanie lieku u pacientov s PCOS [10,18, 19,27]. V rade štúdií používajúcich tieto upínacie metodabylo preukázal, že metformín zvyšuje inzulínovú citlivosť tkaneyk a zlepšuje využitie glukózy [10, 18]. Možno predpokladať, že detekovaný zníženie kontaktu v stupni závažnosti a GI yavlyaetsyarezultatom korekciu účinku drogy Nair. Niektorí autori pri priraďovaní metforminaso znižovaní telesnej hmotnosti, ktorý je často pozorovaný pri liečbe [9, 22] atribút pokles v GOP. Avšak, naše výsledky ako výsledky nekotoryhdrugih publikácia [10, 18], nemôže vysvetliť polozhitelnyyeffekt metformín úbytok hmotnosti, ako je index mení IMTI OD / ON u liečených pacientov boli pozorované.
Held zníženie terapiyasoprovozhdalas obsahovej A a ku zvýšeniu sérových hladín PSSGv. Tieto účinky liekov sú pravdepodobne rezultatomsnizheniya úrovne Iri, čo vedie k zníženiu aktivity tsitohromaR450s17 - primárny enzým zúčastňujúci sa biosyntézy androgénov, ako aj v dôsledku zníženia inhibičný účinok na IRI sintezPSSG v pečeňových bunkách [19, 20, 22]. Dôsledkom rastúcej urovnyaPSSG - hlavné dopravné väzbového proteínu, pohlavných hormónov, je zníženie obsahu voľných frakcií androgénov a estrogénov, čo je určite dôležité pre prevenciu proliferácie endometria protsessovv.
Na pozadí provodimoyterapii pacientov hlásené skrátenie spomaľuje menštruácie a nekotoryedazhe regulačného cyklu. Hormonálna riadenie ovulácie nebola vykonaná prípady tehotenstva nebolo. Aj keď v literatúre imeyutsyasoobscheniya že metformín prispieva snizheniyuchastoty menštruačný cyklus aj pre obnovu menstruatsiypri amenoreu a zvýšenú frekvenciu spontánne a indutsirovannoyovulyatsii a tehotenstvo [15, 18, 27].
Celkové výsledky analizpredvaritelnyh u pacientov s relapsom ovariálnym SEI tvorí GA metformín ukazuje znachitelnomumenshenii závažnosť ako GI a GA. Dannyeukazyvayut získané na užitočnosť liečivá pre korrektsiimetabolicheskih a hormonálnych porúch (IR, GI a GA), sohranyayuschihsyau pacientov s ET, po hlavnom priebehu liečby a normalizatsiisostoyaniya sliznice maternice. Predpokladá sa, že drží dlitelnyhkursov liečba povedie k ďalšiemu normalizácie funktsionalnogosostoyaniya reprodukčný systém, znižuje poruchy incidencia menstrualnogotsikla a zvýšiť pravdepodobnosť, že tehotenstvo dannoykategorii pacientov, ktoré prispejú k prevencii a liečbe endokrinných retsidivovGE neplodnosti. To otvára nové perspektivydlya ďalší výskum v tomto smere.

Referencie:
1. GM Savelyev, V. Serov Predrakovinové endometria. - M., Medicína, 1980, 167.
2. BM Chait Metabolické a endokrinné poruchy ubolnyh s hyperplastických procesov a rakoviny endometria //Avtoref.diss. cand. med. nauk- M.1981.
3. Chernuha GE A adenomatóznej žliaz hyperplázie endometria vreproduktivnom veku (s patogenéze, klinickými príznakmi, liečba). Avtoref.diss.dokt.med.nauk. - M., 1999. - 40.
4. ACBA O., Gundogdu S. // Fertil.Steril. -1996. - Vol.65, N5. - 946-9.
5. Austin H., Austin J. M., Partridge E.E. a kol. // Cancer.Res. - 1991. - Vol.51. - 568.
6. Baanders van Halewyn E. A., Blankenstein M.A., Thijssen J. H. et all. // Eur.J.Cancer.Prev. - 1996. - Vol.5, №2.- 105-12.
7. Baker T.R. // In: Handbook of GynecologicOncology, ed. by Piver M.S. - 1995. - 133 - 40.
8. Burke T. W., Tortolero Luna G. Malpica A. // Obstet.Gynecol.Clin.North.Am.- 1996. - Vol.23, №2. - 411-56.
9. Crave J. C., Fimbel S., Lejeune H. a al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1995. - Vol.80, N7. - 2057-62.
10. Diamanti-Kandarakis E, Gúľa C, TsianateliT, Bergiele A.// Eur.J.Endocrinol.-1998. - Vol.138.-269-74.
11. Dunaif A., Givens J. R., Haseltine F., MerriamG.R. - polycystických ovárií Blackwell Scientific. - Cambridge, 1992.
12. Dunaif A., J. Xia, si C. a kol. // J.Clin.Invest.- 1995. - Vol.96. - 801-10.
13. Ehrmann D. A., Cavaghan M. K., Cisársky J.et al. // J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 1997. - Vol.82, N2. - 524-30.
14. Falsetto L., Pasinetti E. // Acta.Obstet.Gynecol.Scand.- 1995. - Vol.74, N1. - 56-60.
15. Glueck C. J., Wang S., Fortain R. a al.// metabolizmus. - 1999. - Vol.48, N4. - 511-19.
16. Howlett H. C., C. J. Bailey // Drug. SAF. -1999. - Vol.20, N6. - P.489-503.
17. Jahanfar S., Eden J.A. // Gynecol.Endocrinol.- 1996. - vol.10. - 357-64.
18. Moghetti P, Castello R., Negri C. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 2000. - Vol.85, N1. - 139-46.
19. Nestler J.E, Jakubowicz D. J. // N. Engl.J.Med.- 1996. - Vol.335, N9. - 617-23.
20. Nestler J.E. // Semin. Reprod. Endocrinol.- 1997. - diel 15, N2. - P.111-22.
21. Norman R. Masters S., Hague W. // Fertil.Steril.- 1996. - Vol.66. - 942-7.
22. PUGEY M., P. H. Ducluzeau // drogy - 1999.- Vol.58. Suppl. 1. - 41-6.
23. Rutanen E. M., Stenman S., Blum W. a al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1993. - Vol.77. - 199-204.
24. Scheen A.J. Jandrain B. J., Humblet D.M.P.et al. // Fertil.Steril. - 1993. - Vol.53, N4. - 797-802.
25. Sirtori C. R., Pasika C // Pharmacol. Res.- 1994. - Vol.30, N3. - 187-228.
26. Taylor A. E. // Am.J.Obst.Gynec.- 1998. - Vol.179, №6. - 94-100.
27. Velazquez E, Acosta A., Mendoza S. G. //Obstet.Gynecol. - 1997. - Vol.90, N3. - 392-5.