Onkologiya-

D.Nosov

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS

URL
Klinický priebeh metastatické rakoviny obličiek variability harakterizuetsyachrezvychaynoy a rozmanitosti, a niekedy nepredskazuemostyu.Harakternoy rysom tohto ochorenia je vozmozhnostvozniknoveniya dokončiť spontánna regresia. Viac Everson a Colev 1966 godu (1) Publikované údaje o spontannyhregressy nádorov frekvenčných poznamenať, že podiel obličkovej rakaprihoditsya až 17% všetkých nevysvetliteľných spontánnych regresiou. Hotyaeto pomerne vzácne pre tento nosology, nablyudaemoelish 0,3-3% (2-3) prípady, ale samotná existencia etogofenomena infikuje nadšené výskumníkom pri hľadaní nových podhodovpri liečbu metastatického karcinómu obličky.

Oliver a kol. (4), analyzovať príčiny obratnogorazvitiya nádorov, poznamenal, že 4 zo 7 pacientov perednachalom regresia zažil ťažkú stres vozdeystvie.Etot Ten istý autor popisuje klinický prípad plnej spontannoyregressii metastatického procesu u pacienta počas egopereleta z Austrálie do Anglicka lekárske konsultatsii.Na základom tejto hypotézy bol možný vliyaniineyroendokrinnyh a imunologické faktory pre etogozabolevaniya (5). V tomto ohľade sú výsledky zaujímavými multitsentrovogorandomizirovannogo dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 17 onkologických centier v Kanade (6). Celkom 197 pacientov s pokročilým pochechnokletochnymrakom bol zaradený do etoissledovanie. Prvá skupina bola vykonaná g-interferónu terapia Druhá skupina pacientov dostávalo placebo. Celková účinnosť terapiirekombinantym g-interferónu bol 4%. V rovnakej dobe, v 6 (7%) pacientov, ktorí užívali placebo, došlo k úplnému a čiastočná remisia, autori považujú za spontánne.

Je známe, že pri vývoji jednotlivých metastáz estperiody stabilizácie a dokonca aj čiastočné odpovede, nie je svyazannyes žiadne ošetrenie. To potvrdzujú údaje Oliver (2), na dlhšiu stabilizáciu ochorenia u 20% pacientov, ktorí nie sú poluchavshihlekarstvennuyu terapiu. Pri absencii presných immunologicheskihi biologických príznakov, ktoré odrážajú nádorovú aktivitu procesu, v tejto fáze nie je možné vybrať skupinu pacientov so stabilnou ochorenie spôsobené kotoryhdlitelnaya prírodné razvitiemopuholi s obdobiami úplné zastavenie jeho rast. Je pravidlom, že pacienti uetih neexistujú žiadne klinické prejavy opuholevogoprotsessa. To je faktor, ktorý bráni skutočné otsenkueffektivnosti prebiehajúcej farmakoterapie. Preto v posledneevremya, jednou z požiadaviek pre zaradenie pacientov s obličiek disseminirovannymrakom v nejakom medzinárodnom výskume nalichiepriznakov progresie do 2 mesiacov pred začiatkom lekarstvennogolecheniya.

To znamená, že biologické správanie trebuetot choroba výskumníkov provodimoyterapii viac starostlivé vyhodnotenie výsledkov.

Tam je pokračujúci hľadanie faktorov korreliruyuschihs prognózu a dĺžka života pacientov, a to ako u lokalizovaných foriem karcinómom obličiek a metastatického poslevyyavleniya ochorenia. Elson a kol. (7) proanalizirovalivyzhivaemost pacienti s pokročilým karcinómom obličiek, ktorí boli liečení cytotoxickú chemoterapiu medzi 1975 tj i1984 Pred aktívnym zavedením do klinickej praktikuimmunomodulyatorov. Podľa autorov predtým neliečených bolnyes predvolenom stave výkon, obmedzená chislommetastazov, stabilný hmotnosť prognoz.Mediana mať priaznivejšie prežitia u týchto pacientov bol 12,8mesyatsev. Nevýhodou tejto štúdie je nebolshayagruppa pacientov podstupujúcich imunoterapeutické liečby.

Iní autori majú dobrú prognózu faktory zahŕňajú takzheotsutstvie primárny tumor, predĺžené bez relapsu periodposle vykonávajúci radikálna nefrektómia (>24 mesiacov) a korotkiyinterval medzi čase diagnózy a liečby nachalomsistemnogo (8-9).

Výskumníci z Memorial Sloan - Kettering Cancer institutaproanalizirovali prežitie 656 pacientov, ktorí dostávali terapiu sistemnuyulekarstvennuyu pre obdobie 1975 - 1996 (10). Ako výsledok viacrozmerné analýzy sleduyuschieklinicheskie autori na základe už zistených parametrov, ktoré sú významne korelujú s nizkoyvyzhivaemostyu pacientov s metastatickým karcinómom obličiek: 1) na meradle somaticheskiystatus Karnofského aspoň 80% - 2) zvyšujúcich sa viac Chem V 1,5 krát hladina laktátdehydrogenázy (LDH), - 3) s vysokým kontsentratsiyakaltsiya sérum (viac ako 10 mg / dl) - 4) na úrovni gemoglobinamenee z 13 g / l, a 5), žiadna história nefrektómie. Ďalej etifaktory riziká boli použité pre stratifikáciu pacient vtri rôznych prognostických skupín. Výsledky analýzy prezentované v tabuľke 1. prežitie pacientov, ktorí majú žiadna vsefaktory spojená so zlou prognózou bol dostovernobolee vysoká. V ďalšej fáze autorov vykonali porovnávacie analizprodolzhitelnosti života pacientov, v závislosti od typu pacientov terapii.U podstupujúcich imunoterapiu zahŕňať interferón-a a / alebo interleukínu-2 životnosť bola vyshepri medián prežitia 12,9 mesiacov v porovnaní s rovnakým ukazovateľ 6 3 mesiace u pacientov liečených iba himioterapiyu.Pri analýzy prežitia pre skupiny, každý prognostické skupiny medianavyzhivaemosti s priaznivým, stredne a zlé prognozompoluchavshih immunoter apiyu bolo 26 mesiacov a 12 mesiacov 6 mesiacov, resp.

Table? 1.
Prognostický význam rizikových faktorov u pacientov disseminirovannymrakom obličky a prežitie.

výhľad	rizikové faktory	počet pacientov	prežitie 3 roky	stredná doba prežitia
zlý	3 a viac	144	0%	4 mesiace
umiernený	1 alebo 2,	348	7%	10 mesiacov
priaznivý	žiadny	164	31%	20 mesiacov

Okrem toho, porovnateľné výsledky boli získané s rovnakým avtoramietoy predikčného modelu, pokiaľ ide o iné skupiny 175bolnyh prijímajúceho imunoterapiu interferónu - alfa v kombinatsiis 13 - cis-retinová kyselina - vo fáze 3 klinických issledovaniyVostochnoy spolupracujúceho Oncology Group (status stupňa). Medianavyzhivaemosti v skupinách s nízkou, strednou a priaznivého prognozomsootvetstvovala - 4, 14 a 29 mesiacov (11).

Pri porovnaní životnosť pacientov liečených zaperiody 1975-1980, 1981-1990 a 1991-1996, GG, prežitie pacientov liečených systémovej liečby v poslednom časovom slote bylaznachitelno vyššia ako u pacientov liečených 70s a 80s. Issledovatelisvyazyvayut je aktívna imunoterapeutického zavedenie podhodovv liečba pacientov s renálnym karcinómom. Za celej skupine zaradených pacientov bol medián prežívania 10 mesiacov.

To znamená, že najnovšie výsledky výskumu suschestvennootlichayutsya od tých, ktoré boli uvedené predtým Elson et al.v 1988, kedy sa stredná doba celkového prežívania presiahnuť 5,6mesyatsa (7). Tendencia k nárastu tomto obrázku možno vysvetliť, v prvom rade, prijatie imunoterapia ako standartalekarstvennogo liečbu pacientov s karcinómom obličiek, a takzhetem, že v súčasnej populácie pochechnokletochnymrakom pacienta stupeň významne odlišné v ich klinickej harakteristikamna v čase diagnózy vzdialených metastáz a spustenie zmeny lecheniya.Dannye spojený aktívne využitie viac chastogodinamicheskogo dispenzárnej sledovanie pacientov po vypolneniyanefrektomii a realizovať RUČNÉ vysoko informatívne diagnostické metodov.Sootvetstvenno zvýšenie skupina pacientov, ktorí udaetsyavyyavit miestny proces šírenia v skorých štádiách ochorenia prinebolshoy hmoty nádoru.

Ďalšie sľubnú oblasť výskumu - it identifikatsiyabiologicheskih prediktory chuvstvitelnostopuholi na imunoterapiu. Rad štúdií sa predpokladá, že iskhodnyyuroven sérum interleukín-6 (IL-6) môže mať dôsledky, pokiaľ ide ako účinnosť liečby a prognóza u rakoviny bolnyhpochechnokletochnym (12-13).

Tento cytokín produkovaný T-lymfocyty a monocyty v normalnyhusloviyah, podieľa sa na stimulácii proliferácie a produktsiiinterleykina-2 (IL-2), cytotoxických lymfocytov a vregulyatsii diferenciačných procesov B buniek, a megakaryocytov (14). Predpokladá sa, že IL-6 je schopná produkovať ako kletkamizdorovoy obličkové tkaniva a nádorových buniek stimuláciou rastu nedávnej proliferácie v autokrinný a / alebo parakrinním spôsobom, (15-16), IL-6, nie je určená .V séra od zdravých darcov, pričom jeho úroveň je vremyakak byť zvýšené u pacientov vo fáze pochechnokletochnymrakom šírenia.

V roku 1992, Blay a kol. Ten uvádza, že koncentrácia IL-6 v syvorotkekrovi koreluje s účinnosťou IL-2 a vyzhivaemostyubolnyh bežné formy renálneho karcinómu (17), .Bolnye, v ktorom pred začatím terapie IL-6 úrovni bola vysoká (> 10 pg / ml) bolo menej pravdepodobné, že reagujú na liečbu a hudshiyprognoz.

Výsledky podobné štúdie vykonané Rosenberget al. (18), na rozdiel od vyššie uvedených údajov. Provedennyyavtorami analýza ukázala rolu IL-6 vo vývoji paraneoplasticheskogosindroma u pacientov s metastatickým karcinómom obličiek. Tak prežitie účinnosť liečby nebola závislá na pôvodnú úroveň.

V súčasnej dobe, pokusy sú vykonávané len ukazovatele razlichnyeimmunologicheskie v predikciu pozitívne lechebnogoeffekta.

Podľa Hernberg et al. (19), pričom zmena pomeru CD4 + / CD8 + lymfocytov v periférnej krvi počas imunoterapie bolnyhmetastaticheskimi tvorí RCC môže mať prognosticheskoeznachenie. Celkovo 30 pacientov bolo zaradených do štúdie. V pervoygruppe vykonáva monochemotherapy vinblastín a obektivnogoeffekta rýchlosť bola 15% s mediánom prežitia 9 mesiacov. V vtoroygruppe kombinovaná terapia sa zahrnutím vinblastinai interferónu - alfa 2a. Frekvencia plné a čiastočné regressiydlya táto skupina bola 35% s mediánom prežitia 12 mesiacov.

Autori poznamenať, že zmena v pomere CD4 + / CD8 + v protsesseterapii bol nevyhnutný, pokiaľ ide o to ako účinnosti a prognózu len u pacientov, ktorí podstúpili kombinirovannoelechenie. Priemerná dĺžka života a frekvencia pozitívneho effektovbyla štatisticky významne vyšší u pacientov, u ktorých je pomer CD4 + / CD8 + zvýšil na pozadí imunoterapie. Zatiaľ čo v druhej skupine liečených len chemoterapiou, zmena tohto indikátora v Tuilé druhej strane významne neovplyvnil účinnosť lecheniyai prežitie.

Výskumníci naznačujú, že zmena pomeru CD4 + / CD8 +, v dôsledku vplyvu imunomodulačné činidlá, igraetklyuchevuyu úlohu vo vývoji protinádorovej imunitnej odpovede, aj keď to nie je faktorom priamo určuje stepenetogo odpoveď.

Podľa Franzki a kol. (20) pokazateleyvyzhivaemosti významné zlepšenie pozorovalo u pacientov na pozadí immunoterapiiinterleykinom-2 zvýšila hladiny protilátok štítnej žľazy a / alebo razvivalispriznaki autoimunitné thyroiditis. Stredná doba prežitia v etoygruppy pacientov bol 59 mesiacov, zatiaľ čo 29 mesiacov sa rovná patsientovs normálnej hladiny séra antitireoglobulina etotpokazatel (p<0,04).

Práca si zaslúži pozornosť, zastúpená Bain et al. (21), ktorý analyzuje účinnosť imunoterapiu karcinómu renálnych buniek 79 bolnyhdisseminirovannym závislosti preobladaniyatoy alebo ďalších fenotypových variácií molekúl hlavného kompleksagistosovmestimosti (GCS) u týchto pacientov. Predpokladom pre etomuissledovaniyu bola skutočnosť, že cytotoxické T lymfocyty (CTL) a pomocné T-bunky rozpoznať predstavlennyyna povrchu antigén nádoru alebo spetsializirovannyhprezentiruyuschih transformované nádorové bunky len v kombinácii s molekulou, GCS 1 alebo 2 triedy. Polymorfizmus môže ovplyvniť SCS molekuly, ako sú ich sposobnostsvyazyvatsya so špecifickými nádorovými antigénmi a prezentovať nasposobnost posledný CTL a pomocných T-buniek (22).

Podľa autorov 11 z 18 pacientov (61%) liečených s účinkom, bolo pozitívne pre HLA.A3 a / alebo A32 fenotypu. Kým kakprinadlezhnost s inými fenotypmi HLA neboli štatisticky assotsiirovalass efektívna terapia. Vedci k záveru, že nekotoryevidy SCS molekuly majú väčšiu účinnosť v prezentatsiiendogennyh nádorových antigénov a tým aj viac stepenisposobny stimulovať bunkovú imunitu pod vliyaniemIL-2 terapia.

Na druhej strane prítomnosť fenotypových znakov neyavlyaetsya iba parametrom pre rakovinové skupine pridelenie bolnyhpochechnokletochnym, ktorá bude mať za následok immunoterapii.Suschestvuet rady ďalších mechanizmov zodpovedných za vývoj imunosupresie si vyžadujú ďalšie zváženie: a) prebytok cytokínov produktsiyaimmunosupressivnyh b) prenos narušenie bunkovej procesy signály, c) nedostatočná stimulácia CTL obuslovlennayapovrezhdeniem ďalších kostimulačný molekúl na poverhnostiantigenpreze tiruyuschih buniek (23-24).

Na základe uvedených skutočností možno urobiť záver, že dannometape kým nie sú k dispozícii žiadne absolútne kritériá, ktoré pozvoliliby predpovedajú účinnosť liečby pacientov s rakovinou disseminirovannympochechnokletochnym báze.

Moderné imunoterapeutické prístupy

Počas posledných desiatich rokov sme boli svedkami postupné zvyšovanie zabolevaemostirakom obličkách. Počet prípadov vo svetovej HA2% (25), a v roku 2000 predpovedal úmrtnosť na tento zabolevaniyamozhet prekročil 100 tisíc. Ľudia (26) zvyšuje ročne. Muži trpia 2-3 razachasche ako ženy a vekové rozpätie v tomto mozhetkolebatsya ochorení od 15 do 70 rokov, aj keď v literatúre sluchairazvitiya zriedkavý typ rakoviny obličiek u detí (27).

Nefrektómie je hlavný liečba pacientov s otsutstviipriznakov procesu šírenia. Zároveň sa 33% pacientov s diagnózou prvýkrát rakpochki už šírené stadii.Iz zvyšných 67%, takmer polovica pacientov vyvinúť otdalennyemetastazy po dobu 5 rokov po radikálnej operácii (28). Menej časté recidívy po 10 a viac rokov po radikalnoynefrektomii. V čase stanovenia diagnózy podľa opuholevoydisseminatsii pľúcnych metastáz detekovaných v 75%, metastázy vlimfouzly a mäkké tkanivá v 36% kostných metastáz u 20% pečeňových metastáz v 18%, kožné metastázy a poškodenie centrálneho nervnoysistemy menej ako 10% prípadov (29) , Podľa de Kernion (30) 3 letnyayavyzhivaemost pacientov s metastatickým obličky rakomne presahuje 5%, a prognózu pre týchto pacientov neblagopriyatnyy.Vozmozhnosti operačného prístupu vo fáze šírenie protsessakrayne obmedzené. Len časť pacientov schopných dosiahnuť prodleniyazhizni kvôli chirurgickým odstránením osamelých metastáz, vyyavlyaemyhv neskoro po nefrektómiu. Po radikálnej operatsii5 ročné prežitie tejto malej skupine pacientov mozhetdostigat 23% (31).

To všetko naznačuje, že problém liečby pacientov s touto chorobou rasprostranennoyformoy zaujíma veľmi významné postavenie.

Bohužiaľ, výsledky liečby roztrúsenej rakoviny pochkiostayutsya neuspokojivé. Rôzne himioterapevticheskiepreparaty, kombinovaná chemoterapia, rovnako ako hormonálne látky sochetanietsitotoksicheskih a - neúčinné.

Jagoda a kol. (32) zhŕňa výsledky 83 klinických štúdií vykonaných v rámci dvoch fázach v rôznych nemocniciach vpromezhutke od roku 1983 do roku 1993. Celkovo viac ako 30 tsitostaticheskihpreparatov v monoterapii aj v kombináciách, bol testirovanou 4093 pacientov s karcinómom obličiek. Údaje z tejto analizapo určitej skupiny liekov sú uvedené v tabuľke? 2. Rezultatylecheniya boli viac než skromné. Celková účinnosť alkiliruyuschihagentov, antracyklíny, antifolát pôsobiaci a purínové deriváty neprevyshaet 4%.

Table? 2.
Výsledky chemoterapie disseminirovannymrakom obličiek (A. Jagoda, et al, Seminars in Oncology, 22:. 42-60,1995)

chemoterapeutiká		počet pacientov	priemerná účinnosť
bylinné lieky	vinblastín	250	6,4%
	Etopozid, teniposid	95	4%
	vindesin	60	0%
	NAVELBINE	38	1%
	Taxol, Taxotere	51	4%
Antracyklíny a antracéndiónov	Adriamycín, epirubicín, bisantron, mitoxantrón	808	2,9%
alkylačné činidlá	Ifosfamid, cyklofosfamid, melfalan, nitrosomočovinové deriváty	584	2,6%
pyrimidíny	5-fluóruracilu sú, ftordioksiuridin, gemcitabín, azacitidín	760	12%

Tiež neprinieslo požadovaný účinok sa pokúsi protivoopuholevoyaktivnosti moduláciu vinblastínu - frekvencia úplných a čiastkových remisiou kolebalasot 0% až 16% a v priemere 6,4%. Výsledky použitia pirimidinovyhproizvodnyh vyhodnocoval autora v 760 pacientov a účinnosti ich dostiglav priemere o 12%.

Predpokladá sa, že odolnosť proti nádoru na cytostatiká v pervuyuochered, vzhľadom k viacnásobné génovej aktivity lekarstvennoyustoychivosti (MDR), a vysokou expresiou P-glykoproteínu 170 napoverhnosti obličkovej parenchým bunkovej membrány zodpovedajúce zavyvedenie cytotoxických činidiel a ich aktívne metabolity izkletki (33). V súčasnej dobe, hľadať spôsoby, ako zvýšiť effektivnostihimioterapii vykonáva dvoma spôsobmi: 1) rozvoj novyhtsitotoksicheskih lieky s nízkou afinitou k P-glikoproteinui príslušne vysokou kapacitou akkumilirovatsya intratumorální kletok- 2) použitím cytostatík v kombinatsiis blokátory extracelulárnej dopravné himioterapevticheskihagentov dôsledku kompetitívnej väzby glykoproteínu. Nastoyaschemetape o výsledkoch uplatňovania takých kombinácií ogranichivayutsyalish týchto štúdií, vykonávaných v rámci fázy 1.

Je potrebné poznamenať, že v niektorých štúdiách boli už popísané edinichnyeeffekty z kombinácií vinblastínu a analógu cyklosporínu D (PSC833), inhibujú aktivitu P-170 proteínu u pacientov metastaticheskimrakom obličiek (34). V inej štúdii, Punt et al. Dáta pohonu použitá v kombinácii s doxorubicínom derivát triazinaminopiperidina (S9788) v 38 pacientov s metastatickým karcinómom obličiek a rakoviny tolstoykishki počas fázy 1 klinickej štúdie (35). Autori otmetiliznachitelnoe zvýšenie frekvencie hematologických a kardiotoksicheskihoslozhneny u pacientov užívajúcich kombinovanú terapiu. Konechnozhe iba rozsiahlejšie štúdie bude prodemonstrirovattselesoobraznost toto chemoterapeutickej prístup.

Ďalšie možné vysvetlenie pre stabilitu tohto typu chemoterapie sú opuholik kinetické charakteristiky rastu, ako slabé proliferačnej aktivitu a relatívne veľkú vremyaudvoeniya. S ohľadom na túto skutočnosť, niektorí výskumníci pytalispreodolet Chemorezistence RCC pre schetpodderzhaniya konštantnú koncentráciu cytotoxických liečiv podľa dlitelnyhvnutrivennyh infúznych liečiv a použitie cirkadiánní Ritman správ.

Štúdia Hrushesky et al. (36) pacientov dostávalo 0,15 mg / kg / sutkiftordioksiuridina (FUDR) vo forme stálych infúziou za 14 dní. Naviac je veľká časť (68%) v dennej dávke podáva v promezhutkeot 15 až 21 hodín. Kompletné a čiastočná remisia zaregistrirovanyu 13 (23%) z 56 pacientov. Pre rovnakou účinnosťou v štandardnom režime sravneniiso kontinuálnou infúziou rovnaké dávky lieku, toxicity, spôsobu podávania cirkadiánní FUDR bola znachitelnonizhe. Avšak, nasledujúce pokusy pre reprodukciu týchto rezultatyne boli neúspešné. Väčšina štúdií FUDRne účinnosť presiahol 14% (36-39) a aktuálne ispolzovaniepirimidinov (5-FU, FUDR), iba obmedzené pokusy usilitstandartnye imunoterapeutické kombinácie.

Všetky vyššie uvedené údaje ukazujú, že všeobecné zásady chemoterapia používané pri liečbe nádorov na iných miestach, sú platné pre rakoviny obličiek.

Niektoré nádeje boli spojené s objavom v receptora progesterónu estrogénu v nádorovom tkanive. Predpokladalo sa, že primeneniegormonalnyh lieky, najmä antiestrogénmi a progestínu, zlepší výsledky u pacientov disseminirovannymrakom obličiek. Avšak pozitívny terapeutický účinok registriruetsyatolko 2-5% pacientov a je nezávislá na úrovni steroidnyhgormonov receptora v primárnom nádoru (28,41).

Shomburg a kol. pri liečbe 62 pacientov s vysokými dávkami tamoxifenu (100 mg / m2 za deň), že iba jeden (2%) chastichnoyremissii puzdro (41). V ďalších štúdiách sa frekvencia objektívnych effektovpri vysokých dávok antiestrogénmi v rozmedzí od 5% do 12%, v priemere o 6,9% (32). Všeobecne platí, že väčšina issledovateleypriznayut tento typ liečby je neúčinná rakovinu obličiek.

rakoviny obličiek je považované za imunogénna nádor a immunoterapiyana už takmer dvadsať rokov, pevne zanimaetveduschie postavenie pri liečbe bežných foriem zabolevaniya.Vydelyayut nasledujúcich imunoterapeutické prístupy, niektoré kotoryhuzhe našla svoje miesto v klinickej praxi: 1) nespetsificheskayaimmunoterapiya použitím cytokínov (interferóny, interleukíny) a ďalšie modifikátory biologických reakcií je 2) pomocou adoptívnej kletochnayaimmunoterapiya autolimfotsitov (ALT), limfokinaktivirovannyhki Weller (LAK), tumorinfiltriruyu-ing lymfocyty (TIL), - 3), obsahujúci spetsificheskayaimmunoterapiya vaccinotherapy a terapiu monoklonalnymiantitelami- 4) génovej terapie.

K dnešnému dňu nešpecifické imunoterapiu ispolzovanieminterferonov a interleukínu-2 je znázornený v klinickej otnosheniinaibolee študované z týchto prístupov, ktoré sa z veľkej časti etoyprichine rozšírený ako metóda lecheniyadisseminirovannogo rakoviny obličiek.

Všetky interferóny sú glykoproteíny s rôznymi molekulyarnoymassoy, ktoré sú zlúčené do troch skupín podľa ich strukturyi biologickými vlastnosťami:

interferóny-a sú produkované makrofágy a B-lymfocyty.
interferón-b je produkovaný fibroblasty a epitelioidnogotipa buniek.
interferón-g sú syntetizované T-lymfocyty.
Hlavné účinky interferónov môže byť rozdelená do antivírusové, antimikrobiálne, antiproliferatívne a imunomodulačné. Prichemantiproliferativny a imunomodulačné účinky, samozrejme, sú hlavným protinádorový účinok v týchto tsitokinov.Hotya presný mechanizmus účinku je stále nejasné, k dnešnému dňu, kľúčovú úlohu v jej realizácii igrayutsleduyuschie spôsobom:

zvýšenie aktivity makrofágov (interferón-g), aktivnostiNK a cytotoxické lymfocyty (interferón-a, a-b), usilenieekspressii trieda GCS 1 antigény (interferón-a, a-b) a triedy 2 (interferón-g) na bunkové membrány a lymfatických prvkov opuholevyhkletok , regulácia interakcie s inými cytokíny v protsesseformirovaniya protinádorovej imunity.
priamy antiproliferatívne aktivitu proti nádorovým bunkám.
inhibícia angiogenézy.
regulácia bunkových diferenciačných procesov (interferón-a, a-b).
Interleukíny - ďalšia skupina cytokínov, ktorá obsahuje viac ako 15 druhov. V naibolsheeznachenie klinickej onkológii praxe z nich má interleukín-2 (IL-2). U viac ako 10 letetot cytokín aktívne študované ako protinádorové agentau pacientom s pokročilou rakovinou obličiek. Syntéza IL-2 osuschestvlyaetsyaT lymfocyty, s výhodou T-pomocných (CD4 +) po aktivatsiiposlednih. Imunomodulačné účinky IL-2 sa zníži na stimulirovaniyuklonalnoy proliferáciu antigén-špecifických T buniek usileniyutsitotoksicheskoy aktivity T-lymfocytov, NK a monotsitov- regulyatsiyaproduktsii interferónu-g, proliferáciu a diferenciáciu B-lymfocytov.

Skúsenosti s použitím interferónu-b a -g s renálnou rakenebolshoy a výkon sú nižšie ako interferón-a. Dannyenebolshih nekontrolované štúdie s B a g-interferonovsvidetelstvuyut, že početnosť liečebných účinkov v srednem7% a 4%, v tomto poradí (6,42-44). Je pravidlom, že interferóny etihklassov nie sú používané v obvyklých imunoterapeutických kombináciách.

K dnešnému dňu bolo už nazhromaždil dostatok skúseností primeneniyainterferonov-A2 v monoterapii na liečbu pacientov pochechnokletochnymrakom. V roku 1983, Quesada et al. (45) uvádza výsledky pervogoklinicheskogo štúdiu, ktorá skúmala účinnosť leykotsitarnogointerferona-a pri dávke 3 mil. IU / deň u 50 pacientov disseminirovannymrakom obličky, čiastočné a úplné remisie bola 26% zaregistrirovanyu. Ďalšie štúdie ukázali, že použitie interferónu-AB menších jednotlivých dávok je menej účinná, a nárast tejto cytokinové razovoydozy viac ako 10 miliónov. IU nesprevádzalo povysheniemprotivoopuholevoy aktivitu a nedal žiadne výhody (46) .Podkozhny alebo intramuskulárne cesta podania sa objavila IF predpochtitelneyvnutrivennyh čajov poskytuje dlhšiu podderzhanieterapevticheskih koncentrácie liečiva v tele pacientov (47).

Rekombinantný IF-a2 v karcinómom obličiek otsenivalsyavo mnoho medzinárodných klinických štúdií rezultatykotoryh uvedené v tabuľke? 3. Účinnosť rôznych rezhimovkolebletsya od 5% do 26%, v priemere 10%. Menasian kolies. (48) analyzovali dlhodobé výsledky pacientov interferónom alfa2a159 v 3 klinickej štúdii. Pri 2-etomobschaya IFG účinnosť bola 11%, priemerná prodolzhitelnostpolozhitelnogo liečebný účinok - 11,4 mesiacov a stredná obscheyvyzhivaemosti - 12,2 mesiaca.

Table? 3.
Účinnosť rekombinantný IFN-a2 obličkovej metastaticheskomrake.

autor	Dávky (mil. IU)	liečebný režim	počet pacientov	Kompletné a čiastočná remisie (%)
Einzig a kol. (49)	3-36	1 krát / deň	62	7 (11%)
Schnall a kol. (50)	3-36	1 krát / deň	22	1 (5%)
Umeda a kol. (51)	6-10	3-5 krát / týždeň	45	8 (18%)
Muss a kol. (52)	3-5	3x / týždeň	51	5 (10%)
Figline a kol. (53)	3-36	1-5 dní	19	5 (26%)
Otto a kol. (54)	1	3x / týždeň	42	7 (17%)
Jamka a kol. (55)	18	3x / týždeň	53	6 (11%)
Negrier a kol. (56)	18	3x / týždeň	147	11 (7%)
Motzer a kol. (11)	3-6-9	1 krát / deň	145	9 (6%)

Metaanalýza vykonáva Savage et al. v roku 1995, vykázali 15% Priemerná účinnosť interferónu alfa prilechenii 1600 pacientov (57).

Podľa väčšiny výskumníkov, rôzne ukazovatele effektivnostimonoterapii interferón alfa vo väčšej miere odrážať klinicheskieharakteristiki pacienti na začiatku liečby. Takže nekotoryhissledovaniyah početnosť objektívnej odpovede u pacientov s výkonnostným stavom horoshimiskhodnym a dlhotrvajúci ochorenie bez periodomposle nefrektómiu dosiahol 30% na prodolzhitelnostiremissy jednotlivých pacientov viac ako 27 mesiacov (58-59).

To znamená, že použitie interferónu-a umožnila neskolkouluchshit výsledky liečby a dosiahnutie dlhodobej remisie u pacientov s renálnym karcinómom nebolshoygruppy a v rovnakom časovom použitie prodemonstrirovalotselesoobraznost immunoterapevtichekih blíži prietom ochorenie, ktoré sa aktívne študované a vnedryatsyav onkologické praxe.

Úvod do klinickej praxe, IL-2 opäť dokazuje preimuschestvoimmunoterapii ako iné oblasti obličiek disseminirovannomrake. V súčasnej dobe neexistuje zhoda vytvorená votnoshenii dávkovacej schémy a cesty podávania tohto cytokínu.

Fyfe et al. (60) v roku 1995 godu generalizované okamžité a otdalennyerezultaty liečbe 255 pacientov s karcinómom obličiek ispolzovaniembolyusnyh intravenóznou infúziou IL-2. Predbežné údaje etihissledovany vykonávať v rámci fázy 2, 21 nemocnice, viedlo k odporúčaniu IL-2 pre praktickú aplikáciu v SShAv 1992. Intreleykin-2 bola podávaná všetkým pacientom v dávke 600,000-720,000ME / kg intravenóznou infúziou 15 minút každých 8 hodín vtechenie 5 dní. Podobný cyklus sa opakuje po 5-9 dňoch a intervalmezhdu predstavovala 1,5-2,5 mesiacov. Plné a čiastočné remissiibyli hlásených u 12 (5%) a 24 (9%) pacientov, v tomto poradí, a účinky boli pozorované ako z primárneho nádoru, ešte ovplyvnený viscerálnej orgánmi. Celková účinnosť tejto rezhimasostavila 14%, medián trvania remisie - 20,3 mesiacov, medián prežitia pre celú skupinu - 16,3 mesiacov. Tak medianaprodolzhitelnosti plný účinok nebol dosiahnuť na vremyakak čiastočné remisie, to bolo 25,3 mesyatsa.Prichem 8 pacientov s úplnou regresiou bola zachovaná lechebnyyeffekt od 6+ až 65+ mesiacov. Tento spôsob toxicity terapia soprovozhdalsyavysokoy, hlavné prejavy, ktoré boli vyrazhennayalihoradka, hypotenzia, srdcová arytmia, zlyhanie obličiek, trombocytopénia a leukopénia. Výsledkom je, že 4% pacientov sa ledto smrť a viac ako 50% požadovaných dopolnitelnyelechebnye aktivít, vrátane intenzívnej starostlivosti, podľa korekciu arterialnogodavleniya. Vzhľadom k tomu, že 96% pacientov východiskových statuspo status stupňa stupnice bola menšia ako 2, teda Prevažná väčšina patsientovbyli somaticky neporušený a boli skupiny otnositelnoblagopriyatnym prognóza, toxicita infuziyIL spôsob vysoko-2 je veľmi vysoká.

Yang et al. (61) vykonal randomizovanú štúdiu v rôznych dávkovacích režimov kotoromsravnivalis infúziou tsitokina.V tejto prvej skupiny pacientov (N = 116), prijaté vysoké dávky IL-2 (720,000 / kg), druhej skupiny (N = 112) - nízku dávku IL-2 (72000 IU / kg), a to rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcej štúdii (Fyfe et al.). Bez ohľadu na skutočnosť, že takéto účinky boli registrácie 22 (19%) a v 11 prípadoch (10%), v danom poradí, pre prvý a vtoroygruppy štatisticky tieto údaje sa líšia len nepatrne (p = 0,059) .Tak neodhalili výhody vysoké dávky IL-2 ako vedľajší Doba oceán remisie a celkové vyzhivaemosti.Po Z tohto dôvodu sme sa rozhodli pokračovať v tomto súbore pacientov issledovanie.V súčasne používaní nízkych dávok IL-2 spojená soznachitelno nižšiu toxicitou a následne s lepšou porovnaní s režimom vysokej perenosimostyuv.

Pri pokusoch znížiť toxicitu určitých terapiou IL-2 issledovateliispolzovali spôsob kontinuálnej intravenóznej infúzie a podkozhnyysposob správy.

Gold a kol. (62) poskytujú údaje o výsledkoch liečby 47 bolnyhdlitelnymi vysokodoznom infúzie rekombinantného IL-2. Obschayaeffektivnost tento režim bol 13%. Pri miernom toksichnostivse tiež ostáva potreba dynamického monitorovania patsientamiv podmienky JIP a 9 (18%) prípadov trebovalosprovedenie intenzívny terapie. Hoci 2 pacienti sohranyaetsyapolnaya remisia po dobu dlhšiu ako 3 roky, s mediánom celkového prežitia 14 mesiacov sostavilavsego. Naše výsledky sú v súlade požičovňa ďalšie štúdie, v ktorej je frekvencia objektívnych effektovpri tento spôsob podávania IL-2, nie je vyššia ako 15% (63-65).

Dôvodom pre použitie subkutánne podanie IL-2posluzhili výskum dátových jeho farmakokinetické parametre sú uvedené predĺženie polčasu IL-2 do6-10 hodín. Tento spôsob podávania je racionálnejší, pretože má podstatne nižšiu toxicitu a môže bytprimenen u pacientov s metastatickým renálnym iným soputstvuyuschimizabolevaniyami, ktoré veľmi zjednodušuje proces liečenia.

Maslom a kol. (66) študovali režim podkožného interleukínu-2, metastatického karcinómu obličky 47bolnyh tomto poluchalietot liekovej dávky 18 mil. IU / m2, s 1-5 dni a 9 mil. IU / m2 s8-12 dní po dobu 6 týždňov. Frekvencia objektívne effektovsostavila 19%, trvanie terapeutického účinku - 11 mesiacov a medián celkového prežitia - 12 mesiacov. A v prípade dostizheniyapolnyh trvania remisie až 29 a 35 + mesiacov. Avtoryotmetili vysoká účinnosť týchto imunoterapeutických režimu, ktorý sa vykonáva ako ambulantný žiadna vážna pobochnyhreaktsy.

Analýza dát z deviatich štúdií uskutočnených v rôznych onkologicheskihklinikah až do roku 1997, R.Bukowski (67) má nasledujúce výsledky: celkovej účinnosti subkutánnom podaní IL-2 v 190 pacientov sostavila18%, priemernej doby liečebný účinok rôznych ot9 do 31 mesiacov. Rovnaký autor, ktorá zhŕňa výsledky štúdií, v ktorých IL-2 sa používa buď vo forme bolusu a infúzne nepreryvnyhvnutrivennyh uvedený porovnateľná účinnosť ošetrenia metastatických foriem rezhimovv pochechenokletochnogo rakovinu. Dannyesummarnogo analýzy sú uvedené v tabuľke? 4.

Table? 4.
Účinnosť IL-2 v monoterapii u pacientov s metastatickým pochechnokletochnymrakom.
(R. Bukowski, prírodopisu a terapiu metastatického RCC, Cancer 1997 až 80: 1198-220).

Spôsob podávania IL-2	počet pacientov	Kompletné remisie (%)	Čiastočná remisie (%)	celková efektivita
bolus	733	38 (5,2%)	83 (11,3%)	16,5%
Kontinuálna infúzia vuntrivennaya	791	21 (2,7%)	86 (10,9%)	13,5%
podkožné podanie	190	6 (3,2%)	29 (15,3%)	18,5%
Celkový počet pacientov	1714	65 (3,8%)	198 (11,6%)	15,4%

Cieľ účinky u pacientov s karcinómom obličiek označený takzhepri nízke dávky IL-2. V malej štúdii Tagliaferriet al. (68) zaznamenaných na 1 kompletné remisie a parciálne remissiyuu 3 pacientov z 12 pacientov zaradených do štúdie, ktorá provodilasimmunoterapiya IL-2 v dávke 1 mil. IU podkožne každých 8 hodín s 1-5i 14-19 dní. Je dôležité, aby kladných liečivých účinkov nablyudalisso strane metastázy v pľúcach, pečeni, kostiach a lokálne recidívy.

Preto z hľadiska protinádorovej aktivity suschestvennyhrazlichy medzi cestami podania IL-2 sú pozorované. Odnakopodkozhny spôsob podávania je výhodnejšie znamenať lepšiu znášanlivosť.

V posledných rokoch, väčšina štúdií izuchaetsyakombinatsiya aktívny interferón-a a interleukín-2 pri liečbe rakoviny disseminirovannogopochechnokletochnogo. Teoretické východiská pre tento posluzhilidannye predklinických štúdií, ktoré preukázali sinergizmv protinádorovej aktivity týchto dvoch cytokínov, hoci tochnyymehanizm nie je študovaná až do konca.

z celkového počtu štúdií analýzy dát na základe kotoryh225 pacientov s metastatickým karcinómom obličiek provodilasmonoterapiya IL-2 ako kontinuálne intravenóznou infúziou a podkožné použitie 200bolnym IL-2 kombinácii s interferónom-alfa, Palmer a kol. (64) naznačuje, že kombinácia dvoch tsitokinovne horšie ich účinnosť a dlhodobé výsledky monoterapiiIL-2, a zároveň nespôsobuje závažný vedľajší effektov.V Prvá skupina imunoterapia celková účinnosť bola 15% s celkovým prežitím 9 mesiacov, druhej skupiny - 13mesyatsev a 20%, v danom poradí (p>0,05).

Bohužiaľ, veľké randomizovanej štúdie kotoryhprovoditsya priame porovnanie kombinácii IL-2 a IFN-alfa s rovnakými cytokíny odnokomponentnymirezhimami nie toľko. Predbežná dannyemnogotsentrovogo prospektívna štúdia, ktorá bola vypolnenovo Francúzsku v 3 fázach, ukazujú predpochtitelnostikombinirovannoy terapie v liečbe metastatického karcinómu obličiek (56). V prvej skupine pacientov (n = 147) bola vykonaná monoterapiyaIFN-alfa 18 mln.ME 3x týždenne od 1-17 dní v druhej skupine (n = 138) - ako monoterapii, dlhé kontinuálne infúziou IL-2b dávok 18mln.ME / m2 1-5 a 12-15 dní a tretia skupina (n = 140) - podobne ako IL-2 liečenie v kombinácii s interferónom-alfa 6 mln.ME 3x týždenne. Režim Jednozložková obschuyueffektivnost ukázala takmer totožné, čo nie je štatisticky odlišný, a pervoygruppe bola 7,5% v druhej skupine - 6,5%. Zatiaľ čo u pacientov liečených kombinovanou kakdlya imunoterapia, ktorá pokazatelokazalsya je 18,6%.

Súčasne sme sa pokúsili zistiť, či ispolzovaniyaIL-2 alebo IFN ako druhej línii liečby u pacientov s progressirovaniembolezni, zaznamenané okamžite, alebo po určitej dobe po okonchaniyalecheniya akejkoľvek cytokínov. Pri tomto pacienta, ktorý provodilasmonoterapiya IL-2 po ďalšom postupe naznachaliIFN a naopak. Celkom 4 (3,6%) zo 111 pacientov zaradených Vetot analýza označený čiastočnú dĺžku remisie OT3 na 24 mesiacov. Okrem toho, u pacientov s príznakmi progressirovaniyazabolevaniya priamo na liečbu IFN nie je nablyudalosni jeden cieľ terapeutického účinku po výmene je na-IL 2. Iba jeden pacient, ktorý dostal žiadny účinok IL-2, zaregistrirovanachastichnaya remisii po použití IFN ako terapiivtoroy línie.

To všetko naznačuje, že celkový priebeh druhého riadku immunoterapiiIL-2 alebo interferónom-alfa u pacientov s metastatickým karcinómom obličiek prakticheskineeffektivno, aj keď umožňuje dosiahnuť pozitívny effektau jednotlivých pacientov skôr reagujúce na liečbu interferónom-alfa.

Neskôr, rovnakí autori, subkutánne cesty podania oboihtsitokinov rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcej štúdii soobschililish asi 7% z celkovej účinnosti tejto kombinácie pri liečbe 67 pacientov (69). Výskumníci zvážiť zmenu spôsobu podávania IL-2c imunoterapeutických kombinácií ako primárny prichinyee nízku účinnosť.

V posledných rokoch sa aktívne študovať možnosť posilnenia protivoopuholevoyaktivnosti ako cytokíny a chemoterapeutické činidlá, najmä 5-fluóruracil (5-FU), z dôvodu ich sovmestnogoispolzovaniya v kombinovanom liečení bežnej rakoviny formpochechnokletochnogo. Aj keď podľa jedného z prvých issledovaniyne zistený žiadny klinický účinok dobavlenii5-FU na interferón-alfa 2A (70), Atzpodien a kol. (71) izuchilikombinatsiyu IL-2, IFN a 5-FU v 276 pacientov s pokročilým rakompochki. Všetci pacienti boli liečení ambulantne podľa schémy: IL-2 bola podávaná podkožne v dávke 10 mln.ME / m2, z 3 až 5 dní pri teplote 1 až 4 týždne a 5 miliónov IU / m2 až 1,3, 2-5 DNIS. 3 týždne-interferón v dávke Alpha2 6 miliónov IU / m2 na 1 DENV 1 a 4 týždne a 2 dni 1,3,5 - .. 3 týždne, nasledované 9 miliónov IU / deň, 1,3,5 m2v 5 -8týden-bolusová infúzie 5-fluóruracilom 1000 mg / deň, 1 m2v 5-8 týždňov. Celková účinnosť tohto režimu predstavlyaetsyavysokoy - 33%. Je dôležité, aby dlhodobé výsledky terapiitakzhe boli nezvyčajne vysoké. Tak päťročné vyzhivaemostdlya skupina s pomerne priaznivú prognózou (n = 53) sostavila40% pre skupinu s miernou (n = 132) a zlou prognózou (n = 61) - 11% a 0%, v danom poradí. Trvanie kompletné a chastichnyhremissy 5% pacientov malo viac ako 5 rokov. Allen a kol. (72) ispolzuyaanalogichnuyu imunoterapeutické schéma nahrádza sposobvvedeniya bolus 5-fluorouracilu pri dlhodobom režime trvalého infuziy200 mg / m2 / deň pri 5-9 týždňov. V plnom rozsahu kombinirovannayaimmunohimioterapiya bola vykonaná v 42 z 55 pacientov, a to predovšetkým zástupcovia kotoryi nepriaznivý prognostický Groupon spojení s vysokým stupňom rozšírenia (85% všetkých pacientov) a krátke (menej ako 2 roky) bez ochorenia obdobia (75%). Chastotaobektivnyh efekty predstavoval 38%. Výsledky týchto issledovaniypredstavleny v tabuľke? 5.

Table? 5.
Účinnosť kombinovanej immunochemotherapy otdalennyerezultaty a liečbe pacientov s karcinómom obličiek.

autor	počet pacientov	Frekvencia kompletnej remisii	Frekvencia čiastočné remisie	Celková účinnosť (%)	Stredná doba prežitia emosti	Emost 5-ročné prežitie (%)
Atzpodien a kol. (71)	246	26 (11%)	54 (22%)	80 (33%)	21 mesiacov.	14
Allen a kol. (72)	42	3 (8%)	13 (30%)	16 (38%)	11 mesiacov.	Lena nie je nainštalovaný

. Iné malé randomizovanej štúdie, v ktorej primenyalaskombinatsiya IL-2 + IFN + 5-FU v rôznych režimoch, ktoré sa líšia od predtým rezhimapredstavlennogo Atzpodien et al, výsledky boli namnogoskromnee - objektívne miera odpovede v rozmedzí od 8% do 10% (73 až 74) , V podstate remisie boli pozorované u pacientov s nebolshoyopuholevoy hmotnosti a obmedzený počet metastáz. Možno chtopreobladanie tejto skupiny pacientov vysvetľuje vysokuyuaktivnost tejto kombinácie vo Atzpodien kolies štúdie. (71).

V súčasnej dobe Osobitný význam otázka sovershenstvovaniyaimmunoterapevticheskih kombinácia pomocou nového lekarstvennyhsredstv schopný modulovať protinádorový účinok tsitokinov.Dannye predklinické štúdie preukázali možnú effektivnost13-cis retinová kyselina (izotretinoín, Roaccutane), ktoré yavlyaetsyastereoizomerom prirodzený metabolit vitamínu A skupinu (trans-retinoevoykisloty) v liečbe solídnych nádorov.

Za fyziologických podmienok, retinoidy, hrajú kľúčovú úlohu v embryogenézy, reguláciu normálne diferenciáciu buniek v formirovaniyaorganov embrya. Protinádorový účinok retinoidov realizuetsyapredpolozhitelno nasledujúcimi mechanizmy ich účinku na transformirovannyekletki: 1) priamu stimuláciu diferenciácie, 2) antiproliferativnoedeystvie, 3) indukcia apoptózy. Vedci poznamenať, že 13-cis-retinová kyselina zvyšuje vitro antiproliferativnoedeystvie interferóny len tie bunkové línie, v ktorých je chuvstvitelnyek. Ďalšie možné vysvetlenie pre synergiu expresie receptora akcie yavlyaetsyapodavlenie interleukínom-6, rastový yavlyayuschegosyafaktorom pre rad bunkových línií in vitro.

Kombinácia interferónu a Roaccutane sa už osvedčil pri liečení nádorov, ako je rakovina kože a rakoviny krčka maternice (75). Preukázané aktívny kyselinou trans retinovou v ostrompromielotsitarnom leukémie (76). Určité nádeje sú uc úvod deriváty kombinirovannuyuimmunoterapiyu kyselinu retinovou v rakovine obličiek.

Motzer a kol. (77) prvýkrát zaznamenaná na vysoký celkový effektivnostikombinatsii interferón-a 13-cis-retinovej kyseliny v obličiek disseminirovannomrake. Kompletné regresia sa pozorovala u 3 (7%) a chastichnye- v 10 (23%) z 43 pacientov, ktorí podstúpili immunoterapiyaIFN alfa-9 mil. IU / m2 za deň v kombinácii s Roaccutane mgkgv 1 deň. Medián trvania liečebné účinky sootvetstvovala22 mesiacov. Tieto veľmi pôsobivé počiatočné rezultatypriveli na potrebu východnej spolupracujúce OnkologicheskoyGruppoy (ECOG) Fáza 3 porovnávacia randomizovanej štúdie, ktoré neodhalili výhody kombinovanej liečbe IFN-alfa + 13-cis-retinoevayakislota interferónu monoterapiu proti prodolzhitelnostilechebnyh účinky a celkové prežívanie u 284 pacientov , nesmotryana, že v prvej skupine (n = 139) je frekvencia objektívnych effektovsostavlyala 11% v porovnaní so 6% v druhej skupine (n = 145) s mediánom Celkové prežívanie u všetkých pacientov po 15 mesiacoch. Upozorňuje sa na sebyavnimanie tiež neočakávane nízky monoterapiu účinnosti interferonomv tejto štúdie (11).

V ďalšej prospektívnej randomizovanej štúdii rezultatykotorogo bolo oznámené v roku 1999 Atzpodien kolies. (78), a dlhodobé výsledky sravnivaliseffektivnost s ispolzovaniemtreh imunoterapeutických liečebných režimov u 225 pacientov metastaticheskimrakom obličky. Prvá skupina pacientov dostávala kombináciu alfa-interferónu vinblastín, v druhej - ternárne kombinácie IL-2 + IFN-alfa + 5-FU v tretej skupine - podobne ako tri režime dobavleniem13-cis-retinovou kyselinou. Celkové prežívanie v všetkých bolnyhsostavila 34 mesiacov. Najväčší počet reakcií (31%) a s vysokým dostovernobolee prežitia (medián ešte nedosiahol) sú registrované v tretej skupiny. Tieto údaje avtorampredpolagat, že je 13-cis-retinová protinádorová aktivita immunterapevticheskoy kyseliny sposobstvovalausileniyu kombinatsii.Vozmozhno že výsledky komparatívnej randomizovanej štúdii rámci 3 fáz prebiehajúcej EORTC veduschihevropeyskih v onkologických centier, prinesie ďalšie yasnostv otázku, či sa má zahrnúť 13-cis retinovej kyseliny imunoterapeutické režimy.

Tak, v taktike liečby sklerózy pochechnokletochnogoraka stále existuje veľa nevyriešených otázok. Niekedy skladyvaetsyavpechatlenie že následné štúdie nemôžu podtverditrezultaty predtým v súvislosti s prednostne jedného alebo inoyskhemy imunoterapiu.

Tieto malé prospektívnej, randomizovanej štúdie, ktorá bola vykonaná v 7 Švédsku, opäť govoryatnam centier, že aj keď neexistuje žiadna zhoda, a to nielen v vyboraoptimalnoy imunoterapeutických kombináciách, ale aj vidalekarstvennogo liečby pre toto ochorenie (79). Hlavné tselyuissledovaniya bola analýza prežitia 128 pacientov, ktorí bylirandomizirovany do dvoch skupín v závislosti od typu provodimoyterapii. V prvej skupine (n = 65) pacienti dostali kombinirovannuyuterapiyu zahŕňať IL-2, IFN-alfa leukocytov a tamoksifena.Vo druhú skupinu (n = 63) sa vykonáva len hormón tamoksifenom40 mg / progresie ochorenia deň až do. Frekvencia celkom remissiyv prvej skupiny bola vyššia u 8%, zatiaľ čo v vtoroygruppe iba 3%. Aj cez to, miera prežitia medzi skupinami, počítané od začiatku liečby a momentapostanovki primárnu diagnostiku alebo detekčný čas procesu pervyhpriznakov šírenia významne nelíšili. V etoysvyazi autorov spochybnili vhodnosť ispolzovaniyaimmunoterapii ako štandardná metóda liečby metastatického obličkovej rakoviny vsehbolnyh. Toxicita liečby ekonomicheskayaobosnovannost a predovšetkým nedostatok jasných parametrov, ktoré by pomohli zvoliť optimálny režim drog lecheniyadlya konkrétneho pacienta, hrajú kľúčovú úlohu v argumente issledovateleyna tejto téme. Aj v tejto štúdii sú uvedené údaje otnositelnoekonomicheskih nákladov spojených s liečbou drogovej: náklady na kazhdogobolnogo kombinovanú imunoterapiu bol - 27000USD, zatiaľ čo pre hormonálnu liečbu - pouhých 360 USD.

Oliver R. (5), naznačuje, že jeden možný dôvod pre vysoko účinné takoysravnitelno imunoterapia issledovaniyahAtzpodien et al. (71,78) je väčšia disseminirovannyhform včasná diagnóza rakoviny obličiek v Nemecku, kde vo väčšine prípadov, bolnyhotdalennye metastázy sú detekovaná v obmedzenom počte a imeyutnebolshoy objemu. Zatiaľ čo mnoho v Anglicku "rodina"lekári čakať viac ako 1 mesiac ich patsientamtakoy diagnostických postupov, ako je ultrazvuk issledovanie.Etot rovnakého autora, analyzuje výsledky nedávnych klinických štúdií, umožňuje držanie EORTC randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s cieľom vyhodnotiť účinnosť trehkomponentnogoimmunoterapevticheskogo režim, ktorý bol navrhnutý Atzpodienet al. (71) a v tejto fáze ukázali najväčšie aktivnostpri RCC.

Na základe uvedeného možno dospieť k záveru neobhodimostidopolnitelnogo študovať klinický priebeh a prognóza biologicheskihfaktorov v karcinómom obličiek s cieľom sovershenstvovaniyametodov protidrogovej liečby tohto ochorenia. Možno chtointensivno v posledných rokoch, viac spetsificheskieimmunoterapevticheskie prístupy, vrátane vaccinotherapy a gennuyuterapiyu, bude zaberať dôstojné miesto v liečbe obličkovej raka.V literatúry už publikované predbežné výsledky klinicheskogoprimeneniya nádorové vakcíny u pacientov s renálnym karcinómom.

Štúdia Repmann et al. (80), adjuvans vaktsinoterapiyaautologichnymi ožiari nádorové bunky provodilas116 pacientov po radikálnej nefrektómie. Vyzhivaemostbolnyh v tejto skupine bola signifikantne vyššia (p = 0,0007) v porovnaní s kontrolnou skupiny 106 pacientov, ktorí nedostávali adjuvantnej terapie nasledujúce konkrétne nádor udaleniyapervichnoy pod rovnakým klinike sa ispolzovaniemanalogichnyh chirurgické prístupy. Pri analýze prodolzhitelnostizhizni v závislosti na štádiu ochorenia dva letné vyzhivaemostbolnyh II a III podľa Robson fáze klasifikácie bola 96% a 81% v prvej skupine, zatiaľ čo v kontrolnej skupine zodpovedajú etipokazateli 71% a 53%. Toxicita vaktsinoterapiibyla minimálna.

Predklinické štúdie preukázali uskutočniteľnosť usileniyaspetsificheskogo protinádorovej imunity po vakcinácii autologichnymiopuholevymi bunkám, ktoré získali schopnosť vyrabatyvatrazlichnye cytokínov podávanie ex vivo génu v týchto kletoksootvetstvuyuschih génov. Predovšetkým sa zistilo, že vakcína geneticheskimodifitsirovannye výroby makrofagalnyykoloniestimuliruyuschy granulocytov faktor (GM-CSF), indukuje formirovanieimmunnogo slaboimmunnogennyh odpovede proti nádorovým modelov. Predpokladá sa, že tento cytokín aktivuje a pôsobí lokálne antigenprezentiruyuschiekletki (APC) v mieste vakcíny, ktoré zase predstavujú špecifické nádorové antigény pre T-lymfocytov (CD4 + -CD8 +) a stimulovať systémovú protivoopuholey odozvy. Odnovremennos to trochu komplikovaná technicky prístup otrabatyvaetsyametodika priamo vo vnútri nádoru zavedenie génov in vivo, kodiruyuschihsintez určitých cytokínov (IL-2-GM-CSF) alebo stimulyatornyhmolekul (HLA-B7). Tieto štúdie fázy I ukázať typ chtoetot génovej terapie je bezpečná a effektivnostpri rakoviny obličiek bude vyhodnotená v nasledujúcich štúdiách (81).

Simons et al. (82) v prvej fáze študoval režimy toxicity a razlichnyedozovye na základe genetickej vakcinácii modifitsirovannyhirradiirovannyh nádorových buniek u pacientov s metastatickým pochechnokletochnymrakom. Do štúdie bolo zaradených 16 pacientov, ktorí na pervometape paliatívnej nefrektómie bola vykonaná s cieľom získať dostatochnogokolichestva nádorových buniek pre prípravu autológnych nádorových buniek vaktsin.U 7 pacientov boli transfekovány génu GM-CSFex in vivo za použitia retrovírusových vektorov MFG a 9 pacientov použité dlyavaktsinatsii netransfekované nádorové bunky .to hodnotiť imunitného stavu ďalej ustanovené pokazatelireaktsii oneskorené precitlivenosť. Počas vaktsinatsiinaibolee vážne precitlivenosti nablyudalasu 1 prvej skupiny pacientov. V budúcnosti, len sa na to bolnogobyla to opraviť čiastočné regresii viac metastazovv pľúc. Je dôležité, aby liečba vakcína mala dobré perenosimostyui nespôsobila žiadne závažné nežiaduce účinky.

V súčasnej dobe sa študuje možnosť použitia dendritnyhkletok (DC) vakcinácii u pacientov s renálnym karcinómom. DCyavlyayutsya "profesionálny" antigenprezentiruyuschimikletkami ktoré sú nádorový antigén v kontekstes molekúl MHC I. triedy cytotoxických lymfocytov (CTL) a aktivirutposlednie vďaka prítomnosti na jeho povrchu kostimulyatornyhmolekul rodiny B-7 (CD80, CD86). V tejto fáze to podhodpredstavlyaetsya sľubné a pohodlné, pretože Jednosmerná vydelyatiz mononukleárnych buniek periférnej krvi a generovať dostatochnomkolichestve v prítomnosti GM-CSF a IL-4. Vzhľadom na nedostatok identifitsirovannyhspetsificheskih nádorových antigénov v RCC, DC môžu byť transfekovány mRNA alebo spracované lyzátu opuholevyhkletok (83). Aj keď tento modelovej vakcíny študovať iba vramkah fáze I klinickej štúdie k dnešnému dňu uzheest správy o úplnej alebo čiastočnej remisii v inom immunogennoyopuholi - metastatického melanómu (84).

Tak sa postupne otvárajú nové perspektívy v klinicheskoyonkologii. Predpokladá sa, že niektoré z popísaného vyshepodhodov v karcinómom obličiek bude viac uspeshnymiv porovnaní s tými, už sú k dispozícii v arzenálu onkológmi prakticheskihvrachey teraz.

odkazy:

1. Everson TC Cole WH. Spontánna regresiu rakoviny. Philadelphia, Saunders, 1966.

2. Oliver RTD: nevysvetliteľné spontánne regresie a jeho relevanceto klinické správanie karcinómu obličky a jeho ResponseTM interferón, abstraktné 383. Prečo Am Soc Clin Oncol 6:98, 1987.

3. Fairlamb DJ. Spontánna regresia metastáz karcinómu renalcell. Cancer rokoch 1981 47: 2102-2106.

4. Maldazys JD, deKernion JB. Prognostickým faktorom metastaticrenal karcinómu. J Urol 1986-136: 376-9.

5. Oliver RTD: Sú cytokínov odpoveď renálny karcinóm theproduct o placebo efekt liečby alebo pravého bioterapie? Whattrials sú teraz potrebné? British Journal of Cancer rokoch 1998 77 (8), 1318-1320.

6. Fradet Y, Davis Aj, Venner P, Saad F et al. Placebo associatedremissions v multicentrická randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii ofinterferon gama 1b pre liečbu metastatického obličiek cellcarcinoma. Preco Am Soc Clin Oncol 1187 1997.

7. Elson PJ, Witte RS, Trump DL. Prognostické faktory pre survivalin pacientov s reccurent alebo metastatickým obličkových bunkách carcinoma.Cancer Research 1988- 48: 7310 - 7313.

8. Palmer P, Vinke J, Philip T et al. Prognostické faktory forsurvival u pacientov s pokročilým obličkovým karcinómom treatedwith rekombinantný interleukín-2. Annals of Oncology 1992- 3: 475-480.

9. Palmer P, Vinke J, Evers P. a kol. Kontinuálna infúzia recombinantinterleukin-2 alebo bez autológnych lymfokínov activatedkiller buniek pre liečbu pokročilého obličkových buniek carcinoma.European Journal of Cancer 1992- 28: 1038-1044.

10. Motzer RJ, Masumdar M, Bacic J. a kol. Prežitie a prognosticstratification 670 pacientov s pokročilou obličkovou bunkovou carcinoma.J Clin Oncology, Vol 17, 8: 2530-2540, 1999.

11. Motzer RJ, Murphy BA, Masumdar M, et al: Randomizovaná phase3 štúdie interferón alfa - 2a proti IFN navyše 13-cis-retinoicacid (CRA) u pacientov s pokročilým karcinómu obličky (RCC) .Proc Am Soc Clin Oncol. 18: 330A 1999.

12. Tartour, E., Blay, J. Y., Dorval, T., a kol. Prediktory ofclinical reakcii na interleukín-2, založené imunoterapiu v melanomapatients: francúzskej multiinstitutional štúdie. J. Clin. Oncol, 14:. 1697 1996.

13. Lissoni, P., Barni, S., Ardizzoia, A., et al. Correlationbetween predúpravy sérové hladiny v sére neopterinu a ResponseTM IL-2 imunoterapiu u pacientov s nádorovým ochorením. J. Biol. Reg. HomeostasisAgents, 9: 21, 1995.

14. Ketlinsky SA, Simbirtsev AS, AA Vorobyov Endogennyeimmunomodulyatory: 78-80, 1992.

15. Takenawa, J., Kaneko, Y., Fukumoto, M., Fukatsu, A., et al.Enhanced expresie interleukínu-6 v primárnych ľudských obličkových cellcarcinomas. J. Nat. Cancer Inst, 83:. 1668 1991.

16. Koo, A. S., Armstrong, C, Bochner, B., Shimabukuro, T., a kol. Interleukín-6 a rakovina obličkových buniek: výroba, regulationand účinky rastu. Cancer Immunol. Imunother, 35:. 97, 1992.

17. Blay, J.Y., Negrier, S., Combaret, V., Attali, hladina S. a al.:Serum pre interleukín 6, ako prognózou faktor karcinómu metastaticrenal buniek. Cancer Research 52: 3317, 1992.

18. Walther M, Johnson B, Culley D, Shah R, Weber J, Venzone D, Yang JC, Linehan WM a Rosenberg SA. Sérum interleukín-6 levelsin metastatickým karcinómom obličiek pred liečbou interleukínom-2correlates s paraneoplastický syndrómy, ale nie pacienti survival.Journal of Urology, 159: 718-722, 1998.

19. Hernberg M., Muhonen T., Pyrhonen S. Môže CD4 + / CD8 + ratiopredict výsledok interferónu-terapia pre karcinóm obličky Annals of Oncology 8: 71-77, 1997.

20. Franzki A, Probst M, Buer J., et al. Interleukín-2 a interferón-alphainduced autoimunita je spojená s dlhodobým prežívaním hospitalizovaných pacientov s metastatickým karcinómom obličiek. Preco Am Soc ClinOncol 16 1540 1997.

21. Bain C, Merrouche Y, Puisieux Aj Negrier S, et al. Correlationbetween Klinická odpoveď na interleukín 2 ahd pacientov HLA phenotypesin s metastatickým karcinómom obličky. Britský Journalof Cancer 75: 283-286, 1997.

22. Marincola FM, Shamamian P, Rivoltini L, Salgaller M, et al.HLA združenia v protinádorovej odpoveď proti malígnym melanoma.J Immunotherapy 18: 242-252, 1995.

23. Bain C, Merouche Y, Puisieux Aj Duc, A. et al. B7.1 gén transductionof ľudských obličkových bunkových línií karcinómu obnoví proliferativeresponse a cytotoxické funkcie alogénnych T buniek. Int J Cancer67: 769-776, 1996.

24. Finke JH FEA AH, Stanley J., et al. Strata T-buniek receptorchain a P56 v T-bunkách infiltrujúcich ľudských obličkových buniek carcinoma.Cancer Research 53: 5613-5616, 1993.

25. Nudný CC, Squires TS, Tong T, štatistiky Montgomery S. Rakovinové: 1994. CA Cancer J. Clin. 1994-1944: 7-26.

26. Motzer RJ, Bander NH, nanus DM. Renálna karcinóm reviewarticle. N Engl J Med 1996 - 1912: 865-75.

27. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D, et al. Rakovina kidneyand močovodu. V: De Vita VT Jr, Hellman S., Rosenberg SA, eds. Rakovina: Principlesand prax onkológie. 4. vydanie. Philadelphia: JB Lippincott, 1023-1051, 1993.

28. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D. Rakovina kidneyand močovodu. Rakovina: princípy a prax onkológie. Philadelphia: J. B. Lippincott Co., 1993: 1023-1051.

29. Maldazys JD, de Kernion JB. Prognostických faktorov u karcinómu metastaticrenal buniek. J Urology 136: 376-379, 1986.

30. de Kernion JB, Ramming KP, Smith RB. Prírodné historyof metastatický karcinóm obličky: a počítačová analýza. J Urol120: 148-152, 1978.

31. Dea MJ, Zinck H, Utz DC, Bernatz PE. Liečba RCCwith solitárnej metastázy. J Urology 120: 540-542, 1978.

32. Jagoda A. fázy 11 cytotoxickej chemoterapie štúdie u RCC: 1983-1988.Prog Clin Biol Res 1990-350: 227-41.

33. Kakehi, Y., Kanamuru, H., Yoshida, O., Ohkubo, H., a al.Measurement z viac liečivám odporu mRNA v urogenitalcancers- zvýšenú expresiu v karcinómu obličiek, je associatedwith vnútorná liekovej rezistencie. J Urology 139: 862-865, 1988.

34. Lemon S, Meadows B, Fojo A, B Goldspiel et al. Fáza Istudy infusional vinblastínu s p-glykoproteínu antogonistPSC 833 u pacientov s metastatickým karcinómom. Prečo Am Soc Clin Oncol14: 479, 1995.

35. Punt CJ, Voest EE, Tueni E, et al. Fáza IB štúdie doxorubicinin kombinácii s mnohopočetnou liekovou rezistenciou činidlá S9788 v advancedcolorectal a renálnej rakoviny buniek. Br J Cancer 76 (10): 1376-1381,1997.

36. Hrushesky WJM, von Roemeling R, Lanningová RM, Rabatin JT. Cirkadiánní-shapedinfusions z floxuridin pre progresívny metastaic RCC. J ClinOncology 8: 1504-1513, 1990.

37. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, R Amato, et al. Circadianinfusion of floxuridin u pacientov s metastatickým renálnym cellcarcinoma. J Urology 146: 709-713, 1991.

38. Sampaio C, Olencki T, Murthy G, Budd GT, et al. Fáza IItrial cirkadiánneho infúzie antimetabolit floxuridinein pacientov s metastatickým RCC. J Inf Chemoterapia 4: 100-103,1994.

39. Damascelli B, Marchiano A, Spreafico C, et al. Circadiancontinuous chemoterapie karcinómu obličky s implantableprogpammable infúznej pumpy. Cancer 66: 237-241, 1990.

40. Conroy T, Geoffrois L, Guillemin F, et al. Zjednodušený chronomodulatedcontinuous infúzie floxuridin u pacientov s rakovinou metastaticrenal buniek. Cancer 72: 2190-2197, 1993.

41. Shomburg A, Kirchner H, Fenner M, et al. Nedostatok therapeuticefficacy tamoxifen v predstihu

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno