Onkologiya-

ML Hershanowitsch

Oncology Institute. prof. NN Petrov, St. Petersburg

zdroj RosOncoWeb.Ru

Chronická myeloidná leukémia (CML) v prvej fáze stability harakterizuetsyamassivnoy rozšírenie myeloidnej rady buniek, konzervačné diferenciáciu sposobnostk a ovládanie cez cytostatík a mieloksana (MYLERAN), hydroxymočovina (Hydrea) a interferónu a (reaferon, realdiron, intronom velferon, Roferon et al.). Avšak, tak či onak, CML, napriek niekedy veľmi dlhú dobu, ktorá ešte yavlyaetsyaprintsipialno nevyliečiteľné ochorenie v dôsledku výskytu v razlichnyesroki (v priemere 3 roky od začiatku) v blastickej krízy, typu protekayuschegopo akútnou leukémiou (myeloidná alebo lymfoblastickej) a trebuyuschegospetsialnogo liečby. V prevedení myeloidnej blastickej krízy (primerno 2/3 pacientov) ako odpoveď na indukčnej chemoterapii je vsego20%. U pacientov s lymfatické (lymfatické) typ vstrechayuschimsyav priemernú 1/3 odpovede na chemoterapiu dosahuje 50%, noremissii je extrémne krátkodobý.

V skutočnosti iba alogénna transplantácia kostnej drene (stvolovyhkletok) je považovaný za zďaleka najúčinnejší spôsob lecheniyaHML predovšetkým Výbuch krízy, ale to dopadá vozmozhnoytolko v 20-25% pacientov (vek faktor, výber adekvatnogodonora, ekonomické problémy, a ďalšie.). Avšak aj tento spôsob liečby prietom blastov 5-ročné prežitie nie je prevyshaet6% (Gratwohl A. a kol, 1996- Clift R. A. a kol, 1996- DrukerB. A kolies, 2001). ruker B. a kol, 2001). _ Clift R.A. et.al., 1996- D_ aj pri tomto spôsobe liečby blastov letnyayavyzhivaemost 5 nepresahuje 6% (_zhde celkovej blastickej krízy, nookazyvaetsya možné iba v 20-25% pacientov (vek faktorIzucheniepatogeneza CML s dlhou známy fakt chromozomálne narusheniypri uvedených ochorení, a to na detekciu výsledok somaticheskoymutatsii špecifické chromozomálne translokácie medzi 9 a 22 oyhromosomami (9- 22) s príchodom takzvané (Ph) chromozóm Philadelphia, vyskytujúce sa v úplnej väčšiny pacientov, odhalil proces chtoetot konjugované tvorbou proteínu p 185 a p 210kak produkty bcr-abl gén s výraznou jednou z uvedených deystviem.Odin onkogénne bcr-abl proteínu p 210 sa vyskytuje v bolnyhHML 95% a 20% dospelých pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL), str 185 ± 10 % vo všetkých. ako chimerická, bcr-abl proteínu obladayuttirozinkinaznoy činnosť, ktorá, ako je bližšie obuslavlivaetih transformačný účinok na schopnosť leykopoez eksperimenteindutsirovat CML u myší.

Počiatočné pokusy pre korekcie molekulárnu narusheniyv opísané ako metóda terapeutických účinkov u CML yavilospolozhenie, že tieto musí byť považovaná za prichinuvozniknoveniya CML a tyrozín kinázy z BCR-ABL ako proteinov- "terč" pre zásah farmakologicheskihagentov použitie inhibítorov tyrozínkinázy enzýmu. Jeden z prvých shagovv tomto smere bola vykonaná v F. Yaish (1988) sintezirovavshimt.n. tyrfostiny (tyrfostiny) ingibitorovrazlichnyh ako špecifické tyrozín kinázy. Neskôr v triede 2-fenilaminopirimidinovputem skríningu založený na štúdiu štruktúry viažuci ATP radikalaproteinkinaz nový liek bol vybraný SGP 57148, obladayuschiynaibolee výrazný a selektívne inhibičnú aktivitu votnoshenii BCR-ABL proteín tyrozín kinázy (Anafi M. a kol, 1993, Druker B . a kol, 2001). Tento liek, následne premenovaný STI 571 (signál transdukčných inhibítor") (Glivec, Novartis, Bazilej) bola nájdená v experimente rad očakávaných vlastností kotoryemogli liečených nízkou toxicitou, ako predposylkidlya naliehavých klinických štúdiách u CML.

Liek STI 571, najmä inhibuje in vitro proliferatsiyukletochnyh línie pozitívne, inhibovaná tvorbu kolónií BCR-ABL na 92-98% z buniek periférnej krvi a kostnej mozgaot CML pacientov rast BCR-ABL-pozitívnych nádorov inokulyatsiizhivotnym bez ovplyvnenia normálnu štruktúru a hematopoetické funkcie.

K dnešnému dňu (september 2001) oznámila výsledky dvuhklinicheskih štúdií na STI 571 pri CML: v prvej fáze, ktorá začala v júni 1998 a skončil v máji 2000, a pilotnogoprotokola pre fázu II (apríl 1999-marec 2000 .), špeciálne provodivshegosyas ktoré zahŕňali pacientov s CML v blastickej kríze. Výsledky týchto issledovaniyvpervye uverejnené v roku 2001 (Druker B., Talpaz M. et.al.- DrukerB., Sawgers Ch. A kol New Engl J., Meg., Vol.344, # 14, 2001, str. 1031-1037, 1038-1042).

Klinické štúdie fázy I uskutočnenej v skupine 83 je bolnyhHML blastickej krízy (<15% бластных клеток в периферическойкрови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. иКлиническиеисследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ внебластного криза (<15% бластных клеток в периферической кровии костно в периферической крови (лейкоцитах) и фармакокинетики.

Denné dávky lieku, podávané orálne, B14 podskupiny meniť v širokých medziach: od 25 do 1000 mg / sut.vnutr s dĺžkou liečby 17 až 607 dní (310 dní srednem-). V týchto štúdiách, vzhľadom na relatívne malej toksichnostipreparata svojej maximálnej tolerovanej dávke nebol ustanovlena.Pri dávky až do 500 mg / deň. registrovaní nežiaduce účinky zvyčajne nepresahujú 1-2 stupňov a pozostával z nevoľnosť (43%), bolesti svalov (41%), opuch (39%), hnačka (25%), závraty (20%), kožné vyrážky (19 %), vracanie (18%), trombocytopénia (16%), neutropénia (14%), bolesti kĺbov (13%). Súčasne bol zaregistrirovanapolnaya hematologickej remisie v 53 z 54 (98%) pacientov, poluchavshihSTI 571 v dávke 300 mg / deň. alebo viac, sa začiatkom odpovede od prvej až 4nedeli požití. V 29 z 54 pacientov (54%) imelmesto pozitívne cytogenetickej odpovede, vrátane 17 (31%) - vyrazhennyyi v 7 (13%) - plná. Počas sledovania (17 až 468 dní, v priemere - 265 dní), kompletné hematologické remisie sohranilisu 51 (96%) z 53 pacientov. Odporúča sa pre dávku fazyterapevticheskaya II bola stanovená na 400 mg / deň. peroralnobez separácie.

Nemenej zaujímavé sú výsledky pilotného issledovaniyapo Phase II, uskutočnenej v skupine 58 pacientov (35 mužov a 23zhenschin vo veku 24 až 76 rokov, priemerný vek - 48 rokov) v blastickej kríze štátneho (v 66% prípadov - myeloidnej, v 17% - lymfoidné alebo aj 17%, ako akútna Ph chromozómu pozitivnogolimfoblastnogo leukémia). Podmienkou pre výber pacientov sluzhiloobnaruzhenie Ph chromozóm. Predchádzajúci neúspešný liečba leukémie povoduostrogo vykonáva v 42% pacientov s myeloidnej tipomkriza a 70% - s lymfoblastických. Väčšina pacientov (50 z 58), bola získaná STI 571 perorálne v dávke 400-500 mg / deň. (N = 17), alebo 600-1000mg / deň. (N = 33). V poslednom prípade sa dávky 800-1000 mg / deň. 2 razdelyalisna príjem. Navyše používa alopurinol. Prestávka lecheniiosuschestvlyalsya iba v celularity kostnej drene aspoň 10% normy pre zvýšenie APN >1000 1mm3 (bez modifikácie v dávkach trombocytopénia).

Celková odpoveď na liečbu bola na myeloidnou Stroke - 55% (21 z 38 pacientov), ​​vrátane: 19% (4/21) ako kompletný remisii u lymfoblastických - 70% (14 z 20), vrátane: 4 z 14 (28,5%) -C kompletné remisie. Zníženie počtu blastov 50% alebo viac otmechenou 46 z 58 (79%) pacientov, počnúc už cherez1 týždeň pozorovaná odpoveď.

Dĺžka liečby v rozmedzí od 1-349 dní (vsrednem 74 dni). Recidívy došlo v 9 z 21 (43%) pacientov s mieloblastnymkrizom prostredníctvom 42-194 (priemer - 84) 7 pacientov s den-sledovanie rozsahu až do 101+ 349+ dní zostalo v remisii (5 bolnyhbyli vylúčená z pozorovania). Keď lymfoblastická retsidivyvoznikli Zdvih 12 z 14 (86%) pacientov v čase od 42 do 193 dní (58 deň mediana-). Nežiaduce účinky boli o niečo výraznejšie ako v predchádzajúcej štúdii, ale nie život ohrozujúce: neytropeniya3-4 stupeň - na 26-40%, trombocytopénia, stupne 3-4 - u 36-33% pacientov s žiadny významný v závislosti na dennej dávke. General toxicity (stupeň 3-4), okrem hematologických, sa konal v podobe nevoľnosti (55%), vracanie (41%), edém (41%), bolesti svalov (21%), hnačka (17%), kožné vyrážky (17 %), závraty (10%) a anorexiu (10%).

Celý komplex výskum ukazuje, že STI571 je nepochybne účinný liek na liečbu hronicheskogomieloleykoza vo fázovej stability a blastickej krízy, obladayuschimsposobnostyu k rýchlemu reverziu molekulárnej "rozbitie"s regresie klinických a hematologických prejavov bolezni.Preparat STI 571 (Glivec), (Glivec), esomnenno, preparatomdlya účinnú liečbu chronickej myeloidnej leukémie vo fázovej stability a blastnogokriza, ktorý má schopnosť rýchleho návratu molekulárnej"rozbitie" s regresiou klinického ochorenia a gematologicheskihproyavleny. Px (Glivec), esomnenno, preparatomdlya účinnú liečbu chronickej myeloidnej leukémie vo fázovej stability a blastnogokriza, ktorý má schopnosť rýchleho návratu molekulárnej"rozbitie" s regresiou klinickej a gematologiSTI 571prodlyaet života pacientov s CML neodmietajú použitie kmeňových buniek autologichnoytransplantatsii. Avšak, tieto sú perspektivypovysheniya účinnosť v kombinácii s STI 571 t.k.preparat jasne znižuje počet blastov, v ktorých viac ako 50% 79% pacientov, aj v neprítomnosti detekovateľné obscheprinyatymkriteriyam remisie. Na základe údajov z STI571 mechanizmu účinku založený, to nie je viac ako o otázku vplyvu možnej literapevtichesky s inými malígny opuholyah.Tolko, že zverejnené informácie o účinku STI 571u pacienta označené absolútne nevyliečiteľné stromálnych nádorových metastáz zheludkas ktoré možno pripísať na vrub vplyvu látok na c-kittirozinkinazu (Joensuu H. a kol, 2001). Napriek tomu, že selektivnostvliyaniya STI 571 na molekulárnej úrovni umožňuje rasschityvatna široké spektrum protinádorovej aktivity začaté klinicheskieispytaniya liečivo, keď nádory na iných miestach (raklegkogo, prostaty, mozgové nádory), vpolneopravdany.