Onkologiya-

DA Nosov

Cancer Russian Research Center. NN RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

V súčasnej dobe je veľké množstvo základného výskumu sfokusirovanona hľadanie nových udržateľné prístupy k protinádorovej terapii.Ponimanie molekulárnych mechanizmov zodpovedných za mitogénnej aktivnosttransformirovannyh buniek otvára nové možnosti opuholevogorosta kontrolu. Jeden z objektov aktívne študovaných v posledných rokoch kachestvenovoy cieľ protinádorové je epidermalnogofaktora rastu (EGFR).

EGFR - transmembránový glykoproteín o molekulovej hmotnosti 170 kDa, ktoré majú tyrozín kinasovou aktivitu. EGFR (HER1 alebo) otnositsyak rodiny epidermálneho rastového faktora receptora, ktoré takzhepredstavleno svoje ďalšie druhy: erbB2 / erbB3 / HER3 ierbB4 / HER4 HER2 neutralizácia.

EGFR je exprimovaný na povrchu normálnych i transformirovannyhepitelialnyh buniek, a je zapojený do regulácie bunkovej diferenciácie Rostand. Ako všetky receptorové tyrozínkinázy, EGFR sostoitiz troch sekcií: extracelulárnej doménu viažuci ligand, transmembrannyygidrofobny mieste a intracelulárnu domény tyrozínkinázy (Obrázok 1).

Obr. 1. Schéma štruktúry EGFR.

V úlohe ligandov konajú vylučuje normálne a / alebo rastu opuholevymikletkami faktory EGF a TGF-a, sú autokrinný a / iliparakrinnym o regulácii aktivity receptora rastového epidermalnogofaktora. Aktivácia EGFR odnogoiz dochádza po naviazaní špecifických ligandov k extracelulárnej doméne, posledovatelnyhkonformatsionnyh zmeny dimerizáciu receptora a tyrosinových zvyškov intracelulárnej reaktsiifosforilirovaniya domena.Na fáze interakcie s rastovými faktormi existuje iba vozmozhnostne EGFR homodimerizaci, tj tvoria dve identichnyhretseptorov EGFR ligandu spojeného s bežnou, ale môže sa objaviť heterodimerizaci s ostatnými členmi rodiny EGFR, ErbB, najmä receptora HER2 / neu a erB3. Vzdelávanie geterodimeraprivodit k výraznému zvýšeniu intracelulárneho signalizačného impulsov.V dôsledku všetkých týchto interakcií aktivovaných tirozinkinazacherez špeciálne proteíny spúšťa kaskádu vnutrikletochnyhprotsessov vysielací impulz do bunkového jadra a tým initsiiruetkletochnuyu proliferáciu a mnoho ďalších biologických účinkov otvetstvennyhza progresie nádoru: adhézie a invázie transformirovannyhkletok, zahrnutie antiapoptotických mechanizmu (1). Okrem toho, TGF-a a EGF môžu indukovať nádorovo procesy angiogenezaza účet nadmerná expresia vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGF) (1,2).

Tak môžeme rozlíšiť tieto hlavných mechanizmov aktivatsiiEGFR závislé signálnych dráh v rakovinových buniek: 1) giperekspressiyaEGFR, 2) prebytok produkcie rastových faktorov (TGF-a, EGF), 3), EGFR mutácie a v dôsledku toho jeho zlepšenej aktivnostpri absencia faktorov rast, 4) receptor heterodimerizaci.

Keď množstvo epitelových nádorov (rakovina pľúc, vaječníkov, hrubého čreva, prostaty, spinocelulárny karcinóm krku gólovým) zistená zvýšená expresia EGFR a / alebo jeho ligandy odnogoiz (EGF TGF-a), čo môže spôsobiť povyshennoyproliferativnoy aktivitu transformovaných buniek (3 4). nádorové bunky GiperekspressiyaEGFR, zvyčajne spojené s pozdnimistadiyami a metastatického fenotypu ochorenia a, v uvedenom poradí, koreluje so zlou prognózou (5).

Tabuľka 1.
Expresie EGFR rôznych typov nádorov.

typ nádoru	EGFR expresie Frequency
Nemalobunkový karcinóm pľúc	40% -80%
Rakovina hrubého čreva	25% -77%
rakovina žalúdka	33%
rakovina vaječníkov	35% až 70%
rakoviny prsnej	15% až 30%
rakovina prostaty	40%

V dôsledku toho je voľba EGFR ako protirakovinové cieľ vyglyaditvpolne rozumné a logické. Okrem toho výsledky ukazujú, amplifikácia možnosť eksperimentalnyhissledovany tsitotoksicheskogodeystviya ďalších antineoplastických činidiel: deriváty platiny, doxorubicín, gemcitabín a taxánov v kombinácii nedávnej singibitorami EGFR (6,7,8). Je zaujímavé, že pozorovaný v týchto sluchayahprotivoopuholevy synergie si vyžaduje vysokú úroveň ekspressiyaEGFR. V skutočnosti, mechanizmy účinku inhibítorov cytotoxické preparátu EGFR sú zásadne odlišné, a myšlienka ich sovmestnogoispolzovaniya veľmi atraktívne. Na jednej strane, aby sa dosiahla maximálna tsitotoksicheskiyeffekt cytoredukci, tj. umensheniyaobema hmotnosť tumoru, na druhej strane - prídavný účinok tsitostaticheskoeantiproliferativnoe sohraneniedostignutogo poskytuje predĺženú alebo stabilizačný účinok. Zdá sa tiež, chtoeffektivnost liečba inhibítormi EGFR by mali byť hodnotené z hľadiska bolsheystepeni diaľkovom než okamžité rezultatovlecheniya.

Existuje niekoľko možností blokovania implementovaná cherezEGFR biologického účinku:

1) Použitie monoklonálne protilátky alebo väzbovej ekstratsellyulyarnyyuchastok receptoru, ktoré je neaktívne komplex s EGF a TGF-a-2) Aplikácia rekombinantných peptidových ligandov EGF a / alebo TGF-a, s miestom preniká do bunky tsitotoksinami- 3) za použitia nízkomolekulárnych inhibítorov, ktorá je schopná vozdeystvovatna intracelulárnu doména EGFR a prerušiť proces tirozinkinaznogofosforilirovaniya (ZD 1839- OSI-774).
Za posledných 15 rokov, všetky tieto prístupy značne razrabatyvayutsyav experiment s cieľom nájsť nové potenciálne protivoopuholevyhagentov a ich zavedenie do klinickej praxe. etogopoiska Výsledkom bola syntéza liečiv, ako je napríklad cetuximabu (C225), Iressa (ZD1839) a OSI-774, ktorá bola aktívne študoval u fázy II a III klinických štúdií.

Cetuximab (C225) je chimerická rekombinantným monoklonalnoeantitelo, ktorý má vysokú špecificitu pre extracelulárny domenuEGFR, a teda schopná kompetovat s estestvennymiligandami (EGF TGF-a) pre väzbu na receptor. Liečivo je syntetizovaný na myší monoklonálne protilátky M225, ktorý sa kondenzuje dlyasnizheniya imunogenity fragmentu ľudského IgG1.

Výsledky klinických štúdií uskutočnených v rámci fázy I predložené v roku 2000 na ASCO, vyzerajú sľubne (tabuľka 2). Konštrukcia tohto výskumu bola zameraná na štúdium perenosimostipreparata, farmakokinetických parametrov a hľadanie optimalnoydozy cetuximab. Jedným z kritérií bola nalichiegiperekspressii EGFR nádorového tkaniva, stanovené immunogistohimicheskimmetodom na parafínových blokov.

Jose Baselga študoval možnosť využitia C225 v monoterapii, alebo v kombinácii s cisplatinou u 52 pacientov s zaregistrirovannymprogressirovaniem ochorenie po chemoterapii prvej línie (9) v dôsledku .V, 30 pacientov dostávalo monoterapia C225 eskalatsieydozy od 50 mg / m2 až 400 mg / m2 1 krát týždenne po dobu 22 pacientov a 12nedel - C225 kombinácii s cisplatinou v dávke 60 mg / m2. Aj keď nebola dosiahnutá maximálna tolerovaná dávka, dynamika klírens liečiva v sére naznačuje, že optimálna C225 úvodná dávka sa pohybuje od 200 mg / m2 do400 mg / m2. Cisplatina neovplyvňuje farmakokinetiku liečiva. Pacienti Y2 s neoplastické lézie hlavy a krku liečených S225v dávku 200 mg / m2 a 400 mg / m2 v kombinácii s cisplatinou zaregistrirovanychastichnye remisie. Toxicita liečby bol zanedbateľný ive prejavuje predovšetkým ako je horúčka, únava, zvyšujúce urovnyatransaminaz a kožných reakcií (úhor-ako vyrážka). Pre isklyucheniemkozhnoy, iné typy toxicity nie sú závislé na jednom a / alebo summarnoydozy C225. Všetko u jedného pacienta v priebehu liečby odhalila povyshenietitra anti-C225 protilátky.

Tabuľka 2.
Výsledky prvej fázy klinických štúdií cetuximabu.

autor	Počet B-vládne	typ nádoru	liečebný režim	výsledok
Baselga et al. (9)	52	rakovina pľúc, hlavy a krku, vaječníkov, obličiek a ďalších.	C225 5-400 mg / m2, 1 krát týždenne. + Cisplatina	Minimálna toxicitu, dva čiastočné remisie
Rubin et al. (10)	8	rakovina pľúc, tučný hrubého čreva, hlavy a krku	C225 100-500 mg / m2, 1 krát za týždeň. + Cisplatina + SRT11	7 objektívne účinky
Mendelsohn a kol. (11)	11	recidíva rakovina hlavy a krku po x / t tsispla; cín	C225 + Cisplatina	1 a 3 dokončenie čiastočné remisii

Rubin et al. (10), na malej skupine pacientov (8 ľudí). Predtým uzhepoluchavshih protinádorové liečivo a / alebo rádioterapie, takisto preukázali dobrú znášanlivosť a potenciálne effektivnostkombinatsii C225 + C225 + cisplatiny a irinotekanu.

Povzbudivé zastúpené tento výsledok Rok dva drugihissledovany v rámci fázy II. V prvom kombinácii študoval S225 gemcitabín u predtým neliečených pacientov s rakovinou slinivky brušnej (12). Cetuximab bol podávaný najprv v saturačnej dávke 400 mg / m2, po ktorom nasleduje udržiavacej dávke 250 mg / m2 každé 1 nedelyuv kombinácii s týždenným infúziou gemcitabín 1000 mg / m2 vtechenie 7 týždňov. Z 41 pacientov v 5 (12%) bola pozorovaná dokonca chastichnyyeffekt a 16 (39%) - minimálna odozva alebo stabilizácia bolezni.Vremya do progresie 16 týždňov.

V ďalšej väčšej štúdii ukazuje, že jednoduchý obvod dobavlenieS225 liečba pacientov s kolorektálnym rakovinového nádoru snyatrefrakternost pomáha irinotekan, tj. egotsitotoksicheskoe modifikujú účinok (13). Okrem toho, podávanie režim irinotekanav prípad odporu a rovnakí autori nechá ogranichivalislish suplementácia C225 v saturačnej dávka 400 mg / m 2 s, nasleduje týždenná udržiavacia dávke 200 mg / m2.V dôsledku 121 pacientov v rámci tejto štúdie v 21 (17%) registrovaných čiastočné trvania remisie ot1,5 až 7 mesiacov a 37 (31%), - minimálny vplyv stabilizatsiyaprotsessa.

Je potrebné poznamenať, že v onkologickej praxi už nakoplennekotory klinické skúsenosti s monoklonálnou antitel.Tak, v relatívne krátkej dobe trastuzumab (Herceptin), ingibitorErb2 receptora so sídlom v liečbe rakoviny prsníka disseminirovannyhform so zvýšenými úrovňami expresie HER2 / neu a rituximab (anti CD20 protilátky), - pre liečbu zlokachestvennyhV-bunkových lymfómov. Ale nie menej zaujímavé z hľadiska prakticheskogoispolzovaniya výrobe liekov zo skupiny nízkomolekulových ingibitorovtirozinkinaznoy aktivity EGFR - ZD1839 (Iressa) a OSI-774. Preimuschestvopreparatov je, že ich činnosť nemá vplyv urovensekretsii EGF a / alebo TGF-a, pretože nie sú konkurovať poslednimiza viaže na extracelulárny doménu receptora, a vykonáva svoedeystvie už vnútri bunky tým, že blokuje fosforylačných retseptornoytirozinkinazy. Okrem toho, vzhľadom k jeho nízkej molekulyarnoymasse liekov majú dobrú penetračná schopnosť a Chthon najmenšie, ľahko ovládateľný, ako menovaných Peros.

ZD1839 (Iressa). Liek sa syntetizuje v laboratóriu kompaniiAstra Zeneca. Pri jednej z prvej fázy klinických issledovaniyI dávky režime monoterapie eskalácie ZD1839 50 až 700 mg / deň, s minimálnou toxicitou ubeditelnuyuprotivoopuholevuyu dokázala účinnosť u pacientov, najmä nemelkokletochnymrakom pľúc, predtým liečených štandardným himioterapevticheskihpodhodov (14). Čiastočná remisie (2-9 + mesiacov). Uvedené v 4 (25%) zo 16 pacientov, a to aj v 2 (12%) prípadov boli pozorované stabilizáciu (+ 5-5 mesiacov.). Toxicita obmedzujúca dávku bol pohľad diareya3 umenia. Pevné v 3% pri použití maksimalnoydozy 700 mg / deň.

Tieto výsledky sú potvrdené Baselga et al. (15) kotoryesoobschili na účinnosti a dobrej znášanlivosti IRESSA lechenii127 pacientov s rôznymi typmi nádorov. nebola dosiahnutá maximálna perenosimayadoza. Toxických prejavov 1-2 lyžice. veduscheemesto obsadený kožné reakcie (58%), hnačka (44%), nauzea (25%) a vracania (22%). Iba 4 pacienti boli predčasne vylúčení zo štúdie vzťahu, ktorý vyvinula toxicita 3-4 lyžice :. 1 pacienta otmechalaskozhnaya vyrážka a 3 - hnačka, ktorí nosili reverzibilné harakter.Nesmotrya, že cieľom odpoveď sa dosiahla u 2 pacientov prísnejšie (nemalobunkový karcinóm pľúc a rakovina predstatelnoyzhelezy), minimálna frekvencia účinky (3 pacientov) a stabilizatsiyzabolevaniya trvajúce dlhšie ako 3 mesiace. (29 pacientov) priblizhalask 41%. Minimálna dávka, pri ktorej registrirovalisremissii bola 150 mg / deň. V tejto fáze, 6 Výsledky orientiruyasna fáza klinického skúšania I, kde obscheyslozhnosti zahrnuté vo viac ako 300 pacientov, môžeme konštatovať, že biologicky účinná dávka je podstatne nižšia maksimalnoyperenosimoy a dávka sa pohybuje od 250 mg do 500 mg.

Úspešné dokončenie I / klinických štúdií fázy II pozvoliloinitsiirovat randomizovanej, placebom kontrolovanej mnogotsentrovyeissledovaniya pod fázy III štúdium úlohy ZD1839 v kombinácii naiboleeaktivnyh chemoterapeutickým (gemcitabín / cisplatina, paklitaxel / karboplatina) u pacientov s nonsmall karcinómu legkogo.V nadchádzajúce porovnávaciu analýzu prežitia pacientov budetyavlyatsya hlavný faktor určujúci účinnosť liečivého prístupu.

tiež zvážiť možnosť kombinovať primeneniyagertseptina IRESSA a u pacientov s rakovinou prsníka v odnovremennoyekspressii nádoru EGFR a HER2 / neu, ktoré môžu vstrechatsyav 10-36% prípadov (5). Pre tento prístup má svoje predposylki.Vo Najskôr predklinické štúdie ukazujú, že EGF-indukovaná trastuzumabne odstraňuje aktivitu epidermalnogofaktora rast receptor (16), a za druhé, kombinácia dvoch liečiv soprovozhdaetsyabolee výrazný inhibičný opuholevyhkletok proliferačnej aktivitu in vitro (17).

OSI-774 - ďalšia malá molekula inhibítora EGFR s potentsialnoshirokimi možné použitie v klinickej praxi. Preparatdokazal svoju činnosť u pacientov s spinocelulárneho karcinómu hlavy / Shei malobunkovým karcinómom pľúc vo fáze II klinických issledovaniy.Predklinicheskie testy ukázali, že použitie OSI-774 v ezhednevnoydoze 150 mg / deň pre prevedenie poskytuje dostatočnú koncentráciu protivoopuholevogoeffekta sérového liečiva.

N. Senser a kol. Výsledné údaje 114 pacientov poluchavshihlechenie OSI-774 v spojení s recidivujúce hlavy / sheiposle spinocelulárny vznikom rakoviny chemoterapiou prvej línie (18). Rovnako ako u ispolzovaniiZD1839 najčastejšie vyskytujú toxické komplikácie, na sebe reverzibilné, boli vyrážky, hnačka, nevoľnosť, vracanie a slabosť. Zníženie dávky požadované v 21% prípadov. V tejto fáze účinnosti liečby hodnotená 78 patsientov.Chastichnaya registrovaný remisie 13%, stabilizácia u 29% pacientov. V krátkej dobe sa autori sa narezultaty údaje o účinku liečby počiatočnej úrovne expresie EGFR opuholevoytkanyu.

V ďalšom dokumente, sa dosiahli dobré výsledky bolnyhs IIIB-IV NSCLC fázach s progressirovaniemi / alebo recidívy po chemoterapii s vklyucheniemplatinovyh derivátmi (19). V skupine 56 pacientov poluchavshihmonoterapiyu OSI-774, 6 (11%) pacientov pevnú chastichnayaremissiya a 19 (34%) - stabilné ochorenie. Navyše effektynablyudalis bez ohľadu na stupeň expresie EGFR opuholyui zaznamenaný aj pri nízkych hodnôt tohto parametra.

Ak zhrnieme všetky vyššie uvedené, môžeme povedať, že nová liečba zhubných novotvarov perspektivylekarstvennogo otvorený vývoj postepennos fundamentálne vedy. Regulirovanieaktivnosti EGFR - to je len jeden z mnohých zásadným spôsobom novyhmehanizmov kontrol protirakovinových že úspešne probivayutsebe cesta do klinickej praxe.

Referencie:

1. Woodburn JR. Faktor receptor epidermálneho rastového a itsinhibition v liečbe rakoviny. Pharmacol Ther, 1999- 82: 241-250

2. de Jong JS, van Diest PJ et al. Expresie rastových faktorov, faktorov, rastovo inhibičné a ich receptora v invazívny karcinóm prsníka: korelácia s proliferácie a angiogenézy. JourPatholog, 1998- 184: 53-57.

3. Bridges AJ. Zdôvodnenie a stratégie používa na vytvorenie seriesof vysoko účinný, ireverzibilné, inhibítory receptorovej rodiny epidermálneho rastového faktora tyrozínkinázy. Curry Med Chem, 1999 - 6: 825-843.

4. Todderud G, Carpenter G. epidermálneho rastového faktora: ZARIADENIE receptorand jeho funkcie. Bio faktory 1989- 2: 11-15.

5. Salomon DS, Brandt R et al. Epidermálneho rastového faktora relatedpeptides a ich receptory v ľudských malignít. Crit Rev OncolHematol, 1995- 19: 183-232.

6. Sirotňák FM et al. Zosilnenie cytostatík againsthuman nádorov u myší ZD1839, inhibítor EGFR tyrosinekinase, nevyžaduje vysoké hladiny expresie EGFR. ProCam Ass Cancer Res 41: 2000.

7. Ciardiello F, et al. Protinádorový účinok a potenciácie ofcytotoxic lieky aktivity v ľudských rakovinových bunkách ZD1839, inhibítor tyrozín kinázy s receptorom, selektívne k epidermálneho rastového faktora. ClinCancer Res 6: 2053-2063, 2000.

8. Baselga, J. Protinádorové účinky doxorubicínu v combinationwith proti receptoru epidermálneho rastového faktora monoklonálne antibodies.J Nation Cancer Insitute 85: 1327-1333, 1993.

9. J.Baselga a kol. Fáza 1 štúdie samotného a v kombinácii s cisplatinou anti-EGFR chimérická antibodyC225. Jour Clin Oncol18, 4: 904-914, 2000.

10. Rubin MS. Et al, Monoklonálna protilátka IMC-225, An antiepidermalgrowth faktora (EGFR), u pacientov s EGFR positivetumors refraktérnych na alebo v relapsu z predchádzajúceho terapeutického regimens.Proc Am Soc Clin Oncol, 2000- 19,:. 1860 (abstrakt).

11. Mendelsohn, J., et al. Fáza 1 štúdie chimerized proti epidermálneho rastového faktora (EGFR), monoklonálne protilátky, C225, v combinationwith cisplatinou u pacientov s recidivujúce hlavy a krku squamouscell karcinómu. Prečo Am Soc Clin Oncol, 1999- 18: 389a (abstract1502).

12. Abbruzzese J. L., et al. Fáza 2 štúdii anti-epidermálneho rastového faktora (EGFR), protilátky (IMC-C225) v kombinácii withgemcitabine u pacientov s pokročilou rakovinou pankreasu. ProCam Soc Clin Oncol, 2001 až 20: 518 (abstrakt).

13. Saltz L, Rubin M., a kol. Cetuximab (IMC-C225) a irinotekanu (CPT-11), je aktívna v CPT-11 refraktérnej rakoviny hrubého čreva thatexpresses EGFR. Prečo Am Soc Clin Oncol, 2001 až 20: 7 (abstrakt).

14. D Ferry, L Hammond, M et al. Prerušovaný orálny ZD1839 (IRESSA), čo je nový receptor epidermálneho rastového faktora inhibítor tyrozínkináz (EGFR-TKI), svedčí o dobrej znášanlivosti a činnosti: konečné výsledky zo štúdie fázy 1. Prečo Am Soc Clin Oncol, 2001 až 20: 5E (abstrakt).

15. J.Baselga, R Herbst et al. Kontinuálne podávanie ZD1839 (IRESSA), nová orálna receptora epidermálneho rastového faktora tyrosinekinase inhibítor (EGFR-TKI), u pacientov s piatimi vybraných tumourtypes: dôkaz aktivity a dobrej znášanlivosti. Prečo Am SocClin Oncol, 2001- 20: 686 (abstrakt).

16. J.Anido, J.Albanell a kol. Inhibícia ZD1839 (IRESSA) epidermálneho rastového faktora a heregulin indukovanú signalizáciu pathwaysin buniek ľudskej rakoviny prsníka. , Prečo Am Soc Clin Oncol, 2001 - 20: 1712 (abstrakt).

17. N.Normanno, M.Campiglio a kol. Kooperatívny inhibičné effectof ZD1839 (Iressa), v kombinácii s trastuzumabom na rast ľudského karcinóm prsníka buniek. Preco Am Ass Can Res 2001: 4156.

18. N.N.Senzer, D.Soulieres a kol. Fáza 2 vyhodnotenie OSI-774, silného orálny antagonista EGFR-TK u pacientov s advancedsquamous karcinómom hlavy a krku. Prečo Am Soc ClinOncol, 2001- 20: 6 (abstrakt).

19. R.Perez-Soler, A.Chachoua a kol. Fáza 2 štúdie EGFR-TKinhibitor OSI-774, po chemoterapii na báze platiny, vo patientswith pokročilých, exprimujúce EGFR, nemalobunkový karcinóm pľúc. ProCam Soc Clin Oncol, 2001- 20: 1235 (abstrakt).