Terapia-neurohormóny a cytokíny srdcového zlyhania: nová teória staré choroby?

zhrnutie
Skutočná prax pri liečbe pacientov so srdcovým zlyhaním ukazuje, že ingibitoryAPF namiesto očakávanej 100% možno dosiahnuť priemerné zníženie rizika úmrtia len o 23%. Jedným z dôvodov, "nízky" effektivnostiIAPF môže byť skutočnosť, že okrem neurohormónov tsentralnuyurol v patogenéze choroby zahrať prozápalových cytokínov: TNF-a, IL-1 a IL-6. deystviyatsitokinov mechanizmus v CHF sa vyvíja z negatívnej inotropný účinok, remodelácie srdca, poruchy endotelu závislé zosilnenie dilatatsiiarteriol a apoptózy kardiomyocytov. Istochnikomizbytka cytokíny srdcového zlyhania by mohlo byť "overstrained"kardiomyocytov bunky alebo periférne muskulatury- estdannye ale že cytokín vyvolá telo endotoxíny permeačnou CHF pacienta cez črevnú stenu opuchov. "cytokín"model patogenézy zahŕňa použitie na bolnyhHSN lieky, ktoré blokujú syntézu TNF alebo inhibíciu aktivnostFNO-.Z nich najsľubnejšie je enterasept - liek, ktorý je fragmentom rozpustného receptora na TNF, Prvú skúsenosť s CHF kotorogopri dal povzbudivé výsledky. Je možné, že jeden izmehanizmov pozitívny účinok ACE inhibítorov u pacientov HSNtakzhe je ich schopnosť ovplyvňovať syntézu cytokínov.

Neurohormóny a cytokíny srdcového zlyhania: nová theoryfor staré choroby?

Belenkov Yu.N., Ageyev F.T., Mareyev V.Yu.zhrnutie
Aktuálne praxe riadenia patientswith chronického srdcového zlyhania (CHF), ukazuje, že ACE inhibítory providea znamená zníženie rizika smrti pre iba 23% namiesto of100% očakávanej. Jedným z dôvodov pre takýto "nízky" Účinnosť ACE inhibitorsmay byť skutočnosť, že spolu s neurohormónov, proinflammatorycytokines, TNF-a, IL-1 a IL-6 hrajú kľúčovú úlohu v patogenéze ofthe ochorenia. Mechanizmus účinku cytokínov v CHF involvesa negatívnym inotropným effect- srdce remodeling- narušená endotelu dependentdilation z arterioles- a zvýšenú apoptózu cardiomyocytes.The prebytkom cytokínov, môže pochádzať z "overstrained" cardiomyocytesor periférne svalové bunky. Avšak, existujú dôkazy, že cytokineproduction môže byť vyprovokovaný endotoxínov prenikajúcimi intothe tele pacienta s CHF po opuchov črevnej wall.The "cytokín" patogénne modelu naznačuje možnosť pacientov treatingCHF s látkami, ktoré blokujú TNFsyntéza alebo inhibovať TNF activity.Of druhé, enteracept rozpustného TNFreceptoru fragment je najsľubnejšie. Raná skúsenosť ofwith lieku v CHF poskytlo povzbudivé výsledky. Tieto capabilityof inhibítory ACE pre ovplyvňovanie syntézu cytokínov je possibleone mechanizmov, na ktorých je priaznivý účinok thesedrugs u pacientov s CHF.

VvedenieNesmotrya celý dôveryhodnosť teórie sovremennoyneyrogumoralnoy, že hlavným dôvodom razvitiyasindroma chronického srdcového zlyhania (CHF) yavlyaetsyagiperaktivatsiya renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) a simpatoadrenalovoysistem, v posledných rokoch je čoraz viac klinický dôkaz, ktorý nemožno vysvetliť len zvýšenou aktivitou neyrogormonov.Tak pokiaľ hlavným dôvodom, a hnacia sila CHF - izbytkaneyrogormonov tento účinok, blokáda ich činnosťou (napríklad s použitím inhibičnej vlastnosti iotenzinprevraschayuschego enzýmu (ACE), teoreticky by mal privoditk 100% pozitívny klinický výsledok. V reálnom zhizniIAPF umožňujú znížiť riziko úmrtia u pacientov s CHF srednemlish 23% [1]. Ďalším príkladom. Ako je známe z SOLDV rezultatovissledovaniya [2], je konštantná 4- úsporné aplikácie enalaprilau pacientov s dysfunkciou ľavej komory (LV) a klinickým zlyhaním priznakamiserdechnoy viedlo k zníženiu rizika úmrtia o 16% vsrednem. Avšak, ako je zrejmé z obrázku, významný vliyaniepreparata prejavuje len v prvých 18 mesiacov liečby, po 30 mesiacov chegoostavshiesya kriviek prežitia u pacientov a placebo skupina bola aktivnogolecheniya absolútne rovnobežné. Tieto fakty - otsutstvie100% Klinický efekt neurohormonálne modulátory a postepennoeischeznovenie účinku ACE inhibítory po niekoľkých mesiacoch liečby - mogutimet niekoľko vysvetlení. Najpopulárnejšie z nich obychnosvyazyvayut nasledujúcej [3]:
Po prvé, žiadny z existujúcich neurohormonálnepolnogoblokiruyuschego modulátory nemá žiadny vplyv na hormonálny systém, vozniknoveniyui zapojené do progresie srdcového zlyhania;
Po druhé, modulátory teryayutsvoy neurohumorální účinky s viac či menej dlhodobého užívania (Tzv únik jav syntéza aldosteronapri aplikácie a vývoj ACEI "závislosť" použitie beta-blokátorov).
Ostatné skutočné vysvetlenie týchto skutočností mozhetyavitsya že spolu s ústrednú úlohu neurohormónov v patogenezezabolevaniya hre ešte niektoré ďalšie (najmä imunitných mechanizmov), ktorých účasť v CHF a príčinách "nepolnuyukompetentnost" neurohormonálne teórie.

Obr. Vyšetrovanie SOLVD.
Úmrtnosti krivky placebo vgruppe enalaprila.S a 18. mesiaci liečby kriviek "sťahovať"rovnobežné.

Imunitný systém a imunitný systém HSNPrichastnost patogenezuHSN len na prvý pohľad sa to môže zdať divné: Je dobre známe, že imunitný obrana tela "požiare" a to nielen v infektsionnyhagressiyah, ale tiež reaguje na akýkoľvek dopad stresu, vrátane ischémia, hemodynamické preťaženie, intoksikatsiyui atď, tj na tie dopady, ktoré sú príčinou budúceho vývoja a srdcového zlyhania. Existuje niekoľko vzaimosvyazannyhkomponentov imunitného systému, ktoré môžu byť patogenézy zapojenie CHF, a tie hlavné - prozápalové cytokíny, adhézne molekuly, protilátky, oxid dusnatý a endothelin-1. Vsebolshee pozornosť v imunologických štúdiách v srdcizlyhanie nedávno vremyaudelyaetsya chemokiny (proteíny vmiokarde indukovať migráciu monocytov), ​​ako aj ďalšie molekulárnej entity (neopterinu, shock proteíny súčasti oxidačného stresu), proces vytvárania CHF syndróm role kotoryhv nie sú ešte definitívne definované.
prozápalové cytokíny Sú naiboleevazhnym a dobre preštudovaná triedou biologicky aktívnych látok, ktoré majú imunitný a / alebo zápalové účinky a majúci otnosheniek srdcového zlyhania. Podrobný popis a detalnoeopisanie funkcie týchto látok sú zastúpené v prieskume, tento veto časopisu. Je možné pripomenúť, len to, že hlavné provospalitelnymtsitokinam patrí tumor nekrotizujúci faktor a (TNFA), interleukín 1 (IL-1) a IL-6. väčšina "dôležitý" razvitiyaHSN pre cytokín - tumor nekrotizujúci faktor TNF-a Bol otvorený v sére bolnyhso zhubných nádorov ako skoro ako 1975, Carswell isoavt. [4] je molekulová hmotnosť proteínové látky obuslovlivayuscheeraspad nádoru nízke. O desať rokov neskôr bolo preukázané etogomediatora zúčastniť molekulárnych mechanizmov kachexia, vrátane tých, ktoré s ochorením srdca. Avšak, priama väzba TNFso syndrómom srdcového zlyhania bola založená len pred 10 rokmi: v roku 1990, Levine a kol. [5] Prvé ukázal chtouroven TNF v sére u pacientov s nedostatočnosťou tyazheloyserdechnoy (III-IV podľa NYHA funkčnej klasifikácie) je oveľa vyššia ako u zdravých jedincov: 115 + 25 U / ml vs. 9 + 3 U / mlsootvetstvenno. Okrem toho, zvýšenie aktivity TNFTo bolo výraznejšie (> 39 U / ml) u pacientov s viacerými tyazhelymiklinicheskimi prejavov dekompenzácia, vo väčšej miere, kachexia (telesná hmotnosť 82% ideálnej) a zvýšenej aktivity RAAS.V následné štúdie opakovane potvrdili úzke korrelyatsionnayasvyaz hladín TNF, IL-1b a IL-6 v závislosti od závažnosti klinicheskihproyavleny [6-8] a neurohumorální pozadia bolnyhHSN činnosť [9, 10].
Mechanizmus realizácie hemodynamických a klinicheskogovliyaniya prozápalových cytokínov srdcovej nedostatochnostiyavlyaetsya predmetom osobitnej vyšetrovania. V súčasnej dobe denochevidno, že tento účinok je zložený z aspoň chetyrehklyuchevyh zložiek [11]: 1) negatívny inotropný účinok, 2) remodelácia srdca (ireverzibilné dilatácie dutín a gipertrofiyakardiomiotsitov (CMC) - 3) poruchy endotelu závislej dilatatsiiarteriol- 4) proces amplifikácie CMC apoptózy a bunkového perifericheskoymuskulatury.
Je logické predpokladať, že negatívne inotropnoedeystvie cytokíny môžu byť základom takejto charakteristické gemodinamicheskihpriznakov CHF ako nízkym srdcovým výkonom a vysokú vnutriserdechnoedavlenie, a v kombinácii s dysregulácia tónom perifericheskiharteriol - byť príčinou hypotenzia, stadiyamserdechnoy charakteristické neskoré poruchy. Strata dôležitého kompenzačného mechanizmu, ako je na endotelu závislé relaxácie arteriol [12] vperifericheskoy svalstvo, môže vyvolať výskyt symptómov CHF takihklinicheskih ako redukčné tolerancie fizicheskimnagruzkam a zníženie sily a vytrvalosti kostrového muskulatury.No, snáď najdôležitejšie pre tvorbu syndrómu srdcového zlyhania sú"Long Term" účinky prozápalových cytokínov proyavlyayuschiesyapostepennym zničenie extracelulárnej kolagénové matrice myokardu, ventrikulárna dilatácia a hypertrofiu CMC. Ako už bolo ukázané nepravdepodobné výskum údaje zmenia základné srdcové fenomenaremodelirovaniya, nevratný [13] a naryadus cytokíny indukované zvýšenie apoptózy kardiomyocytov sposobstvuyutvozniknoveniyu a progresie srdcového zlyhania a zhoršenia etihbolnyh prognózu. Existujú dôkazy, že vysokayakontsentratsiya rozpustnú formu receptora TNF (pFNO--P) je najviac nezávislá pacientov prediktorom neblagopriyatnogoprognoza s CHF, vynikajúce presnosti a spetsifichnostivse ďalších prognostických markerov, a to aj tie, ktoré uznáva, kakfraktsiya uvoľniť, funkčnú skupinu CHF a spotreby maximálne kislorodana zaťaženie (VO₂max) [14].

Srdcové zlyhanie a immunnyyotvet: že primárny skutočnosť patogénne vzťah serdechnoynedostatochnosti a zvýšená expresia cytokínov v nastoyascheevremya nikoho v pochybnosť?. Hlavná diskusia vedetsyavokrug otázkou príčinnej povahy tejto súvislosti.
Posilnenie stagnácie a zvýšenie hypoxia myokardu a perifericheskihtkaney vlastné zlyhanie srdca, môže byť aj na príčinu aktivácie imunitného systému, k zvýšeniu TNF-iprivodit a ďalšie prozápalové cytokíny. toto "sekvencie"Udalosti nepriamo potvrdil, priamo úmerné zavisimostyuurovnya TNF závažnosť srdcového zlyhania: čím vyššia funkčnej klasifikácie CHF tembolee výrazný reakcie imunitného systému a tým vyššia je úroveň tsitokinov.I naopak, zníženie stupňa hypoxia znižuje immunnogootveta aktivitu [15].
Avšak, väčšina výskumníkov priradiť ekspressiiprovospalitelnyh cytokíny nie je podriadená role, a dať to nepravdepodobné, že hlavné príčiny vzniku a progresii srdcového zlyhania. Nepriame podtverzhdeniemetoy teórie sú výhody použitia liečiv schopných znížiť syntézu cytokínov a tak zlepšiť klinicheskoetechenie CHF. Priamy dôkaz o hlavnú úlohu vpatogeneze CHF cytokínov produkovaných v klasickom experimentálnej raboteBozkurt a kol., V ktorej je kontinuálny infúzia TNFTo vedie nielen k zníženiu kontraktility myokardu, ale aj neobratimoydilatatsii komorových krýs [13]. Okrem toho existujú dôkazy, že moderovať expresiu TNFv myší a ľudskej myokardu, v kombinácii s klasickými morfologické znaky klinicheskimii dekompenzovanej kardiomyopatie (DCM), nasledovaný minimálnym zápalovým izmeneniyamiserdechnoy svalu [16, 17]. Posledný zdôrazňuje nezávislý (od zápalu), úlohy cytokínov v patogenéze srdcové zlyhanie, ale ich zdrojom je voprosob u pacientov s obehovým zlyhaním.

Ako a prečo pacienti s CHF povyshaetsyauroven prozápalových cytokínov? Hlavnou príčinou imunitný aktivácia ubolnyh CHF v neprítomnosti zápalu zostáva nejasný. Suschestvuyuttri hypotézy vysvetliť mechanizmus zvyšovania a spôsobuje urovnyatsitokinov (a TNFako vedúci jedného) pri srdcovom zlyhaní.
Najpopulárnejšie je hypotéza miokardialnoyproduktsii cytokíny. Je známe, že zdravé srdce nie je "vyrába"cytokíny. Avšak, experimentálne štúdie ukazujú chtoKMTs schopné produkovať TNF, a počet "produkoval"cytokín je priamo závislá na stupni infarktu napryazheniyastenki ("diastolický stres") A tým vyššia je úroveň chemvyshe konečný diastolický tlak v ľavej komore [18]. Toto pravidlo platí pre ostatné biologicky aktivnyhveschestv, ako je rastový faktor alebo shock proteíny. Hypotéza miokardialnoyproduktsii cytokínov vysvetľuje terapeutickú účinnosť liekov, ktoré môžu znížiť diastolický tlak v bolnyhHSN myokardu: srdcové glykozidy, diuretiká, vazodilatátory, IAPF.Odnako táto hypotéza nevysvetľuje účinnosť prostriedkov kotoryes úspešne použitá v CHF, ale nemajú vlastnosť ustranyatdiastolichesky stresu, napríklad beta adrenoblokatorov. Krometogo, že je ťažké si predstaviť, že počet sama "infarkt"cytokíny bude stačiť na systémové zmeny v svaloch a perifericheskihtkanyah (strata hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti) charakteristika dlyapozdnih CHF stupňoch. Preto je podľa ďalšieho hypotézy vazhneyshiyistochnik prozápalových cytokínov v srdcovej nedostatochnosti- periférnej tkaniva a kostrového svalstva.
výrobky Ekstramiokardialnaya tsitokinovstimuliruetsya tkanivové hypoxia a nadbytok voľných radikálov dochádza po poranení a infarktu páde serdechnogovybrosa [19, 20]. Prebytok cytokínov, podľa poradia, dáva mehanizmendotely závislú relaxáciu periférnych ciev [11] a vesche do značnej miery zvyšuje tkanivovú hypoxiu inarusheniyu tak oxidačné procesy sa uzavrie, akonáhle "brutálny"Krúžiť patogenézy srdcového zlyhania. Podľa tretieho hypotézy príčiny povysheniyaurovnya cytokínov u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním bakteriálne endotoxíny,penetrácia, ktorá do tela cez čreva otechnuyustenku. Venóznym v črevách, myokard a pripovrezhdenii nevyhnutné zníženie srdcového výdaja, sposobstvuetpovysheniyu stena priepustnosť pre baktérie a / alebo ich toxíny, ktoré prenikajú do krvného obehu a interakciu s CD14-retseptoromimmunokompetentnyh buniek vyvolať syntézu TNFa iných cytokínov, [21, 22]. Tento pôvodný hypotéza vpervyevyskazannaya Anker a kol. [21], má veľa dobrých dokazatelstv.Tak príklad, bolo ukázané, že monocytmi u pacientov s CHF (!) Kakpravilo, vykazujú zvýšenú citlivosť na lipopolysacharid, ktorý je súčasťou bunkových membrán baktérií, [23]. Pri koncentrácii bolnyhHSN endotoxínu v plazme je vyššia, tým viac vyrazhenotek črevnej steny [22], a použitie diuretík snizhaeturoven ako endotoxín a TNF [22]. "hrubého čreva" pôvod endotoxín pacienti HSNpodtverzhdaetsya skutočnosť, že jeho koncentrácia v pečeňovej venahdostoverno vyššia ako v ľavej komore alebo pľúcnych žíl [24] .Avšak rámci tejto hypotézy nie je endotoxínom ukladyvaetsyatot tým, že zvýšené hladiny cytokínov bolnyhHSN pozorovaných v raných fázach ochorenia pri stagnujúcej yavleniyana obvod (v čreve), nie sú dosiaľ uvádzané v [7]. Povyshenieurovnya prozápalové cytokíny prakticky nie sú v bolnyhs zlyhanie srdca, pľúcnej hypertenzie vyvinutý na pôde, konstriktívnej perikarditídy, alebo diastolická dysfunkcia [25].
Takže žiadna z hypotéz je otvechaetpolnostyu vo všetkých otázkach týkajúcich sa príčiny a mechanizmus povysheniyaurovnya cytokínov u srdcového zlyhania. Pravdepodobne chtopovrezhdenie myokardu s následným dilatáciu srdcových dutín a rostomnapryazheniya steny v spojení s hypoxiou perifericheskihtkaney nevyhnutné a teda stagnáciu čriev vedú k hlavných zdrojov cytokínov aktivatsiivseh - CMC kostrové muskulaturyi imunokompetentných buniek. Výsledkom je kriticheskoepovyshenie úroveň cirkulujúcich cytokínov, negatívne srdcové sosudistyeeffekty, ktoré prispievajú k ďalšiemu poškodeniu uzatvára patologický miokarda.Tak "cytokín" Kruh patogenézy serdechnoynedostatochnosti.

terapia"cytokín" Model patogenézy CHF predusmatrivaetvozmozhnost účinného vplyvu na choroby s pomocou nových tried liekov - inhibítorov sintezaFNO-(Vesnarinone, pentoxifylín), alebo inhibítory TNF aktivity (Enterasept), prvý klinicheskieispytaniya čo prinieslo povzbudivé výsledky. Čiastočne obzoretih Výskum je prezentovaný v článku uverejnenom v časopise etomnomere.
Avšak je dôležité zdôrazniť, že klassicheskiesredstva a liečenie CHF, ktoré zahŕňajú predovšetkým ACE inhibítory, je do značnej miery sposobnostipolozhitelno môže byť nutné ich úspech pôsobiť na imunitný systém. By chestinashego inštitúcie, je potrebné poznamenať, že jeho zamestnanci M.Yu.Samsonov, E.L.Nasonov boli jedni z prvých na svete, ktorý v roku 1993 nakulture monocytov buniek vykazovalo IAPFkaptoprila imunomodulačný účinok [26]. To je zásadne dôležitý záver, že pozvolyaetutverzhdat, že ACE inhibítory sú schopné znížiť hladinu TNF a to nielen preto, že hemodynamických vykládky miokardai pokles diastolického stresu, ale aj preto, že podavleniyapreparatom syntézu prozápalových cytokínov v CMC, rovnaký inde. Potvrdenie bolo získané ryadeklinicheskih výskumu. Takže Liu et al. zistené úrovne dostovernoesnizhenie TNF-a v CHF pacientov na pozadí terapiichetyrmya rôzne ACE inhibítory - perindopril, benasepril, enalaprilomi fosinopril [27]. Podobná dáta boli získané s inými ACE inhibítory [28], čo ukazuje, že systém haraktereantitsitokinovogo pôsobenie tejto skupiny liekov. Antitsitokinovyyeffekt ACEI pravdepodobne sprostredkovaná znížená syntéza AII - neurohormónov stimulujúce produkciu TNF [29]. Tak vysokayaeffektivnost inhibítory ACE u pacientov s CHF môže byť spôsobené nie tolkomoduliruyuschim neurohumorální ale čiastočne protivovospalitelnymvliyaniem.
Možnosť nepriameho vplyvu na immunnuyusistemu prostredníctvom účinkov na neurohumorální mechanizmov angiotenzinII, a najmä, podporujú výsledky štúdií s preparatamiklassa blokátormi receptora AT 1. V Tsutamoto a soavt.primenenie kandesartanu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním vedie dostovernomusnizheniyu hladiny cytokínov TNF, IL-6 a rozpustné molekuladgezii ICAM-1 a VCAM-1 [30]. Medzi možné mechanizmy etogoeffekta diskutovaných nielen blokádu AT1 receptorov, ale kompensatornayastimulyatsiya CMC receptor AT 2, ktorý môže byť otvetstvennyza expresie cytokínu.
Bezproblémové spojenie s neurohormónov mediatoramivospaleniya tiež sledovať na príklade katecholamínov: suschestvuetdokazatelstvo zosilnenie expresie TNFzvyšujúcimi noradrenalínu úrovniach [29]. Táto skutočnosť mozhetsluzhit ďalšie vysvetlenie pre efektívne využitie beta-adrenoblokatorovv liečbe pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním: odstránenie prebytku sympatického vliyaniyai potlačenie negatívneho pôsobenia cytokínov.
Treba dodať, že by bolo čiastočne prítomný tiež v anticytokine effekthotya srdcových glykozidov [31], diuretiká [22] antagonistovCa²⁺ [32] a dokonca aj niektoré antiarytmiká, zvlášť v amiodarónu [33], tj všetky aktíva CHF terapie.

ZaklyuchenieTakim cesta "cytokín" Model patogenezane rozpore neurohormonálne teórie a dopĺňa predstavleniyao mechanizmy CHF. Účasť zápalových mediátorov v skhemezabolevaniya expanduje "terapeutické intervencie rámec" iotkryvaet nové perspektívy pre pacientov účinnosť lecheniyadekompensirovannyh. Aj teraz vážne diskutovalo putivozdeystviya na cytokín odkaz srdcového zlyhania otsterilizatsii čreva za použitia antibiotiká blokovať sintezatsitokinov alebo receptory pre TNF. A je možné, že lieky vskoreantitsitokinovye rovnakých bežných prostriedkov lecheniyabolnyh CHF ako srdcové glykozidy alebo ACE inhibítory.

Referencie:
1. cargo R., S. Yusuf Prehľad randomizedtrials inhibítorov ACE na mortalityand morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním. JAMA 1995- 273: 1450-6.
2. SOLVD vyšetrovatelia. Vplyv prežitie enalaprilon u pacientov so zníženou ejectionfraction ľavej komory a kongestívneho srdcového zlyhania. N Engl J Med 1991- 325: 293-302.
3. A.A.Skvortsov, S.M.Chelmakina, N.I.Pozharskaya, V.Yu.Mareev. Modulácia aktivity neyrogumoralnoyregulyatsii systému u chronického srdcového zlyhania. Eng. med.zhurn. 2000- 8 (2): 87-93.
4. Carswell E. A., Old L. J., Kassel R. L. et al.An endotoxínom indused sérový faktor, ktorý spôsobuje nekrózu tumor.Proc Natl Acad Sci USA 1975- 72: 3666-70.
5. Levine B., J. Kalman, Mayer L. a kol. Elevatedcirculating hladiny faktora nekrózy nádorov u ťažké poruchy chronicheart. N Engl J Med 1990- 323: 236-41.
6. Teasta M., Yeh M., Lee P. a kol. Circulatinglevels cytokínov a ich endogénnych modulátorov v patientswith miernym až závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním v dôsledku koronárneho arterydisease alebo hypertenzia. J.Am.Coll.Cardiol 1996- 28: 964-71.
7. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C.et al. Prozápalové cytokinové hladiny u pacientov s ejekčnou frakciou depressedleft: správy o SOLVD. JAM Coll Cardiol 1996- 27: 1201-6.
8. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. a kol. Nádorový nekrotický faktor, rozpustné receptory u pacientov s variousdegrees kongestívneho srdcového zlyhania. Circulation 1995- 92: 1479-1486.
9. MacGowan G. Mann D. L., Kormos R. L. et al.Circulating interleukínu-6 v závažným kongestívnym srdcovým failure.Am J Cardiol 1997- 79: 1128-31.
10. Rauchhaus M., Kołoczek V., Florea V.a kol. Vzťah medzi tumor nekrotizujúceho faktora-a a natriureticpeptides u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Eur J Heart Failure1999- 1 (Suppl): 203.
11. E.L.Nasonov, M.Yu.Samsonov, Yu.N.Belenkov, D.Fuks. Imunopatologie srdcového zlyhania: roltsitokinov. Kardiológie 1999- 3: 66-73.
12. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.Pro-zápalové cytokíny a na endotelu závislé vasodilatationin predlaktia. Eur Heart J 1998- 19: 747-52.
13. Bozkurt B., Kribbs S. B.,Clubb F.J. a kol. Patofyziologicky relevantné concentrationsof tumor nekrotizujúci faktor-a podporovať postupné ľavej ventriculardysfunction a remodeláciu u potkanov. Circulation 1998- 97: 1382-1391.
14. Rauchhaus M., Dohner W., Kołoczek V. a kol. Systémovo merané cytokíny sú nezávisle predictivefor zvýšenú mortalitu u pacientov s chronickým srdcovým failure.J Am Zz Cardiol 2000- 35 (Suppl): A. 1183.
15. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al.Systemic zápalu u pacientov so srdcovým zlyhaním. Eur HeartJ 1998- 19: 761-5.
16. Habib F. M., Springall D. R. Davies G.J.et al. faktor nekrózy tumoru a indukovatelné oxid dusnatý synthasein dilatačná kardiomyopatia. Lancet 1996- 347: 1151-5.
17. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. al.Expression a funkčné význam nádorového nekrotického factorreceptors v ľudskom myokardu. Circulation 1995- 92: 1487-1493.
18. Kapadia S. R., Oral H., Lee J. a kol. Hemodynamicregulation faktora nekrózy nádorov-a génu a proteínu expressionin dospelých mačacie myokardu. Circ Res 1997- 81: 187-95.
19. Adams V., Jiang H. Yu, J. a kol. Apoptosisin kostrové svalovine pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním isassociated s neznášanlivosťou cvičenia. J.Am.Coll.Cardiol 1999-1933: 959-65.
20. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. a al.Increased oxidačný stres u pacientov s kongestívnym srdcovým failure.J Am Zz Cardiol rokoch 1998 31: 1352-6.
21. Anker S. D., Egerer K., Volk H-D. et al.Elevated rozpustný CD14 receptory a zmenené cytokínov v zlyhania chronicheart. Am J Cardiol 1997- 79: 1426-1430.
22. Neibauer J., Volk H-D., Kemp M. a kol. Endotoxinand imunitný aktivácia u srdcového zlyhania prospektívnej kohorta study.Lancet 1999- 353: 1838-1842.
23. Moore K., O`Garra A. de Wall Malefyt R.et al. Interleukín-10. Ann Rev Immunol 1993- 11: 165 až 71.
24. Peschel T., Anker S. D., Ziegenbalg K. a kol. Endotoxemie v chronickým srdcovým zlyhaním: najvyšších úrovniach inhepatic žily pripomínajúce črevnú bakteriálnu a / alebo endotoxintranslocation. Eur J Zlyhanie srdca 2000- 2 (Suppl 2): ​​P22 / 10452.
25. Gurlek A., Kilikcap M., Dandachi R. a al.Tumor nekrotizujúci faktor-alfa diastolického srdcového zlyhania. Eur JHeart zlyhanie 2000- 2 (Suppl 2): ​​P28 / 10381.
26. Samsonov M., Nassonov E., Werner-FelmayerG. a kol. Kaptopril a účinok interferónu gamma na monocytes.Arch Intern Med 1993- 153: 1138-42.
27. Liu L. Zhao S-P. Zmeny circulatingtumor hladiny faktora nekrózy u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním ovplyvnená liečbou. Intern J Cardiol 1999- 69: 77 až 82.
28. Fukuzawa M., Satoh J., Sagara M. et al.Angiotensin inhibítory enzýmu konvertujúceho potláčajú produkciu oftumor nekrotizujúci faktor-alfa in vitro a in vivo. Immunopharmacology1997- 36 (1): 49-66.
29. Koller-Strametz J., Pacher R., Fery B. a kol. Cirkulujúce hladiny faktor nekrózy nádorov u pacientov s chronickou srdcové zlyhanie: vzhľadom na jeho rozpustný receptor II, interleukín-6 andneurohumoral premenných. transplantácia J Heart Lung 1998- 17: 356-62.
30. Tsutamoto T. Wada A., Maeda K. a kol. antagonista AngiotensinII receptor typu znižuje plazmatické nádoru necrosisfactor alfa, interleukínu-6, a rozpustných adhezívnych molekúl hospitalizovaných pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. J.Am.Coll.Cardiol 2000- 35: 714-21.
31. Matsumoriová A., Ono K., Nishio R. a kol. Výroba Modulationof cytokínov a ochrana proti smrteľnej endotoxemiaby srdcový glykozid oubaine. Circulation 1997- 96: 1501-6.
32. Mohler E. R., Sorensen L. C., għall J.K. a kol. Úloha cytokínov v mechanizme účinku amlodipínu: štúdie PRAISE srdcovým zlyhaním. J.Am.Coll.Cardiol 1997- 30: 35-41.
33. Matsumoriová A., Ono K., Nishio R. a kol. Amiodaroneinhibits produkcia faktoru Nekros nádorov alfa ľudskými mononuclearcells. Circulation 1997- 96: 1386-9.