Terapia-agresie Úloha cytokínov v patogenéze syndrómu kardiálne kachexia zlyhanie bolnyhs chronické srdcové

zhrnutie
V niektorých prípadoch pacientov skhronicheskoy srdcové zlyhanie môže vyvinúť sindromserdechnoy kachexia, čo je súhrnný termín, vklyuchayuschimv sami chudnutie, strata chuti do jedla, zníženie kolichestvaprinimaemoy potravín, zníženú svalovú silu, pružnosť a turgorakozhi. O kachexia syndróm srdce hovorí pokiaľ neprednamerennoypoteri viac ako 7,5% telesnej hmotnosti v podmienkach
6 mesiacov s indexom telesnej hmotnosti (BMI)< 24 кг/м² isklyucheniidrugih a ochorení súvisiacich s úbytkom telesnej hmotnosti, a v neprítomnosti dinamikiotechnogo syndrómu. Pokroky v oblasti imunológie a molekulyarnoybiologii naznačujú úlohu aktivácia cytokínu systém patogenezesindroma kardiálnej kachexia u pacientov s chronickým srdcovým nedostatochnostyu.Vliyanie cytokínov v progresii chronickej srdcovej nedostatochnostis vzniku syndrómu srdcovej kachexia je realizovaná pôsobením TNF pryamogopovrezhdayuschegov kardiomyocytov a periférnych tkanivách ľudského organizmu, aktivita neurohumorální systému putemmodulirovaniya azotai oxidu a ďalších faktoroch. U pacientov so syndrómom srdcovou kachexia otlichaetdlitelny histórie a závažnosti chronického srdcového zlyhania, k významnému zhoršeniu kontraktility myokardu a pokazateleytolerantnosti na fyzickou aktivitou pozorovanou na pozadí TNF povysheniyaurovnya krvná plazma. Vlastnosti patogenezadannogo stavy zahŕňajúce cytokíny agresiu neobhodimostrazrabotki diktovať nové prístupy jeho farmakokinetických korekcie sprimeneniem modulátory cytokínov a neyrogumoralnoysistem.
zhrnutie
U niektorých pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním môže rozvinúť syndróm cardiaccachexia ktorý je kolektívne pojem, ktorý zahŕňa weightloss, stratu chuti do jedla, znižuje spotreba potravín, svalovej sily a elasticity kože a pevnosť. Srdcové kachexia syndromemay byť diagnostikovaná, ak existuje viac ako 7,5% hmotnosti nedobrovoľnej lossfor dlhšia ako 6 mesiacov, s indexom telesnej hmotnosti jedného < 24 kg/m2without other weight loss-associated diseases and progressive edema.Advances in immunology and molecular biology show that the activatedcytokine system is involved in the pathogenesis of the cardiac cachexiasyndrome in patients with chronic heart failure. The effect of cytokineson progression of chronic heart failure with evolving cardiac cachexiais achieved through the direct damaging actions of tumor necrosisfactor-a (TNF-a) on human cardiomyocytes and peripheral tissues,through modulation of the activity of the neurohumoral system andnitric oxide and some other factors. Patients with the cardiac cachexiasyndrome have a long history and severe chronic heart failure, moresignificantly impaired myocardial contractility and poor exercisetolerance with elevated plasma TNF-a levels. The pathogenetic featuresof this condition, which include cytokine aggression, show it necessaryto develop new approaches to its drug therapy with modulators ofthe cytokine and neurohumoral system.
Kombinácia srdcových ochorení a kachexia syndrómu bol opisanoGippokratom mnohými stovkami rokmi [1]. V súčasnej dobe dokazannymyavlyaetsya skutočnosť, že u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (CHF) výrazne zvýšené výdavky energie v organizme, ktorý ryadesluchaev môže viesť k rozvoju syndrómu srdcovej kachexia (SSC) [2-5]. U pacientov s CHF a CCK líšia kratšie prodolzhitelnostyuzhizni, znížená fyzickú silu, vysoká únavová snizheniemkostnoy hmotnostnej nerovnováhy medzi anabolickými a katabolických procesov [2, 3, 6-9]. neexistuje jednotná definícia a diagnostických kritérií pacienti SSKu so srdcovým zlyhaním. Najkomplexnejšie na jej definíciu, uznávané a používané v lekárskej praxi, bol predlozhenoP.Ponicowski a kol. [9]. Autori sa domnievajú, že CCK yavlyaetsyasobiratelnym pojmu, vrátane zníženia telesnej hmotnosti, poteryuappetita, znížený príjem potravy, znížené myshechnoysily, pružnosť a turgor kože. Na CCK môže hovoriť k strate sluchaeneprednamerennoy o viac ako 7,5% telesnej hmotnosti, pokiaľ ide o indexe telesnej hmotnosti o viac ako 6 mespri (BMI) <24 кг/м²a vylúčenie iných ochorení spojených s chudnutie a edém syndrómu otsutstviedinamiki [9]. Okrem toho, pre CCK vyznačujúci snizheniesinteza proteín, prejavy, ktoré sa znižujú krvný obschegobelka menej ako 3,5 mg%, menej než 17 mg prealbumin% a menej ako 170 mg syvorotochnogotransferrina%.
S ohľadom na univerzálnosť a nešpecifické popísané vyshepriznakov, CCK diagnózy u pacientov s CHF je založený na isklyucheniiryada iných chorôb prejavujúcich príznaky popísané vyššie (rakoviny, infekčných procesov, COPD revmaticheskiebolezni, gastrointestinálneho traktu, atď.). [9, 10-12].
V patogenéze SSC tradične prijatý rozlišovať neskolkomehanizmov anorexia a trestných činov súvisiacich pripojovacích snizhenievsasyvaniya v čreve v dôsledku stagnujúcej yavleniy- protsessovkatabolizma zisk v dôsledku zvýšenej aktivity sympatikového-adrenalovoysistemy [2].
V súčasnej dobe na porogeXXI storočia, patogenézy srdcového zlyhania je potrebné vnímať v súvislosti s sovremennyhpredstavleny v kardiológii, endokrinológie, imunológia, molekulárnej medicíny. Jeden z najnovšie pokroky v molekulárnej biológii a oblastiimmunologii je náuka aktivatsiisistemy cytokínu a jeho úloha v patogenéze CCK u pacientov s CHF.
Ukázali sme, že pacienti s SSC rozlišuje dlitelnyyanamnez CHF a jeho závažnejšie, významnejšie narusheniesokratitelnoy funkcie myokardu a ukazovatele tolerancie fizicheskoynagruzke vidieť na vyšších úrovniach TNF-a krvná plazma. To povyshennyyuroven Ten umožňuje vysvetliť väčšinu zmien nablyudaemyhu pacientov s CHF a SSC.
Aktivácia cytokíny systému predovšetkým nekrozaopuholey faktora alfa (TNF), Pravdepodobne v dôsledku vysokej účinnosti simpatoadrenalovoysistemy [13]. Naopak, u pacientov so srdcovým zlyhaním a zvýšenou hladinou TNFplazmy u pacientov s CHF a normálne hodnoty úrovne poslednegopokazatelya CAC aktivita bola významne nižšia [14, 15].
Prozápalové cytokíny zapojené do vývoja CCK, sú produkované neutrofily, aktivovanými lymfocyty a bunky hladkého svalstva endotelialnymii sú proteínové molekuly [16]. TNFMá široké spektrum účinkov spôsobených TNF-oposredovannoyinduktsii rastové gény faktory, cytokíny, transkripčné faktory, receptory, neurotransmiterov a proteínov akútnej fázy zápalu, pyrogénov [17]. Študovať úlohu TNF v indukcii kachexii posluzhilopovodom jeho definíciu ako kachektin alebo látky kachexia [17].
Efekt tsitokinovna vývojové progresii CHF CCK realizovaný TNF akčné pryamogopovrezhdayuschegov kardiomyocytov a periférnych tkanivách ľudského tela, modulirovaniyaaktivnosti neurohumorální systém a oxidu dusíka a číselnou drugihfaktorov [6, 7, 18].
Aktivácia sistemytsitokinov sprevádzal pathochemical patomorfologicheskimiizmeneniyami aj na úrovni jednotlivých tkanív a orgánov. Takže naiboleeveroyatnoy príčina myopatie u pacientov s CHF sú immunovospalitelnyereaktsii sprevádzané zvýšením hladiny cytokínov, najmä TNF. To je podporované skutočnosťou, že vysokieurovni cytokíny stanovená u pacientov s inými nozologicheskimiformami, proti ktorej sa rozvinú príznaky kachexia syndróm analogichnymiklinicheskimi [9]. Kostrové svaly pacientov sHSN a CCK má rad histologických, biochemické ifunktsionalnyh patologickými zmenami, mechanizmy vývoja kotoryhdo nie je úplne známy. [19] Vývojom olova narusheniekrovotoka myopatie v kostrovom svale a metabolické gormonalnyeizmeneniya vedúce k prevahe katabolické procesy nadanabolicheskimi. Hlavné klinické prejavy myopatie yavlyayutsyanizkaya tolerancie záťaže, rýchle utomlyaemostpri zaťaženie a dýchavičnosť. Medzi kostrového svalstva, vazomotorické dýchacieho centra existujú neurotickou komunikáciu, ktorá osuschestvlyayutsyapri účasť ergoretseptorov nachádza v kostrovom svale. Etomielinovye a demyelinizovaných aferentné nervové vlákna chuvstvitelnyeko všetky metabolické zmeny spojené s pracovnými skeletnyhmyshts. Ich stimulácia vedie k vetranie mení v závislosti na zaťažení nafizicheskuyu a definuje rad zmien v obehovom činnosti rezultatepovysheniya SAS [9]. Porušenie autonómne riadenie ChSSi funkcie inhibícia baroreflexní je spojená so zlou prognózou u pacientov s CHF [5, 8, 20]. Možno, že dôvodom pre patologické kardiorespiratornyhrefleksov, baroreflex dysfunkcia je vývoj myshechnyhergoreflektornyh účinky [21].
Takto zvýšená aktivita neurohumorální sistemystimuliruet cytokín s prozápalový akciu, ktorá určuje vývoj chorobných zmien v perifericheskihtkanyah. V reakcii na patologické zmeny v kostrovom funkcie muskulaturenarushaetsya ergoretseptorov, prejavuje ich nadmernej stimulácie, čo zase vedie k hyperaktivací CAC uzatváracie porochnyykrug.
Významnejšie zníženie u pacientov kontraktilné funkcie miokardau s CHF a CCK v porovnaní so skupinou pacientov kotoryhposledny chýba, možno vysvetliť tým, provospalitelnyhtsitokinov na funkcie myokardu, ktorý sa uskutočňuje prostredníctvom modulirovaniyavyrabotki endogénnej produkcii oxidu dusnatého (NO). U pacientov so srdcovým zlyhaním v systéme vyyavlenyizmeneniya endogénneho NO. Kardiomyocytov ekspressiruyutdva typ syntázy NO (NOS): Enos a Inos. Aktivita Enos reguliruetsyaposredstvom kontraktilné stav myokardu, zatiaľ čo iNOSindutsiruetsya cytokíny [22]. Všeobecne platí, že tvorba NO zo cicavčích buniek L-argininav je katalyzovaná tri izoenzýmy NOS, ktoré sú exprimované buď geneticky konštitutívne (typ I alebo nNOS (neurónov) a typu III alebo prenos (endoteliálny)), alebo poslestimulyatsii cytokíny (typ II alebo Inos (indukovatelné)) , nNOS a Enos, regulovaný Ca2 + ióny, ktoré sa viaže na kalmodulin a sa podieľa na fyziologickej regulácie nervovej a cievne funktsiysootvetstvenno.
NOS indukované cytokíny a bakteriálnym endotoksinamii je Ca2 + -independentní enzým, ktorý bol najprv opisanv myšiach makrofágov. V týchto bunkách, enzým nie je normálne ekspressiruetsya.Odnako, pokiaľ sú vystavené niektoré signály zapuskaetsyaego génovú transkripciu a syntézu nedá spustiť. Aktivita iNOSsohranyaetsya a po dlhú dobu sa počet NO, syntetizované týmto spôsobom, prevyšuje množstvo NO, vyrabotannogos zahŕňajúcich konštitutívne enzýmy. V srdci cicavcov sinteziruyutsyai môže hrať každý svoju úlohu ako Enos a Inos [22].
Neskolkihissledovany výsledky preukázali, že zápalové cytokíny, ako je interleukín-1 (IL-I), tumor nekrotizujúci faktor (TNF), interferóny (IFN) v kardiomyocytov stimuliruyutsintez NO Inos indukcie. Nevyvolalo žiadne tsitokinamiproduktsiya inhibovaná v prítomnosti L-NMMA, dexametazón ilitransformiruyuschego rastový faktor (TGF). Je známe, že cytokíny indutsirovannayaforma NO má priame toxické účinky na myokard a rast aktiviruetprotsessy intersticiálnej fibrózy, ktorá zosilňuje otritsatelnoeinotropnoe žiadna akcia v myokardu a spôsobuje remodelirovanieserdtsa lokus [23].
Hosenpud soavt.dokladyvali a že IL-1 má negatívny inotropný efektné izolovaný psie srdce sprostredkované prostredníctvom produktov NO.Evansi et al. tiež ukázali, že IL-1 moduluje sokratimostmiokarda prostredníctvom deksametozalin citlivé na produkciu NO v preparatahizolirovannoy fretka papilárnej sval. Schulz a kol. nablyudalitot Skutočnosť, že izolované perfúziu tlkot srdca IL-1 a TNF indukované pokles kontraktility, čo zabraňuje odnovremennymvvedeniem NOS inhibítor - L-NMMA. Ungureanu-Longrois et al. bolo zistené, že indukcia NO ventrikulomiotsitah cytokínov u potkanov spôsobenej snizhenieih kontraktilné reakcie na adrenergné agonisty, a Keaneyi a kol. Zistili sme, že inhibícia NOS zvyšuje kontraktilnyyotvet psie útok na adrenergnú stimuláciu. Paulus a soavt.vyyavili ľudia zlepšiť diastolický rozťažnosť levogozheludochka pri intrakoronárna infúziou NO darcu - nitroprussidanatriya. Preto, na základe týchto údajov, zvýšená generatsiyaNO vedie k stabilnej zníženiu infarktu predpolozhitelnoposredstvom aktivácia rozpustné guanylátcyklázu sa posleduyuscheygeneratsiey cGMP ktorý potláča kontraktilitu myokardu snizheniyakontsentratsii o Ca2 + v cytoplazme. NO, indukovatelné cytokíny takzheokazyvaet negatívny chronotropný účinok na kardiomyocytov.
Pacienti s pokročilým srdcovým zlyhaním povyshennyyuroven prozápalových cytokínov. Hoci presná klinická znachenieetoy združenia je stále neznámy, eksperimentalnyenahodki naznačujú, že cytokíny indukujú obrazovanieNO v myokardu. V skutočnosti, je úroveň dusičnanov v znachitelnovyshe plazme u pacientov s CHF v porovnaní s kontrolnou skupinou [23].
Okrem toho, De Belder a kol. Enos INOS aktivita bola meraná v tkanive myokardu pravej komory a dilatatsionnoykardiomiopatiey pacientov s klinickými príznakmi srdcového zlyhania. boli identifikované vysokayaaktivnost Inos a Enos nízku aktivitu. Prebytok produkcie NO miokardommozhet narušiť srdcovej funkcie u týchto pacientov v dôsledku pryamogoinotropnogo a cytotoxické účinky. Je potrebné poznamenať, že etifakty dotknúť produkcie NO by kardiomyocytov namiesto endoteliotsitamikoronarnogo posteľ.
Adrenergných agonistov, angiotenzín II a vazopressinpovyshayut cytokíny indukovaná expresie INOS v kardiomyocytov.
Yavlyaetsyafakt ukázalo, že TNFindukuje proces programovanej bunkovej smrti (apoptózy kardiomyocytov) .V zdravé fungovanie procesných podmienok tela apoptozazaklyuchaetsya role pri odstraňovaní poškodených bunkových štruktúr vosstanovleniitselostnosti tkanivo, určenie ich normálne funkcie. Podmienky patológie apoptózy stráca adaptívne harakter.Tak u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním znížiť počet životaschopných kardiomiotsitovv dôsledku apoptózy vedie k zníženiu kontrakčnej funktsiimiokarda a progresiu ochorenia. Na povrchu kardiomiotsitovvzroslogo exprimovaných ľudských receptorov tzv smerti.FNO-Začína proces apoptózy po naviazaní na vyššie tipomretseptorov [24]. Okrem toho, TNFzvyšuje namáhanie oxidačné procesy kardiomyocytov [25]. SvyazyvanieFNO-smrť receptora a oxidačný stres procesy v kardiomyocytov zapuskayutkaspazny kaskády [17]. Na druhej strane, enzýmu kaspázy-3zapuskaet genetický program bunkovej smrti [26].
V literatúre prezentované údaje o úrovni zmena kateholaminovna rôznych štádiách progresie CHF, od koncovej razvitiyainfarkta myokardu a v konečnom štádiu srdcového zlyhania [13, 27, 28]. Výsledky týchto štúdií ukazujú, že uroventsirkuliruyuschih hormón je priamo úmerná závažnosti a trvania ochorenia klinicheskihproyavleny [13]. Táto skutočnosť nám pomáha obyasnitpoluchennye údaje o existencii dlhší pacientov anamnezaHSN s SSC so zvýšenými hladinami TNF krvná plazma.
Rysy patogenézy tohto ochorenia, vrátane tsitokinovuyuagressiyu diktovať že je potrebné vyvinúť nové prístupy jeho farmakoterapevticheskoykorrektsii pomocou modulátory cytokínov a neyrogumoralnoysistem.
U ľudí, TNF-a Je syntetizovaný ako monoméru, ktorý nemá žiadnu biologickú aktivitu. V dôsledku transformácií tselogoryada monoméru TNF homotrimer formy, ktoré sú schopné vyvinúť jeho úroveň účinok tkaniva. TNF molekula miesta nesú na svojom povrchu o väzbu na tkanevymiretseptorami dva typy (T1 a T2) [29]. Proteolýzou udaetsyapoluchit fragmenty receptora T1 a T2, na zlúčeniny schopné viazať TNF ssaytami-gomotrimera ktorý eliminuje jeho biologickej aktivity [29]. Americkí vedci používajú tento model k vytvoreniu novogopreparata etanercept, ktorý je záväzný pre fúziu TNF blokiruyuschimsayty proteín,a predstavuje fragment Fc ľudského IgG1. V súčasnej dobe vremyaprovoditsya fáze štúdie, ktorá hodnotila účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť etanercept aplikácie. V issledovanieRENAISSANCE (randomizovanej Etanercept North American Stratégia StudyAntagonism cytokínov) bolo zahrnutých 2000 pacientov s CHF III FC (NYHA). Etanercept bola priradená v dávke 5 až 12 mg / m²podkožných injekcií pri frekvencii iba 2krát štúdie nedelyu.Planiruemaya Trvanie 2-3 roky [29].
Zaujímavá je skutočnosť, že pacienti použitie pentoksifillinau CHF zlepšuje kontraktilné funkcie ľavej zheludochkai prognóze, ktorá môže byť pravdepodobne pripočítať inhibičný vliyaniempreparata TNF [13].
Používanie TNF-ingibitorovaktivnostiu pacientov s CHF je odôvodnené z hľadiska moderných vzglyadovna mechanizmy spustiť proces apoptózy. Vo vývoji nahoditsyapreparat schopné blokovať enzýmovú aktivitu kaspázy, zapuskayuschegogeneticheskuyu programu bunkovej smrti [30].
Úzky vzťah z imunitných a zápalových reakcií aktivatsiisimpatoadrenalovoy systému ukazuje, že je vhodné primeneniyabeta-blokátory u týchto pacientov, vyžadujúce provedeniyaklinicheskih štúdií o účinnosti a bezpečnosti u pacientov so zvýšenými hladinami TNF krvná plazma.
Preto aktivácia cytokínov u pacientov sHSN je markerom progresie ochorenia s vovlecheniemv patogenéze stále nové a nové komponenty, vrátane vývoja SSC, ktoré si vyžadujú osobitnú farmakoterapeutickej taktiky podávaného etihbolnyh. Náuka o systéme cytokínov u pacientov s CHF je sravnitelnonovym trend v modernej kardiológie, čo vyžaduje provedeniyaryada veľké potenciálne porovnávacie štúdie, aby boleedetalnogo študovať epidemiológie, patogenézy, klinické proyavleniyzabolevaniya a prístupy k jeho farmakoterapie.

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno