Paraneoplastický hyperkalcémie

To sa vyskytuje v 20-30% pacientov s rôznymi malígnymi nádormi. V drvivej väčšine prípadov (98%) prípadov hyperkalcémie príznaky už v procese kroku, kedy nádor nie je pochýb, a prognóza je veľmi zlá v týchto prípadoch. Stredná dĺžka života u mnohých pacientov s paraneoplastický hypercalcemia neprekročí 6 mesiacov.

patogenézy
Hlavným dôvodom paraneoplastický hyperkalcémii sa zvyšuje kostnú resorpciu.

Nádorové bunky môžu aktivovať osteoklasty dvoma spôsobmi:

1. prideľovanie humorálnych faktorov v krvi (humorálnej systémový účinok);
2. lokálne produkovať také faktory (autokrinný alebo parakrinný účinok), čo je obzvlášť dôležité v prípade kostných metastáz.

Na rozdiel od predchádzajúcich predstáv o hlavnú úlohu posledného uvedeného mechanizmu, v 80% prípadov (aj s kostnými metastázami rakoviny prsníka), hyperkalcémia, je v dôsledku systemického účinku humorálnych faktorov. Dôležitú úlohu v patogenéze môžu hrať paraneoplastický hyperkalcémiu a znižuje vylučovanie vápnika v obličkách pôsobením vyžarovaného nádoru PTH-podobný peptid (PTGPP) alebo znížením prietoku krvi v obličkách glomeruloch pri diabetes insipidus, volaný najviac hyperkalciémia.

humorálnej mediátorov
V roku 1940 F. Albright, ktorý opísal Paraná plastová hyperkalciémii bez kostných metastáz, navrhol, že tento syndróm má humorálnej príčinu. Avšak, faktor zodpovedný za jeho vývoj, bol identifikovaný iba v roku 1980. Na rozdiel od väčšiny ostatných paraneoplastický syndrómy spojené s produktmi známymi ektopických hormónov spôsobujú paraneoplastický hyperkalcémie, vo väčšine prípadov (spinocelulárny karcinóm pľúc, rakoviny prsníka a rakoviny obličiek) nadprodukcia nádoru bola doteraz neznáma PTGPP.
N-terminálny fragment PTGPP vysoko homológne s PTH a viaže na svoj receptor v kosti a obličky (teraz receptory PTH / PTGPP typ 1) s rovnakou afinitou ako samostatné PTH, a teda tiež spôsobuje zníženie hladín fosfátov v sére a zvýšenie nefrogénna cAMP. Avšak, na rozdiel od úrovne prištítnych teliesok 1,25 (OH)₂D na paraneoplastický hyperkalcémie nezvyšuje, a strata kostnej hmoty je vyjadrený podstatne viac. To možno vysvetliť tým, brzdného účinku z najviac chronickej hyperkalcémie produktu 1,25 (OH)₂D, a ďalšie zvýšenie kostnej resorpcie pôsobením secernovaných nádorových interleukíny (IL-1 alebo IL-6).
Aj keď gény a PTH PTGPP pochádzajúce zo spoločného pôvodného génu funkcií týchto zlúčenín ďaleko od seba. PTH sa vyrába len v prištítnych teliesok a má vplyv na metabolizmus vápnika a fosforu, pričom PTGPP produkované bunkami rôznych typov a pôsobí lokálne pre mnoho procesov, nie sú spojené s metabolizmom vápnika.

Medzi jeho vlastnosti patrí:

1. regulácia enchondral osifikácia počas individuálneho rozvoja;
2. stimuláciu rastu a diferenciáciu-ki prsníka, kože, pankreatických ostrovčekov;
3. relaxácia hladkého svalstva;
4. tsitokinopodobnye účinky zápalu;
5. chráni nervové bunky z toxických účinkov a ischémie;
6. transepiteliální transport vápnika v placente.

Okrem PTGPP v patogenéze paraneoplastický hyperkalcémia môže hrať úlohu, a ďalšie hormóny. Ektopická PTH sekrécie, ako príčina tohto syndrómu je stále nachádza iba v 8 prípadoch (niektoré neuroendokrinných nádorov a karcinómu z malých buniek). V rôznych lymfoproliferatívne ochorenia, môže byť hyperkalcémia spojené so zvýšenou aktivitou hydroxylázy 1 v hematopoetických bunkách a zvýšenú produkciu 1,25 (OH)₂D. V niektorých prípadoch, role zrejme hrá produkcie prostaglandínov nádoru.

Solídne nádory, sprevádzané paraneoplastický hyperkalcémie
Paraneoplastický hyperkalcémii často (80% prípadov), zistenie, pevné nádory, ako je pľúcna karcinóm dlaždicových buniek a rakoviny prsníka. Pre ďalšie spoločné nádory (rakovina hrubého čreva, žalúdka, štítnej žľazy, rovnako ako malobunkový karcinóm pľúc), hyperkalciémia je nezvyčajný. Málokedy pozorovaná u rakoviny prostaty, ktorá je zvyčajne metastázuje do kostí.

dlaždicové rakoviny
Keď skvamózne nádory paraneoplastický hyperkalcémie vyvíja vo viac ako 30% prípadov, a často (aj za prítomnosti kostných metastáz), v dôsledku účinku produkovaného humorálnej nádoru PTGPP. Hyperkalcémie je pozorovaná u 25% pacientov s spinocelulárneho karcinómu pľúc. Skvamózne nádory iné stránky (hlavy, krku, pažeráka, krčka maternice, vulvy a kože) je tiež často sprevádzaný hyperkalciémii.

} {Modul direkt4

karcinóm clear-buniek
Ďalším typom rakoviny je často sprevádzaná hyperkalciémiou, rakovina obličiek. Hyperkalcémia sa zvyčajne vyskytuje v neskorších štádiách ochorenia a je spojená s humorálnou alebo PTGPP účinok (50% prípadov), alebo osteolytické kostné metastázy účinok. Pri renálnej tkaniva karcinómu detekované imunoreaktívnych PTGPP v 100% prípadov, ale iba v hyperkalciémiou pozorované 3-20% z týchto pacientov.

rakoviny prsnej
Hyperkalcémia bola zistená u 30% pacientov s pokročilým karcinómom prsníka, ale všeobecne len v prítomnosti kostných metastáz. Avšak hyperkalciémia v týchto prípadoch je príčinou humorálnej. Zvýšené hladiny PTGPP a vysokej hladiny cAMP nefrogénny zistená u 65% týchto pacientov. PTGPP zrejme hrá úlohu v patogenéze hyperkalcémie, a to aj v prítomnosti kostných metastáz karcinómu prsníka, pretože je prítomná v týchto tkanivách metastáz 97% z nich. Miestne faktory izolované z kostnej matrice pod vplyvom metastáz (napr., Transformujúci rastový faktor (3) môže indukovať expresiu PTGPP bunky metastáz, a to aj v prípade, že primárny nádor neobsahuje tento peptid. Miestna produkcia PTGPP zvyšuje aktivitu osteoklastov na priľahlých častí kosti. Spolu s PTGPP v ohniskách kostných metastáz sú možno, cytokíny produkované kostí - IL-1, IL-6 a tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) Ťažká hyperkalcémia vyvíja v neskorších štádiách rakoviny prsníka želé. s, je predzvesťou smrti pacientov, v najbližších týždňoch či mesiacoch.
Pri liečení rakoviny prsníka s antiestrogénmi alebo estrogén môže byť pozorovaný prechodný hyperkalciémia, čo odráža pozitívny účinok liečby. Prechodné epizódy hyperkalcémie v týchto prípadoch môže byť spojená so sekréciou PTGPP ako estrogén a tamoxifén in vitro zvýšeniu jeho expresie bunky rakoviny prsníka.

Ostatné pevné tumory
Hyperkalcémie, aj keď menej často sprevádza iných pevných nádorov. Vo väčšine prípadov, je príčinou je opäť humorálnej účinok PTGPP. To je znázornené na rakovinu vaječníkov, aj keď v jednom prípade takej rakoviny hyperkalciémia bola spojená s nádorovými ektopickú výrobu PTH. Vylučujú PTGPP tiež rakoviny močového mechúra, karcinóm veľkých buniek a adenokarcinóm pľúc a žliaz s vnútornou sekréciou, a karcinoidové nádory.

Paraneoplastický hyperkalciémia u hematologických malignít

mnohopočetný myelóm
Myelóm je vo väčšine prípadov sprevádza rozsiahle deštrukcie kosti. Avšak hyperkalcémie (s možnosťou odpustenia) sa vyskytuje iba 30% týchto pacientov. Hoci zvýšené hladiny plazmatických PTGPP nájsť v takmer 30% týchto prípadov je základnou príčinou hyperkalciémia hematologických malignít je to považované za miestnu produkciu osteolytických faktorov. Myeloma bunky kostnej drene exprimujú peptid-1 (aktivujúce makrofágy), TNF, IL-1, IL-6 a PTGPP že aktiváciu susedné osteoklasty a tým stimulujú resorpciu kosti. Vývoj hyperkalciémia v týchto podmienok prispieva asi porucha funkcie obličiek v dôsledku filtrovania Bence-Jonesovho proteínu (fragmenty ľahkého reťazca IgG).

Lymfómy a leukémie
Hyperkalcémia nájsť v takmer 15% pacientov s lymfómom, najmä - v prípade kostných lézií. S výnimkou leukémie alebo lymfóm T, dospelých, spôsobené vírusom, HTLV-1, potom sa asi polovica hyperkalciémia spojené s lymfómom (ako s mnohopočetným myelómom), v dôsledku priameho účinku nádoru osteolytických faktorov. V iných prípadoch je výsledkom humorálnej hyperkalcémie účinku 1,25 (OH)₂D, vyžarované nádorových buniek. Základom pre tento jav je rovnaký mechanizmus ako v granulomatózne ochorenia, tj 1a-hydroxylácia 25 (OH) D, vzniká v koži, alebo z potravy. Hyperproduction 1,25 (OH)₂D zvyšuje vstrebávanie vápnika v čreve a na zvýšenú resorpciou kosti. Príčiny hyperkalciémia s bunkovou leukémie alebo lymfóm T, dospelých, spôsobené vírusom, HTLV-1, môžu byť rôzne. Medzi týmito pacientmi hyperkalcémie pozorovaná u 2/3 prípadov ťažké liečiť, a je spojený s výrobou nádorových buniek PTGPP. Syntéza tohto peptidu vyvolanej vírusovou transaktivátor (Tax). Humorálna účinok PTGPP tiež základom hyperkalciémia non-Hodgkinovho lymfómu (najmä B-buniek), akútnou lymfoblastickou leukémiu a chronickú myeloidnej leukémie blastickej kríze.

diagnostika
Viac ako 90% z jeho príčiny je primárny hyperparatyreózy alebo paraneoplastický syndróm. Vzhľadom k tomu, primárnej hyperparatyreózy sa vyskytuje omnoho častejšie, musí byť podozrenie ako príčina hyperkalciémie u pacientov s rakovinou (čo vyžaduje stanovenie intaktné PTH imunoradiometrický testu dvojité protilátky). Keď paraneoplastický hyperkalciémie a normálnou funkciou úroveň funkcií PTH byť znížená. Ďalšie štúdie sú závislé od typu rakoviny. Vo väčšine prípadov, paraneoplastický hyperkalciémia spojené so solídnymi nádormi, a T-buniek, spôsobené vírusom HTLV-1, zvýšené hladiny PTGPP. Všetci pacienti s hyperkalcémie sprievodného lymfómov, by mal určiť koncentrácie 1,25 (OH)₂D.

liečba
Rovnako ako vo všetkých prípadoch paraneoplastický hyperkalcémie hrá ústrednú úlohu zvýšenie resorpcie kosti, primárne prostriedky liečby by malo byť bisfosfonáty. Nedávne štúdie naznačujú, že bisfosfonáty prevenciu kostných metastáz a vývoj, ktorý koná buď priamo (antiproliferatívny účinok) alebo nepriamo (anti-angiogénny účinok). V súčasnej dobe sa tieto údaje sú klinicky testované. Začal ako druhú fázu klinických skúšaní účinnosti monoklonálnych protilátok neutralizujúcich alebo blokujúcimi osteoklastov receptora aktivátora PTGPP RANKL. Pri liečbe paraneoplastický hyperkalcémie u mnohopočetného myelómu a lymfómu a glukokortikoidy sú použité.