Tiazolidíndióny (pioglitazón)

Ale čoskoro rosiglitazónom bola stiahnutá z predaja z dôvodu závažných nežiaducich účinkov zistených. Takže dnes k dispozícii len pioglitazón klinickej praxe.

mechanizmus účinku TZD nie je úplne objasnený. Zlepšujú účinku inzulínu, zvýšenie citlivosti na inzulín-dependentný tkaniva k nej. Primárnym mechanizmom účinku je priame stimulácia rodina receptorov na povrchu bunkového jadra, ktoré sú zodpovedné za moduláciu lipidovej homeostázy, diferenciáciu adipocytov a pôsobenie inzulínu. Okrem toho, TZDs sú aktívne a vysoko selektívnymi agonistami receptora, peroxizómov proliferácie aktivátor, Eng. Peroxisome proliferátorom aktivovaného receptora, PPAR, typ y. On je jadrový regulačný proteín, meniť transkripciu radu génov, ktoré hrajú dôležitú úlohu v metabolizme tukov a glukózy. Tiež TZDs majú aktivitu a priečnom receptora PPAR-a a PPAR-5, čo vysvetľuje ich rôzne účinky na metabolizmus lipidov. Avšak, PPAR-y je kľúčovým medzi tri izoformy receptora v antidiabetického účinku realizácie TZD. TZDs stimulovať expresiu génov zodpovedných za produkciu transportéra glukózy (GLUT1 a GLUT-4). Stimulácia PPAR-y taktiež znižuje TNFa (tumor nekrotizujúci faktor alfa, Timor nekrotizujúci faktor-alfa) a expresiu pečeňové glukokinázy. Hlavným účinkom droga má na tukového tkaniva, zvýšenie expresie génov zodpovedných za akumuláciu ňom tukov (triglyceridov). Glitazóny tiež iniciovať reprodukciu adipocytov z strómy progenitory, najmä v podkožného tukového tkaniva. TZD môže znížiť počet a veľkosť veľkých adipocytov, ktorý vedie k zníženiu hladín voľných mastných kyselín a triglyceridov a zvýšenie citlivosti na inzulín. Reliéf ukladanie tuku v tukovom tkanive vedie k zníženiu hladiny voľných mastných kyselín (FFA) v krvi, a tiež pre pohyb v tukovom tkanive tuku z pečene, svalu a beta-buniek, ktorý zlepšuje pôsobenie inzulínu a sekrécie. Glitazóny tiež vplyv na expresiu adipokinů, ktorá môže tiež zlepšiť citlivosť na inzulín. Metabolický účinok glitazóny sa vyvíja pomaly, v priebehu niekoľkých týždňov, dosiahnutie maxima do 3-6 mesiacov.
Glitazóny nižšie hladiny HbA1c o 1-2%, čo výrazne znižuje hladinu glykémie nalačno a po jedle. Zvýšením citlivosti na inzulín, glitazóny zníženie glykémie bez významnej zmeny, najmä na zníženie sekrécie inzulínu. Majú priamy vplyv na funkciu beta-buniek: normalizuje pomer inzulínu / proinzulínu, zlepšiť dynamiku sekrécie inzulínu a jeho reaktivitu. V multicentrickej randomizovanej farmissledovanii PRIJÍMAJÚ (cukrovky výsledok progresie Trial), ukázali, že riziko oneskorené (sekundárne) necitlivosti voči hypoglykemickej aktivity rosiglitazónu nižší ako metformín alebo sulfanilamides. Liečebné glitazóny charakteristické pre diabetes typu 2 spadajú nakoniec funkciu beta-buniek je pomalší, než počas liečby sulfónamidy alebo metformínom.

farmakokinetika. Po obdržaní maximálna koncentrácia v krvi pioglitazónu pozorované po 2 hodinách. Požitie môže spomaliť absorpciu pioglitazónu, nie však rozsah absorpcie, a preto môžu byť podávané nezávisle od jedla. Pioglitazón dychtivo viaže na krvné proteíny (>99%), ako aj jeho metabolity M-III a M-IV (>98%). Pioglitazón sa metabolizuje prostredníctvom mechanizmov oxidácie a hydroxylácia, a jeho metabolity sú prevedené na glukoronidové alebo sulfátové konjugáty. Metabolity M-III (keto deriváty), a M-IV (deriváty hydroxy) a pioglitazón s výhodou prítomné v krvi v stave rovnováhy. Vek neovplyvňuje farmakokinetiku pioglitazónu, a preto nemá žiadny vekový limit vo svojom príjme tam. Paul má rovnako malý účinok na kinetiku pioglitazónu.

Interakcie s inými liekmi. Neukazujú akékoľvek zmeny farmakokineti-ki pioglitazón keď sú podávané v kombinácii s acarbose, glimepirid, glipizid, glyburid, metformín, digoxínom alebo ranitidínom. Neodhaľuje žiadne interakcie mierne množstvo alkoholu a pioglitazónu. Pioglitazón kombinácii s perorálnou antikoncepciou (estradiol / noretisterón) znižuje ich obsah v krvi o 11%, ale klinický význam tohto javu je nejasný.

Formulácia, dávky a liečebné režimy. Tableta môže obsahovať 15, 30 alebo 45 mg pioglitazónu, ktorá sa podáva raz denne v dávke 15, 30 alebo 45 mg. Typicky je počiatočná dávka je 15 až 30 mg. pioglitazón Dávka sa obvykle zvyšuje každé tri mesiace pod kontrolou hladiny HbA1c tak dlho, kým sa nedosiahne požadovaný výsledok (zníženie HbA1c je zvyčajne nižšia ako 1,5%). Rezerva denná dávka pioglitazónu, označený ako monoterapiu je 45 mg, a v kombinovanej terapie na zníženie hladiny glukózy - nie viac ako 30 mg.

svedectvo. TZD zníženie hyperglykémie u pacientov s diabetom typu 2, ale účinnosť u pacientov sa značne líšia v súvislosti s tým, čo bolo dokonca navrhnuté, aby u pacientov "primerané" a "zablokovanie" liečbu TZD rozdeliť. Hladiny HbA1c znížili v priebehu liečby TZD od 0,5-1,5% u väčšiny pacientov, a sú preto menej účinné ako metformín alebo sulfónamidy.
Pioglitazón má dostatočne vysokú afinitu k receptoru PPARa jadrovej a v dôsledku toho zlepšuje pacientom T2DM lipidový profil (zníženie triglyceridov a zvýšenie HDL), ale môže zvýšiť hladinu lipoproteínov s nízkou hustotou.

Kontraindikácie a obmedzenia. TZDs boli pozorované hepatotoxické účinky, ktoré sa v tejto súvislosti na cieľovej TZD potrebné na vyšetrenie pečeňových testov, a pravidelne monitorovať pečeňové funkcie v procese liečby TZD. Avšak neboli nájdené pioglitazón známky hepatotoxicity - na 0,26% pacientov malo reverzibilné zvýšenie ALT je viac ako trikrát v porovnaní s 0,25% u pacientov s placebom. Pioglitazón sa nemá podávať pacientom s ochorením pečene, ak hladiny ALT v krvi vyššia ako rýchlosť 2,5 krát. Ak sa počas liečby s úrovňou pioglitazón ALT zvýšila viac ako trikrát, musia byť prekontrolované, a musí byť prerušená pri potvrdenie týchto výsledkov liečby pioglitazónu. U pacientov so zhoršenou funkciou pečene koncentráciu pioglitazón vrchol je znížený o 45%, aj keď stupeň sania zachovaná.
Rad štúdií bolo zistené zvýšené riziko zlomenín počas liečby TZD, a bez toho, aby sa znížila densitometrických hustoty kostí. Predpokladá sa, že pevnosť kostného tkaniva pôsobením TZD klesá s tým, že aktivovaný PPAR receptora podporujú tvorbu kosti z mezenchýmových prekurzorov buniek prevažne adipocyty, a nie osteoblastov.
Liečba TZD sprevádzať mierne zvýšenie telesnej hmotnosti (5,1 kg), u niektorých pacientov. U niektorých pacientov je toto zvýšenie spojené s indukciou opuchu TZDs, ktoré sú často zhoršuje kardiovaskulárne funkcie u pacientov s klinicky zjavné alebo skryté kardiovaskulárnych ochorení. Tento účinok je výraznejší u pacientov užívajúcich inzulín. Retencia tekutín, vyvolaná glitazóny, klinicky prejavuje periférne opuchy všeobecne. V prípade zlyhania srdca glitazóny zvyšujú jeho expresiu, prevažne vo forme zvýšenia periférneho edému, ale nie v pľúcnom obehu (pľúcne). Štúdia ukázala, že RECORD rozvoj edému počas liečby glitazóny riziko kardiovaskulárnej úmrtnosti zvyšuje významne. Preto liečba glitazóny nežiaduce prítomnosť opuchov či s vysokým rizikom ich rozvoja a ich liečba by mala byť prerušená a neobnoviť pacientmi, ktorí glitazóny príčinou opuchu. Glitazóny kontraindikovaný u pacientov so srdcovým zlyhaním, III alebo funkčnej triedy IV. Opuch indukované glitazóny odstránené diuretiká - tiazidové alebo spironolaktronami, ktoré v tomto prípade účinne furosemid.
Aj keď u niektorých pacientov s opuchy spôsobené glitazóny echokardiografické systolická dysfunkcia myokardu bola zistená, ale väčšina - diastolický, čo ukazuje, nediagnostikovaný premorbid stav.
Ak je pacient nie je sprevádzaná obličkovou dysfunkciou, opuchom, pioglitazón účelovo bez obmedzenia.
Zvýšenie telesnej hmotnosti sa znižuje, ak sú glitazóny použitých na pozadí znížený kalorické stravy a pravidelné cvičenie, alebo v kombinácii s metformínom. Naopak, prírastok hmotnosti sa zvyšuje v prípade, glitazóny v kombinácii s inzulínom alebo sulfónamidy.
Pioglitazón nie je predpísaný pre pacientov T1D alebo s akýmkoľvek typom diabetu, ktorý sa vyskytuje ketoacidóza.
Hypoglykémia bola pozorovaná iba u tých pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu pioglitazónom inzulínom alebo inými antidiabetikami.
TZD môžu vyvolanie ovulácie u žien Premia pauze, pretože pokles inzulínovej rezistencie. V tomto ohľade je možné tehotenstvo, ak nechcete používať antikoncepciu. TZDs sa snažili aplikovať na sclerocystic ovárií syndróm, a ich účinnosť bola preukázaná.
Počas liečby pioglitazónom došlo k poklesu hladiny hemoglobínu (< 4%) и гематокрита (< 1 г%), что, предполагается, обусловлено увеличением объема внеклеточной жидкости, а не прямым побочным действием препарата на систему кроветворения. Этот эффект развивается в первые 4—8 недель лечения и держится по крайней мере 2 года.
Vymenovanie TZD kontraindikovaný u tehotných a dojčiacich žien.
vedľajšie účinky boli popísané tiež vo forme infekcie horných dýchacích ciest, zápal prínosových dutín, faryngitída, bolesti svalov, poruchy zubov, bolesti hlavy, počiatok alebo zhoršenie makulárny edém, zhoršenie cukrovky, prechodné fosfokinázy zvýšenie kreatinínu. V poslednej dobe to bolo zistené, že na pozadí dlhodobej liečbe pioglitazónom vo vysokých dávkach zvyšuje riziko rakoviny močového mechúra.