Onkologiya-

MN Narimanov

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

Rakovina pankreasu je jedným z najviac odolné voči lecheniyuopuholyam. V roku 2001, rakoviny pankreasu patrí 5th úmrtia posmrtne medzi nádorových ochorení v Spojených štátoch [1], ktorý obyasnyaetsyakak nemožnosti včasnej diagnózy a nedostatok effektivnoysistemnoy terapie. Na tohtoročnom stretnutí ASCO bolo veľa správ naznačuje, ukázal niektoré progressav oblasti onkológie.

Kombinácii s gemcitabínom.

Gemcitabín + oxaliplatina.

NCCTG štúdii fázy 2, vyznačujúci sa tým, že oxaliplatina effektivnostkombinatsii porovnaní s gemcitabínom [2]. Táto issledovaniigemtsitabin podáva v dávke 1000 mgm2 30-minútovej infúzie v deň 1 a 8, oxaliplatinu pri 100 mgm2 1 deň. Cykly povtoryaliskazhdye 3 týždne. Do štúdie boli zaradení pacienti s lokálne pokročilou rakovinou pankreasu, odhadom 40 patsientov.Obektivny účinok bol pozorovaný u 6 pacientov, z ktorých dva zaregistrirovanapolnaya regresii nádoru, medián prežívania 6,1 mesiaca (v porovnaní s kontrolami gemcitabín liečby 5,6mesyatsev) s 6-mesačná miera prežitia 50%.

Docetaxel + gemcitabín.

Randomizovanej štúdii Fáza 2 vykonaná Organizatsiyapo Európsky výskum a liečenie rakoviny (EORTC) [3]. Pacienti štúdie vklyucheno96, ktorí boli randomizovaní do 2 skupín: 1) gemtsitabin800 mgm2 dňoch 1 a 8 za 21 dní a docetaxel 85 mgm2 8 deň-2), docetaxel a cisplatina (v dávke každého lieku mgm2 75) každé 3 týždne. Stredná doba prežitia bola vyššia v skupine pacientov, ktorí dostávali gemcitabínom a docetaxelom (7,4 a 6,3 mesiacov). Rezhimpredstavlyaet veľký záujem a vedci plánujú otsenitrezultaty ošetrenie kombinácii s monoterapiou gemtsitabinomv v 3 fázach.

Hoosier Oncology Group (HOG) tiež skúmali kombinácie docetaxelu gemtsitabinai v štúdii fázy 2. Pacienti štúdie vklyucheno40, gemcitabín v dávke 750 mgm2 a docetaxelu v doze35 mgm2 podával v 1,8, 15 dní. Metastatický podzheludochnoyzhelezy bol u pacientov v štúdii. Obektivnyyeffekt kombinácia bola 26%, s mediánom prežitia 7 mesiacov a jednoročné prežitie 19,3%. Režim sa odporúča štúdie HOGdlya vo fáze 3 [4].

Pemetreksid (Alimta) + gemcitabín.

Niekoľko skupín vedcov študovali kombináciu gemcitabínu a novyhantifolatov. Kindler a kolegovia štúdiu tohto kombinatsiipreparatov, v ktorom bolo 42 pacientov súčasťou disseminirovannymprotsessom [5]. Gemcitabín sa podával v dávke 1250 mgm2 1 a deň 8, 500 pemetreksid mgm2 1 a 21-dennom cykle. Vyzhivaemostisostavila medián 6,6 mesiacov, jednoročné prežitie 32%. Chastotaobektivnogo účinok bol 12%, pričom klinické zlepšenie otmechenou 13,3% hodnotiteľných pacientov. U 84% pacientov bolo označené neytropeniya3 a 4 stupňov. Štúdia bude porovnávať plánované Phase 3 kombinácie effektivnostetoy a iba gemcitabín.

V inej štúdii, kombinácia bola vykonaná štúdia gemcitabín + raltitreksida [6]. Gemcitabín sa podával v dávke 1000 mgm2 1 a deň 8 každých 21 dní, raltitrexed 3 mgm2 1 deň. Obektivnyyeffekt bola pozorovaná u 29,4% pacientov, medián prežívania sostavila7,5 mesiace a 6 mesiacov prežitia 56%.

Kapecitabín + gemcitabín.

Výsledky inej štúdie randomizovaných dolozhenyAvstriyskoy skupinu výskumných pracovníkov, ktorý je súčasťou štúdie účinnosti gemcitabínu provelosravnitelnoe v rezhimemonoterapii (2200 mgm2 každé 2 týždne) a gemcitabínu s kapetsitabinom.Kapetsitabin fázy 2 použitý v dávke 2 GM2 1-7 dní [7]. V issledovaniebylo zahrnuté 83otsenivaemyh pacienta. Frekvencia objektívne effektabyla o niečo vyššia v poslednej skupine (14% u pacientov, ktorí dostávali režime monoterapie gemcitabín a 17% u pacientov, ktorí dostávali kombinačné lieky). V rovnakej dobe sa percento bolnyhs cieľ a účinok stabilizácie proti liečby bola znachitelnovyshe u pacientov liečených kombinačné formulácie (73% i57%). Klinické zlepšenie bola tiež vyššia v gruppebolnyh obdržania Kombinácia gemcitabínu a kapecitabínom (48,3% a 33%). Medián prežitia bol takmer rovnaký v každej skupine bolo 8,2 mesiaca u gemcitabín monoterapeutických i9,5 mesiacov v gemcitabín + kapecitabín. Avšak issledovateline určená v každej skupine pomere metastatické bolnyh.Bolshoe štúdii fázy 3 môže opredelitkombinatsiyu vysokú dávku gemcitabínu a kapecitabínu ako nový standartlecheniya.

Všetky tieto štúdie preukázali určitú výhodu a bezopasnostkombinatsy so zahrnutím gemcitabínu v porovnaní s monoterapieygemtsitabinom. Zdôvodnenie pre použitie kombinácií na osnovegemtsitabina miesto monoterapia gemcitabínom by mala byť vykonaná podtverzhdenarezultatami randomizovaných štúdiách.

Tabuľka 1.
Výsledky klinickej aplikácie gemcitabínu obsahujúce kombinatsiypri slinivky šírenie rakoviny.

režim	Počet B-vládne	MA	Čas do progresie ochorenia; nancovanie	Cont. život	odkaz
Gemcitabín + oxaliplatina	40	15%	4,3 mesiaca.	6.1 mesiacov.	[2]
Gemcitabín v kombinácii s docetaxelom	49	15,8%	3.6 mesiaca.	7,4 mesiaca.	[3]
Gemcitabín v kombinácii s docetaxelom	40	26%	5,0 mesiaca.	7,0 mesiaca.	[4]
Gemcitabín, kapecitabín +	41	17%	5.1 mesiaca.	9,5 mesiaca.	[5]
Gemcitabín + pemetreksid	42	12%	3,1 mesiaca.	6,6 mesiaca.	[6]
Gemcitabín + raltitreksida	34	29,4%	2,8 mesiaca.	7,5 mesiaca.	[7]
Gemcitabín + R115777	~ 344	6%	4.7 mesiaca.	6.3 mesiacov.	[17]
Gemcitabín + CI-994	~ 87	1,3%	3 mesiace.	6.3 mesiacov.	[18]

MA-objektívne efekt
Rovnako zaujímavé pokusy zlepšiť effektivnostigemtsitabina predstavované použitím Priego infúzie fixnou dávkou. Je ukázané, že podávanie gemcitabínu v dávke 10 mg / m2 / min konštantné infúzie vedie k najväčších akumulácii aktivnoytrifosfatnoy formy gemcitabínu v nádorovej bunke. Ispolzovannyyfarmakokinetichesky prístup ukázal zaujímavé klinické údaje skôr rezultaty.Obnovlennye Oznámené správy označujú, že vymenovanie gemcitabínu v dávke 10 mg / m2 / min do dozy1500 mg / m2 jedenkrát týždenne má väčšiu účinnosť comparisonwith štandardné 30 minútové infúzia v dávke 2200 mg / m2ezhenedelno hľadiska objektívnej odpovede (29%, 9%, v tomto poradí) a dlhú životnosť (8 mesiacov. a 5 mesiacov. v tomto poradí) v bolnyhrakom pankreatických [8]. Tento spôsob podávania gemtsitabinadolzhen byť testovaná v kombinácii himioterapiiu pankreasu režimoch pacientov s rakovinou.

Potrebujeme 5-fluóruracil pre liečbu rakoviny pankreasu?

5-fluóruracilu sú je účinný v liečbe pankreatických rasprostranennogoraka, najmä pri použití prolongirovannyhinfuzy prípravu. SWOG štúdii fázy 2 kombinatsiiinfuzy 5-fluóruracil (200 mgm2 4 týždne) s týždenným vvedeniemleykovorina, mitomycín C mgm2 10 týždňov a každý 6 ezhednevnogodipiridamola (75 mg orálne denne) [9]. Najmä tento spôsob issledovateleyzainteresoval ako unresectable pacientov adjuvans himioterapiiu, čo dáva nádej na polucheniebolee dlhodobé prežitie týchto pacientov. Štúdia bylovklyucheno 49 pacientov, 10 pacientov registrovaných obektivnyyeffekt (20,4%). 6 ďalší chorí boli operovaní vobeme DAG. Medián prežitia bol 14 mesiacov v gruppepatsientov ktorá sa nelíši od predtým publikované rezultatovispolzovaniya chemorádioterapiu u pacientov s mestnorasprostranennymprotsessom.

Skúmali sme kombinácia kontinuálnou infúziou 5-fluorouracilu s CPT-11, oxaliplatina, cisplatina a Gemzar z [10,11]. Obektivnogoeffekta frekvencia v týchto štúdiách bola 20% - 30% s mediánom 9,5 mesiaca a vyzhivaemosti8,5.

Ako odôvodniť použitie rádioterapie?

Gemcitabín zosilňuje účinok rádioterapie v dôsledku chembylo vykonáva 2 klinických štúdiách fázy 2. V jednom sluchaelechenie podávať pred chirurgickým zákrokom, tj. ako neadyuvantnoyterapii, v inom po operácii ako pomocná látka lecheniya.Gruppa výskumníci M. D. Anderson Sancer centrum potentsialnorezektabelnyh u pacientov s karcinómom pankreasu podávaný 400 gemtsitabinv mgm2 týždenná dávka 7 týždňov v spojení s radiačnou terapiou (frakcia 10 až AN 30 Gy rádioterapie začína 3 dni po 1. injekcie gemcitabínu) [12]. 75 z 86 pacientov (87%) bylipodvergnuty chirurgii (7 pacienti začali progressirovaniezabolevaniya a 4 pacienti mali kontraindikácie hirurgicheskomulecheniyu. V 64 (74%) pacientov sa nepodarilo organa.Vo resekován počas chirurgického zákroku u 2 pacientov malo kompletné regresii nádoru, a 50% čiastočná odpoveď, a potvrdil morfologicheski.Mediana prežitia u všetkých pacientov bol 21 mesiacov. tak ochorení, tieto zistenia sú veľmi zaujímavé a mogutprodolzhat byť študovaný v budúcej výskum.

Druhá skupina vedcov z Michiganu [13] použité gemtsitabins rádioterapiu ako adjuvantnej liečby pacienta rakompodzheludochnoy žľazy. Po operácii, gemcitabín sa podával v doze1 GM1 1,8,15 dní každých 28 dní, a pacienti dostávali dávku radiácie terapiyuv 39 Gy, medián prežitie všetkých pacientov bolo 16,5mesyatsev.

Nové lieky proti rakovine v rakoviny pankreasu.

Farnesyltransferázy inhibítor R115777 naďalej študované prirake pankreas [18]. Výskumníci z SWOG proveliissledovanie 48 liečbu roztrúsenej R115777 a mestnorasprostranennyhbolnyh rakoviny pankreasu. R115777 sa podáva dávka 300 vnutrv mgm2 2 krát denne po dobu 21 dní každých 28 dney.Mediana prežitie bola 3 mesiace, čo ukazuje, obotsutstvii významný protinádorový účinok lieku.

Predpokladalo sa, že R115777 schopné potencujúci účinok suschestvuyuschihprotivoopuholevyh prípravky. Za týmto účelom u pacientov s metastatickým karcinómom pankreasu mestnorasprostranennymili bol provedenorandomizirovannoy štúdie, v ktorých všetky bolneye poluchaligemtsitabin týždenné dávke 1000 mgm2 7 alebo 8 týždňov. Keď etomodnoy pacientov súbežne s gemcitabínom sa podával v dávke 200 R115777vnutr mgm2 2 krát denne, a druhá placebo štúdie [16] .V hoteli 688 pacientov, z ktorých 77% bolnyhimeli vzdialenej metastázy. Početnosť objektívnej odpovede v gruppegemtsitabin R115777 a gemcitabín + + placebo bola podobná isostavila 6%, medián prežitia 193 dní a 182 dnyasootvetstvenno, 1-ročným prežitím 27% a 24% dát sootvetstvenno.Poluchennye preukazujú neprítomnosť klinicky znachimogosinegizma medzi gemcitabínu a R115777 v liečbe rakompodzheludochnoy pacientov s rakovinou.

závery:

Výsledky liečby rakoviny pankreasu predstavená na mitingeASCO ukázal malý, ale zároveň je veľmi dôležité dostizheniyav protinádorovej chemoterapie. Používanie gemcitabín alebo kombinatsiina bola použitá k zvýšeniu priemernej dĺžky zhiznibolnyh so vzdialenými metastázami do 6-8 mesiacov a 10-14 mesiacov mestnorasprostranennymprotsessom. Ešte neobdržali ubeditelnyhdannyh že kombinácia gemcitabín báze preimuschestvapo sú v porovnaní so samotným gemcitabínom liečby. Avšak, rezultatypoluchennye pri kombinácii gemcitabín kapecitabínom zasluzhivayutprovedeniya randomizovaných štúdií. Zostáva nejasné, rolluchevoy terapie u pacientov s rakovinou mestnorasprotsranennym podzheludochnoyzhelezy. V poslednej dobe publikovanej výskum meta ispolzovaniyuluchevoy terapie pred operáciou alebo po operácii v bolnyhmestnosrasprostranennym rakoviny pankreasu preukázali otsutstvieuluchsheniya výsledky [17]. Autori tejto štúdie poukazujú na to, že potenciálne výhody chemorádioterapiu u pacientov dannoygruppy pravdepodobne kvôli systémovej expozícii chemoterapie, ako účinok rádioterapie. Nie je celkom oprávnené nashinadezhdy vznikom nových liekov s tselenapravlennymmehanizmom akciu. Ingibitorovanie enzýmov farneziltransferazys pomocou R115777, sleduje cieľ inaktiváciu proteínu perenoschiskasignala Ras, nezlepšuje výsledky chemoterapia gemtsitabinom.V v súčasnosti do klinických ispytanieya mnoho novyhprotivoopuholevyh činidlá, medzi ktoré patria ingibitoryretseptorov rastové faktory, angiogenézy, cyklin-dependentné kinázy a podobne, ktoré nádej zlepšiť rakovinou výsledkom lecheniyabolnyh pankreas.

Literatúra.

1. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M: štatistiky Rakovina, 2001. CA Cancer J. Clin. 2001-51: 15-36.

2. Alberts SR, Townley P, Cha SS, a kol. Oxaliplatina a gemcitabinefor pacienti s pokročilým adenokarcinómu pankreasu: a NorthCentral liečba rakoviny skupina (NCCTG) štúdie fázy II. Programand abstrakty 38. výročnom zasadnutí American Societyof Clinical Oncology- mája 18-21, 2002- Orlande na Floride. Abstract501.

3. Lutz MP, DucreuxM, Wagener T, et al. Docetaxel / gemcitabineor docetaxel / cisplatina v pokročilého karcinómu pankreasu: štúdie randomizedphase II EORTC-GI skupiny. Program a abstrakty finan 38. výročnom zasadnutí American Society of Clinical Oncology, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 498.

4. Schneider BP, Ganjoo KN, Seitz DE, a kol. Štúdia fázy II ofgemcitabine a docetaxel v kombinácii pre pokročilých rakovina pankreasu - štúdie Hoosier Oncology Group. Program a abstractsof 38. výročnom zasadnutí American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 546.

5. Kindler HL, Dugan W, Hochster H, et al. Klinický výsledok hospitalizovaných pacientov s pokročilou rakovinou pankreasu liečených pemetrexedom / gemcitabine.Program a abstrakty 38. výročnom zasadnutí AmericanSociety klinickej Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 499.

6. Van Laethem J, Van Mael P, Polus M, et al. Raltitrexed (Tomudex), a gemcitabín (Gemzar) pri pokročilom karcinóme pankreasu: štúdie Belgianmulticentre fázy II. Program a abstrakty v 38thAnnual zasadnutí American Society of Clinical Oncology- May18-21, 2002- Orlande na Floride. Abstrakt 547.

7. Scheithauer W, Schull B, Ulrich-Pur H, et al. Gemcitabinealone alebo v kombinácii s kapecitabínom u pacientov s advancedpancreatic adenokarcinómu. Program a abstrakty 38. AnnualMeeting American Society of Clinical Oncology- Môže 18-21,2002- Orlande na Floride. Abstrakt 500.

8. tempery M, Plunkett W, Ruiz van Haperen V., et al. Randomizedphase II štúdie dávky intenzívny gemcitabín štandardnými infusionvs. Miera fixné v metastázujúcej adenokarcinómu pankreasu. Programand abstrakty 35. výročnom zasadnutí American Societyof Clinical Oncology- mája 15-18, 1999- Atlante v štáte Georgia. Abstract1048.

9. Isacoff WH, Benedetti J, MacDonald JS et al. Kontinuálne infusion5 fluorouracil, leucocorin, mitomycín C a dipyridamol v patientswith lokálne pokročilého neodstrániteľný adenokarcinómu pankreasu -A fázy II štúdie Southwest Oncology Group. Program andabstracts na 38. výročnom zasadnutí American Society ofClinical Oncology- mája 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract544.

10. Conroy T, Paillotte B, Francois E, et al. Irinotekanu (CPT-11), oxaliplatina (L-OHP), plus 5-FU / leukovorín (5-FU / LV) ako prvý linechemotherapy u pacientov s pokročilým pankreasu adenocarcinoma.Program a abstraktov z 38. výročného zasadnutia AmericanSociety klinickej Oncology- máj 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 585.

11. Philip P, Zalupski M, El-Rayes B, et al. Štúdia fázy II ofgemcitabine, cisplatina, a infúzne 5-fluóruracilu sú v patientswith metastatické rakoviny pankreasu. Program a abstrakty the38th výročnom zasadnutí American Society of Clinical Oncology, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 590.

12. Wolff RA, Evans DB, žeriav CH, a kol. Prvé výsledky preoperativegemcitabine báze chemoradiation pre resekabilním pankreasu adenocarcinoma.Program a abstrakty 38. výročnom zasadnutí AmericanSociety klinickej Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 516.

13. Allen AM, Zalupski MM, Eckhauser FE, a kol. Fáza I trialof žiarenia zvýšení dávky sa súčasným plná dávka gemcitabinefollowing resekcii karcinómu pankreasu. Program a abstractsof 38. výročnom zasadnutí American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 549.

14. Cohen SJ, Ho L, Ranganathan, S. et al. Fáza II a pharmacodynamictrial inhibítora farnesyl transferázy R115777 ako initialtherapy u pacientov s metastatické pankreasu adenocarcinoma.Program a abstrakty 38. výročnom zasadnutí AmericanSociety klinickej Oncology- mája 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 545.

15. MacDonald JS, Chansky K, Whitehead R, et al. A II studyof farnesyltransferázový inhibítor fázy R115777 v pankrease cancer.A Southwest Oncology Group (SWOG) štúdie. Program a abstractsof 38. výročnom zasadnutí American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 548.

16. Van Cuts E, Karásek P, Oettle H, et al. Fáza III trialcomparing gemcitabín + R115777 (Zarnestra) oproti gemcitabín + placebo pokročilou rakovinou pankreasu. Program a abstractsof 38. výročnom zasadnutí American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 517.

17. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD a kol. Adjuvantná chemoterapia chemoradiotherapyand v resekabilním rakoviny pankreasu: a randomizedcontrolled súd. Lancet. 2001-358: 1576-1585.