Onkologiya-

EI Podoltseva

Mestská nemocnica číslo 31, St. Petersburg

zdroj RosOncoWeb.Ru

reakcie "reakcie štepu proti leukémii" Po allogennoyperesadki kostnej drene

Použitie v posledných rokoch nemyeloablativní režimy himioterapiipri transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek u solídnych nádorov je lecheniyadisseminirovannyh logické zaversheniempochti päťdesiat rokov experimentálnych a klinických issledovaniyroli imunitné mechanizmy novoobrazovaniyallogennoy v liečbe malígneho transplantáciou kostnej drene.

Barnes a Loutit boli prví popisovať vplyv "transplantatprotiv leukémie" (TPL). V roku 1956 sa ukázalo, že myši vyzhivaemostleykoznyh vyššie, v prípade, že sa vykonáva transplantatsiyaot alogénnych zdravých darcov v porovnaní s transplantáciou leukemické Myši poluchivshimisingennuyu.

Myšlienka použitie TPL účinku u ľudí pri liečbe leukémie a izlecheniyaot alogénna transplantácia kostnej drene prinadlezhitGeorges Mathé, ktorý prvýkrát v roku 1956, popísaný efekt TPL ubolnogo, dostal o leukémii transplantácie kostnogomozga. V nasledujúcom transplantácii skupiny zo Seattlu zistili, že pacienti, ktorí podstúpili ťažkú ​​prehnanú reakciu "hostiteľ transplantatprotiv" (GVHD), ako aj u pacientov s chronickou RTPHimeli nižšej úrovni relapsu v porovnaní s pacientmi, ktorí nemali týmto komplikáciám. Avšak, účinok TPL soznachitelnoy združovania a často smrteľnými GVHD reakcia entuziazmispolzovaniya obmedzenej GVHD provokácia znížiť frekvenciu retsidivovposle alogénnou transplantáciou kostnej drene.

V budúcnosti sa tento pohľad bol zničený dátami poluchennymiv dvoch kľúčových štúdií. V prvých veľkých transplantácia série, ktorej výsledky sa analyzujú medzinárodný register transplantatsiikostnogo dreň, bolo zistené, že pacienti s hronicheskimmieloleykozom (CML), ktorí dostávali kostná dreň ochudobneného o T-buniek (pre prevenciu GVHD), pravdepodobnosť, že recidívy ochorenia uvelichivalasv 7 krát v porovnaní s tí, ktorí nemali prejavy GVHD, po transplantácii kostnej nesmotryana surový T drene. Etidannye demonštroval možný nedostatok silného komunikácie sprostredkované lymfocyty, TPL efekt vývoja GVHD (Harowitzi al., 1990). Pozorovaním Kolb et al. (1990, 1995) zistili, že u pacientov s relapsom CML po transplantácii kostnej drene, je možné získať stabilné remisii výsledného infúzneho donorskihlimfotsitov.

Infúzia darcovských lymfocytov tiež Porter spoluautormi bol úspešne aplikovaný (1999) pre indukciu remisie u pacientov s akútnym ihronicheskim leukémie, lymfómu a myelómu relapsu transplantácii posleallogennoy kostnej drene, a v mnohých (esline vo všetkých prípadoch), malígny Ochorenie krovipodvergalis účinkov TPL reakcií.

reakcie "reakcie štepu proti nádoru"

Existuje reálna možnosť vyvolania efektu analogichnyyTPL proti non-hematologických nádorov? V súčasnej dobe existuje vremeniustanovleno, že v niektorých prípadoch, nádorové metastázy infiltriruyutsyaT bunky, a ich regresia, zrejme spôsobená týmito lymfocyty (Vose, Moore, 1985). Preto možno predpokladať, že allogennyeT lymfocyty môžu tiež ovplyvniť nádor. Podtverzhdeniemsuschestvovaniya reakcie "reakcie štepu proti nádoru"(TPO) je skutočnosť, že pevné nádory vznikajúce v organahi tkanivách, ktoré sú cieľovými orgánmi GVHD majú rovnakú tkanespetsificheskieantigeny, ktoré sú rovnomerne vystavené útoku tsitotoksicheskimilimfotsitami.

V posledných rokoch sme vyrobili nejaký experimentálny dôkaz pre existenciu TPO efektu. Tak Morecki a Slavín (1997, 1998) úspešne generovaný TPO reakciu u myší s prostaty adenokartsinomoymolochnoy po alogénnej transplantácii. Zároveň sa jednotlivci, ktorí dostali alogénnych buniek sleziny, nie je razvivalismetastazy v pľúcach, a významne zvyšuje mieru prežitia vsledstvieeffektivnoy elimináciu minimálne reziduálne allogennymikletkami ochorenia. Výsledky získané Bartels et al (1996), tiež ukazujú prevenciu metastáz legkihu myši transplantovanej s bunkovou líniou myelómu MC-38 posleinfuzii alogénne lymfocyty stimulovanej nádorových buniek.

Aloimunitní a autoimunitné protinádorová odpoveď

Od tejto chvíle sa dostatočný argument vo podderzhkupredpolozheniya že alogénne imunitný systém okazyvaetbolee silný účinok TPO ako imunitný systém príjemcu. Po prvé, darcovské bunky imunitného systému nemajú toleranciu na nádorové bunky, a to aj v prípade, taký rozvíja tolerancia po transplantácii, je tu možnosť opätovného lomu čerstvé infúzie donorskihlimfotsitov k úplnej deštrukcii nádoru. Je tiež možné, predvaritelnayavaktsinatsiya darcu špecifické nádorové antigény, ktoré yavlyaetsyabolee účinnejší než očkovanie pacienta. Po druhé, antigennyyrepertuar schopné vyvolať imunitnú odpoveď, protinádorovú oveľa viac v alogénnou transplantáciou a zvyšuje sa uvelicheniemantigennoy nekompatibility. Transplantované darcu T kletkirazlichayut nielen antigény špecifické pre nádor, ale aj alelické varianty týchto antigénov kompleksagistosovmestimosti menšie antigény, tkanivovo špecifické vyjadrený retsipientom.V prípad nezlučiteľnosti antigénov hlavného komplexu gistosovmestimostiopuholevye príjemcu bunky exprimujú tiež rôzne HLAantigeny. Rozdiely v HLA-C a HLA-DR u pacientov s alogénnou transplantáciou"zreteľne" natural killer darcu kletkami.V výsledok alogénne imunitnú odpoveď sa podstatne zvýši, napríklad, HLA súvisiace haploidentických transplantácii ochischennyhot T lymfocytov kmeňové bunky, ktoré môžu bytvazhnym zložka TPO účinok (Ruggeri a spol., 1999).

Alogénna krvotvorných buniek nádorov prisolidnyh

Alogénna krvotvorných-bunkových zhubných bujnenie prinegematologicheskih vypolnyalasnemnogimi výskumníkmi z dôvodu vysokej úmrtnosti pacientov prietom spôsobe liečby. To znamená, že dve skupiny ispolzovaliallogennuyu transplantácii transplantácii kostnej drene u prsnej zhelezy.Pri tento Eibl a spolupracovníci (1996) boli prví popisovať effektTPO u žien s metastatickým karcinómom prsníka po vysokodoznoyradio chemoterapie s alogénna kostnej mozgaot príbuzné darcu HLA-identický. Autori pozorovali znachitelnoeumenshenie pečeňové metastázy, ktoré vyvinuté v kontexte GVHD. Byloustanovleno že lymfocytov v období po transplantácii proyavlyalispetsificheskuyu Cytotoxická aktivita proti bunkové línie karcinómu rakamolochnoy, ktorá potvrdila prítomnosť odozvy nádoru spetsificheskogoallogennogo u tohto pacienta. Ueno et al (1998), M. D. izrakovogo centrum Anderson (USA) je tiež používaný vysokodoznuyuradio-chemoterapie transplantácia kostnej drene u alogénne mozgav liečbe pacientov s karcinómom prsníka. Unekotoryh pacienti dostali odpoveď, pravdepodobne obuslovlennyyTPO efekt, ale úmrtnosť v tejto skupine pacientov, svyazannayas transplantácia bola vysoká. V poslednej dobe, Bay et al (2000), získané výsledky ukazujú, regresná opuholevoymassy a stabilný remisii u pacientov s metastatickým kartsinomoyyaichnika po alogénnej transplantácii a rozvoj GVHD. All etirezultaty konflikt s údajmi získanými priallogennoy transplantácie u detí s neuroblastómu. Vysoká chastotaretsidivov po vysokodávkovanú chemoterapiou a autológne kmeňové bunky transplantatsiigemopoeticheskih pacienti s neuroblastómu IVstadii bolo zistené, spojené s kontamináciou autotransplantataopuholevymi bunkami. V tomto ohľade niektoré issledovateliprimenili alogénna transplantácia kostnej drene od HLA-darcu identichnogorodstvennogo ako alternatívnu liečbu bolnyhs neuroblastómu (Kremens et al., 1997- Matthau et al., 1994- Moritakei kol., 1998). Avšak, keď sa porovnajú výsledky ošetrenia autologichnoyi alogénna transplantácia dát na prítomnosť TPO efekt poluchenone bol. Tieto predbežné údaje naznačujú, že TPO chtopriroda stupňa a účinku v rôznych nádoroch chrezvychaynovariruyut.

Non-myeloablatívna transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (NTGSK) v liečbe metastatického karcinómu

Počnúc od pojmu možné veľmi vysoké effektivnostireaktsii TPO, niekoľko skupín svet transplantáciu popytalisproverit hypotéza, že v alogénnou transplantáciou eliminatsiyaopuholevyh bunky môžu takmer úplne byť effektomTPO miesto chemoterapia vysoké dávky. Tento prístup vyžaduje primeneniyanemieloablativnoy imunosupresie v príprave bolnogodlya transplantáciu, čím sa uchytiť sa transplantata.S tento účel použitia rôznych režimov konditsionirovaniyas zahrnutie anti-tymocytov globulín a menej ako pristandartnoy Alogénna transplantácia dávky tsitostaticheskihpreparatov:. Busulfan, cyklofosfamid, atď V budúcnosti, až primenenieflyudarabina pred transplantáciou príprava pacientov preukázala, že liek je ešte silnejší a chrezvych ino horoshoperenosimym imunosupresíva. Okrem toho, fludarabín obladaetvelikolepnym protinádorový účinok v niektorých variantahleykozov. Predpokladá sa, že toto je jeden z liekov vo vývoji, ktorý prinadlezhitbuduschee nemyeloablativní transplantáciu (Slavín, 2001) .Posttransplantatsionnaya imunosupresie pre prevenciu GVHD bylaminimalnoy, ktoré prispeli k rýchlej a úplnej vosstanovleniyuimmunnoy systému a rozvoj TPO efektu. Následne avtoryvypolnyali infúzie darcovských lymfocytov pre ďalšie obespecheniyareaktsii imunitného systému TPO v dôsledku konverzie 100% darcov retsipientav (Barret, Childs, 2001). Ako výsledok eksperimentalnogolecheniya solídnych nádorov takejto stratégie nemyeloablativní transplantatsiiimela zrejmá výhoda oproti štandardným alogénne transplantatsieys využitím intenzívnej myeloablatívna () spôsobov chemo-a rádioterapii u pacientov s karcinómom, ktorí pozorovateľné zvýšenie reakcie protinádorové aj pri naraschivaniidoz chemoterapie. NTGSK bol tiež použitý u pacientov s karcinómom metastaticheskoypochechno buniek a melanómu. Tieto nádory boli vybranyiz ich imunogenicity. V tomto prípade, pacienti nereagujú na immunomoduliruyuschuyuterapiyu IL-2 alebo interferón, štandardná chemoterapia bola takzheneeffektivna. Autori sa pokúsili zvýšiť reakciu TPO ispolzuyav Allograft krvotvorných kletkis vysokú koncentráciu T lymfocytov. Cez obschiystatus pacientov chudobných pred transplantáciou, sú relatívne horoshoya s minimálnymi toxicite presunutá predtransplantatsionnuyuhimioterapiyu. Počas prvých 30 dní po transplantácii priznakovprogressirovaniya ochorení u týchto pacientov nemal bylo.V následné významný účinok bol získaný v 10 z 19 pacientov, z ktorých 3 - kompletná remisia sa zmiznutím všetkých lézií metastaticheskihochagov, 7 - čiastočnú odpoveď. Účinok TPO razvivalsyacherez 3-6 mesiacov po transplantácii, zvyčajne po zrušení immunosupressivnogolecheniya cyklosporín a presunúť pacienta zo zmiešanej do polnomuT buniek chimérizmom. Prejavy akútnej GVHD v týchto bolnyhassotsiirovalis reakcie TPO, ale jeden pacient bylapoluchena kompletnej remisii bez akútnej GVHD, a majú niekoľko bolnyhotmechalas regresie ochorenia po niekoľkých mesiacoch poslerazresheniya akútnej GVHD (Barret, Childs, 2001).

NTGSK bola tiež vykonaná u 15 pacientov s metastatickým refrakternoymelanomoy (Barret, Childs, 2001). Zároveň zomrelo 12 pacientov otprogressirovaniya ochorenie, dva - od transplantáciu komplikácie svyazannyhs. PosleNTGSK rýchlosť progresie ochorenia u pacientov s metastatickým melanómom vyzyvaetsomneniya účinnosť tejto liečebnej metódy (Barret, Childs, 2001).

Výsledky liečby pevných nádorov s použitím NTGSKsvidetelstvuyut extrémnou variabilita TPO účinku. V nastoyascheevremya žiadne jasné prognostických ukazovateľov, reagujúce na takéto štúdie lechenie.Poetomu NTGSK účinnosti pri rôznych metastaticheskihopuholyah (vrátane sarkóm mäkkých tkanív, adenokarcinóm, epitelialnyeraki) prechádza.

Dôvod pre použitie transplantatsiigemopoetichekih nemyeloablativní kmeňových buniek v liečbe pacientov metastaticheskimrakom sú: 1) nízka mortalita (2,5%) v posttransplantatsionnomperiode (Barret et al, 2001), - 2) možný vplyv na odolné proti intenzívnej chemoterapie v dôsledku reaktsiiTPO- 3) opuholevyekletki. tento spôsob liečby je základom pre imunoterapiu dalneyshegorazvitiya malignít. Takže výsledky poluchennyepervye liečby pacientov s malígnym NTGSK novoobrazovaniyamisvidetelstvuyut negatívnym dopadom imunosupresia na proyavleniyaeffekta TPO. V tomto ohľade nedávne rassmatrivayutsyasleduyuschie kroky k rozvoju tejto liečby:

1) úplné vylúčenie posttransplantatsionnomperiode v imunosupresívnej terapii v dôsledku odstránenia transplantáciu alloreaktivních buniek spôsobujúcich GVHD;
2) rovnobežne s elimináciou T-buniek zodpovedných za GVHD kapacity v koncentrácii štepu buniek, reagujúcu zložku stkanespetsificheskimi nádorové antigény a definovanie reaktsiyuTPO;
3) zlepšenie identifikácie nádorových antigénov, tumor-spetsificheskimitsitotoksicheskimi sootvetstvuyuschimantigenom lymfocytov očkovaním. A v ďalekej budúcnosti - vytvorenie spetsificheskihT nádorových buniek, ktoré umožňujú pre adaptívne imunoterapiu bez transplantácii imunosupresie krvotvorných kmeňových buniek (Barret, Childs, 2001).