Terapia-heparín, subkutánne a intravenózne a aspirínu v nestabilnej anginy pectoris: randomizovanej porovnanie

   Intravenózna injekcia heparínu sa používajú na riadenie ishemiimiokarda u pacientov s nestabilnou angínou pectoris. postavilipered sme za úlohu zistiť, ako efektívne môže umenshatishemiyu myokardu podkožným podaním heparínu.
343 399 pacientov s nestabilnou angínou pectoris nahodilispod pozorovaní po dobu 24 hodín. 104 z nich boli nevospriimchivymik protivostenokardicheskomu konvenčnej liečby a boli zahrnuté randomizovaná, multicentrická štúdia. 37 pacientov bylinaznacheny heparínovej infúziu (parciálny tromboplastínový vremyav 1,5-2 krát vyššia ako pôvodná), 35 pacientov dostávalo podkozhnyeinektsii heparín (dávka bola vybraná tak, aby bola doba chastichnoetromboplastinovoe 1,5-2 krát vyššia ako pôvodná) I35 pacientov - aspirín ( 325 mg za deň). Všetci pacienti boli liečení dopolnitelnoobychnoe protivostenokardicheskse. Po zaradení do issledovaniepatsientov boli pozorované po dobu 3 dní. Primárna konechnoytochki bola prijatá zníženie ischémie myokardu definovaného naosnovanii počtu zdvihov, asymptomatickou epizodovD p-ischémiu počas dňa. 1 týždeň a 1 mesiac podytozhivalipristupy angíny a ďalších klinických príhod (infarkt myokardu, revaskularizácia a smrť). Aspirín nie je okazyvalznachimogo vplyv na frekvenciu ischémiu myokardu. Počas pervyh3 dní na pozadí infúzie a subkutánnom podaní heparínu otmechalosdostovernoe zníženie frekvencie záchvatov angíny (v srednemsootvetstvenno 91 a 86 ° o), asymptomatických ischemických príhod (sootvetstvennona 56 a 46%) a celková dĺžka trvania ischémie (66 a 61%) vo comparisonwith takom k dátumu vstupu do štúdie a pacienti poluchavshihaspirin (p < 0,001 для всех различий).
Priaznivé pôsobenie heparínom bol ochevidnymv doba sledovania. Tam boli len neznachitelnyekrovotecheniya. Podkožný podávanie heparínu umožňuje effektivnokontrolirovat ischémii myokardu u pacientov s nestabilnou angínou pectoris.

úvod

   Intravenózne heparín vysokoeffektivnymmetodom sledovanie ischémii myokardu u pacientov s nestabilnou anginou pectoris [1, 2].
Kontinuálne intravenózne podávanie heparínu nie je vždy možné malých nemocníc leží vo vidieckych oblastiach, Ilina pacienta doma, ako takúto liečbu vyžaduje spetsialnogooborudovaniya (infúznej pumpy) a dôkladné monitorirovaniyasvertyvaemosti krv stanovením parciálne tromboplastinovogovremeni (PTT). Podkožné podávanie heparínu ľahko uskutočniteľný, nevyžaduje použitie čerpadiel a že je správne prevedené daettakoy rovnaký antikoagulačný účinok (hodnoty v granitseffektivnosti PTT), rovnako ako heparín infúzie [3]. Pri liečbe venoznoytromboembolii subkutánnom podaní heparínu môže byť zheeffektivnym ako napríklad infúzie, ktoré sú menej časté krvácanie [3, 4]. Podkožné podávanie heparínu s nízkou dávkou umožňuje predotvratitretsidiv pacientov s anginou pectoris upon prepustení z nemocnice [5] a môže byť použitý pre liečenie dlhú priemernú dĺžku liečby [6, 7]. Cieľom nášho výskumu - opredeliteffektivnost podkožného heparín, heparínové infúziu a prijímanie aspirínu u pacientov s refraktérnou nestabilnou angínou pectoris.

Pacienti a metódy

pacienti

Do štúdie boli zaradení pacienti s nestabilnou angínou pectoris (typická bolesť na hrudníku, pozorované samostatne alebo voznikayuschayapri minimálne úsilie, v kombinácii s reverzibilným zvýšeným úsekom ST iliugneteniem aspoň 0,1 mV v 80 ms posletochki J alebo jednu epizódu bolesti na hrudníku počas koncentrácia syvorotkekreatinkinazy menej ako dvojnásobku hornej hranice normálu) .U všetci pacienti mali záchvaty bolestí po dobu 24 hodín v nemocnici poslepostupleniya. Kritériá, podľa ktorých nekotoryepatsienty boli vylúčení zo štúdie, uvedenej v Tabuľka. 1. Všetci pacienti boli liečení perorálne pufrovaný aspirín (325 mg denne), izosorbidadinitrat (40 mg denne a viac), Nifedipín (40 mg denne a viac), a v neprítomnosti kontraindikácie metoprololu (200 megawattov za deň).

Tabuľka 1. Vlastnosti pacientov

Ďalšie lieky, ktoré ovplyvňujú koaguláciu, nesteroidné protivovospalitelnyepreparaty, perorálne antikoagulanciá, digoxín a antidepressantybyli vylúčené. V prípade potreby liečba vykonáva diureticheskimii antihypertenzívami. Liečba sa začala pred randomizáciou, pokračoval až do konca sledovaného obdobia. Ak došlo k bolesti na hrudníku sohranyalasili opakovane podávaná sublingválne dusičnany alebo vypolnyalivnutrivennye infúziu nitroglycerínu.
Po uplynutí 1 dňa protivostenokardicheskogo liečba začala 24 chasovoystartovy obdobie, počas ktorého monitorirovaniepo Holter.
Všetko s nestabilnou angínou pectoris bolo hospitalizovaných 399patsientov. 56 pacientov bolo pred začiatkom obdobia štartu (vylúčenýcm. Tabuľka. 1A) 343 pacienti poskytli informovaný súhlas s účasťou v štúdii. V kontsestartovogo období, tak títo pacienti (108 osôb, alebo 26%), ktoré boli registrované po dobu aspoň 3 epizód ischémie na Holter doby sledovania alebo dokumentované pristupstenokardii 1 boli zaradení do štúdie a náhodne. Vse3 skupiny boli porovnateľné z hľadiska základných charakteristík (Tabuľka. 2). 

Tabuľka 2. Demografické klinické charakteristiky študijných skupín iangiograficheskis

Štúdia dizajn, koncových bodov a liečba

Štúdia bola prospektívna, randomizovanej, a mnogotsentrovym.Posle 1 deň spustenia obdobia boli pacienti náhodne rozdelení na skupiny 3 ošetrenie. Liečba sa uskutočňuje v rámci tejto štúdie, vykonávané po dobu 3 dní pod neustálou kontrolou elektrokardiograficheskihparametrov. Follow-up bol jeden mesiac. Po 3 dňoch lecheniyavopros dávky tohto lieku bolo ponechané na uváženie meditsinskogopersonala: povolené prerušenie liečby alebo zníženie dávky zmeniť odnakonelzya bol predtým vymenovaný protivostenokardicheskoelechenie. Zhrnul výsledky do konca tretieho dňa pozorovanie, skrze 1ned a 1 mesiac po randomizácii.
Primárnym koncovým bodom odfotil umenshenieishemii myokardu stanovená na základe počtu zdvihov, z celkového počtu epizód ischémie (angíny navyše epizodybessimptomnoy ischémie) a ischémie celkovej dĺžke (minút denne) po dobu 3 dní sledovala Holter. Pacienti boli sledovaní po dobu mesiacov po randomizácii prietom zaznamenané rekurentná angina pectoris (definovaná ako Bolve prsníka v kombinácii s ischemické zmeny segmentu v ST-T naelektrokardiogramme (EKG) spojeným cez maximálne intensivnomuprotivostenokardicheskomu liečby), infarktu myokardu, smertelnyeiskhody, postupy revaskularizácia koronárnych ciev ( chreskozhnayatranslyuminalnaya angioplastika alebo bypass koronárnej artérie s chirurgia).
Po randomizácii, dostávali pacienti Heparia (ilivnutrivenno subkutánne) alebo aspirín. Použitie Aspirín bol zakázaný, ak pacienti dostávali heparín, ale odporúča, ak geparinoterapiyuprekraschali.
Keď sa podáva intravenózne, je počiatočná dávka heparínu sostavila5000 Me potom zavádza 1000 ME heparínu za hodinu, vyznačujúci sa tým, dozupodbirali tak, aby PTT 1,5-2 násobok nachalnyeznacheniya. PTT sa meria dvakrát denne (v 8 a 18 hodín). Počas predyduschihissledovany sme zistili najvhodnejší dávkovanie pre podávanie heparínu dlyapodkozhnogo v závislosti na telesnej hmotnosti a pohlavia patsienta.Podkozhny heparín (Calciparina, Italfarmaco, Miláno, Taliansko) vvodilikazhdye 8 hodín. Pacienti mužského pohlavia s hmotnosťou bolee65 kg, boli podávané 10 000 ME , samce s hmotnosťou nižšou ako 65 kg po7500 ME. Ženy, ktoré majú telesnú hmotnosť 65 až 90 kg, 7500 vvodilipo ME, 90 kg 10 000 ME, aspoň 65 kg-5000 ME.Pervoe subkutánnej podávania heparínu sa vykonáva súčasne svnutrivennoy infúzie bolu tvoriacich ako v bolnyh1-Druhá skupina, 5000 ME.
PTT sa meria pred heparínu a potom raz za 2 hodiny, kým Denz denné injekcie. Ak PTT prekročený počiatočné znacheniyabolee ako dvakrát, ďalšia dávka heparínu bola podávaná po dobu 3 h pozzhe.Esli PTT prekročený počiatočnej hodnoty menšie ako 1,5-násobok, ocherednuyudozu podávaný 2 hodiny pred a následné - v intervale 8 ch.Algoritm heparínových upraviť terapeutmi klinicheskogotsentra.
Pufrovaný aspirín bol podávaný v dávke 325 mg za deň.

meranie

Ischémia myokardu bola detekovaná monitorovaním Holter, vykonávané v priebehu počiatočné obdobie a ďalšie 3 dneylecheniya. Jedinou rastúcou elevácie ST (> 0,1 mV), prebiehajúce aspoň 60 sekúnd, boli považované za znamenie ishemiimiokarda. Infarkt myokardu bol diagnostikovaný charakteristika na základe prítomnosti bolesti na hrudníku, ktoré nebolo možné pomocou kupirovats nitroglycerínu v kombinácii s novým segmentaST Prechod T win vzhľad zubov Q [8] a novú zdvojnásobenie počiatočného obsahu v urovneykreatinfosfokinazy MB izoenzýmov viac ako 10%. V prvých dňoch liečby techenie3 zaznamenaných angina pectoris, ischémia epizodybessimptomnoy a celkovú dobu trvania ischémie v techeniednya. Všetky záznamy Holter okamžite prezrieť terapevtamiklinicheskogo centrum, ktoré nebolo známe, akú liečbu naznacheno.Zatem záznamy boli zaslané do ohniska, kde boli dané konečné posúdenie prosmatrivalii tri prehliadač tiež informirovannyhotnositelno terapiu.
Od 4. do 7. dňa počtu registrovaných dokumentirovannyhpristupov angíny, došlo po ukončení postoyannogomonitorirovaniya. Od 2. týždňa počtu útokov registrirovaliezhenedelno pred uplynutím 1 mesiaca. Stanovujú sluchaiinfarkta úmrtia myokardu a revaskularizácia.
Všetci pacienti podstúpili koronárnej angiografia [9, 10] .Krovotecheniya klinicky sledovaní a seriynyhopredeleny hemoglobínu a hematokritu. Schitalisintrakranialnye závažné krvácanie alebo krvácanie vedie k zníženiu hematokritu až 10% alebo viac.

štatistická analýza

Na základe údajov získaných v našej predchádzajúcej issledovatelskoygruppoy očakávame, že kumulatívne úroveň, ktorá sa rovná tremepizodam ischémiu za deň, trvanie ischémia je 30 Mingwei denne počas rozbehu a že oba tieto parametre snizyatsyana 15% pri použití aspirín. Pre zafiksirovatsnizhenie dátové hodnoty o 50% pri použití heparínu neobhodimobylo obsahovať v každej skupine najmenej 35 pacientov. Analizpo endpoint bola vykonaná nezávislou Biostatistical tsentromposle ako je registrácia dokončená.
Analyzovali sme dianie na základe "zámer liečiť".Byl tiež vykonaná sekundárna analýza výsledkov, zaregistrirovannyhposle prerušenie liečby pacient je predmetom výskumu (analýza efektívnosti).
Použili sme analýzy variance výsledkov opakovaných izmereniys samostatných stavebných plánoch na aké rozdiely mezhdudnyami výskum. Pre porovnanie, výsledky získané v techenie1 dňa, sme použili jednorozmerné analýze, pred tým, než vgomogennosti variácie pomocou testu Levine [11]. Mnozhestvennyesravneniya medzi liečebnými skupinami boli vykonané za použitia testu Tukom. Podiel pacientov, ktorí mali recidívu angíny, v porovnaní Fisher a skúška posredstvomstrogogo C². Výsledky sú uvedené ako priemerné hodnoty. keď p < 0,05 различия считалистатистически значимыми.

výsledok

ischémii myokardu

    Po randomizácii, 37 pacientov (skupina 1), sa získa infuziigeparina, 35 pacientov (skupina 2) a 36 heparínu subkutánne (skupina 3) - aspirín. Počas otváracieho obdobia (deň 1) byligomogenny skupiny podľa počtu ťahov, asymptomatické epizodovishemii a celkovej dĺžke ischémia (Tabuľka 3).

Tabuľka 3. Ischemická epizód a celkový prodolzhitelnostishemiimyokardu pri sledovaní

Významnosť rozdielov v porovnaní s východiskovým obdobie: * p< 0,01, +p < 0,005.
NS- rozdiely sú štatisticky významné.

   Aspirín nemá žiadny významný účinok na rýchlosť pristupovstenokardii celkový počet a trvanie ischemických epizód ischémie (-28, -8 a 6%, všetky rozdiely nie sú štatisticky významné, cm. Tabuľka. 3). Naopak proti intravenózne a podkožné podávanie geparinaotmechalos výrazný pokles v počte záchvatov anginy pectoris (sootvetstvennona 91 a 86%), asymptomatických ischemických príhod (56i na 46%) a obscheyprodolzhitelnosti ischémie (o 66 a 61%), v porovnaní s startovymperiodom (p < 0,001). При обоих режимах лечения гепарином всетри показателя отличались от таковых в группе получавших аспирин(р < 0,05, р < 0,001 ир < 0,001 pre oba režimy, cm. Tabuľka. 3).

Angína a iné udalosti v periodposleduyuschego pozorovaní

  Potom, čo sa zastavil kontinuálne Holter-monitorovanie, 24 (65%) pacientov pokračovalo infúzie heparínu, 27 (77%) - heparín subkutánne a 28 (78%) - aspirín počas ďalších 4 dní. princíp Analizpo "zámer liečiť"Obmedzenie vliyanieetih 4den odhalila významné výhody heparín liečbu (vnutrivennoei subkutánne podanie) pred užívaním aspirínu Útoky stenokardiiimeli miesto v 22 (61%) z 36 pacientov liečených aspirínom, protiv6 (16%) a 5 (14%), v tomto poradí, v 1 st a 2. skupiny (C² P = 23,792- < 0,001). Эпизоды стенокардии чаще наблюдались у пациентов, прекратившихлечение гепарином, чем у тех, кто продолжал получать гепарин:соответственно у 4 (30%) из 13 больных 1-й группы и у 2(25%) из8 пациентов 2-й группы против 2 (8%) из 24 пациентов 1-й группыи 3(11%) из 27 больных 2-й группы. Однако эти различия не достигалиуровня статистической значимости (соответственно C²= 1691, p = 0,193 a C²= 0169, p = 0.681).
V priebehu nasledujúcich troch týždňov, všetci pacienti v skupine 1 a 12 35patsientov 2. skupiny prerušili liečbu, pričom táto skupina drugie23 pacient dostal 12,5 IU. za deň. Retsidivystenokardii častejšie pozorované u pacientov prekrativshihpodkozhnoe heparínu (6 z 12, 50%), než tí, ktorí prodolzhalpoluchat ošetrenie (3 z 23, 13% - C²= 3870, str < 0,49). Лечение аспирином продолжили 25 пациентов, однако прекращениелечения не повлияло на частоту приступов стенокардии. В действительности,стенокардия имела место у 5 из II пациентов, прекративших приемаспирина, иу 14 из 25 продолживших лечение (C= 0,049- p = 0,825). Angína často opakovali u pacientov poluchavshihaspirin (14 25, 56%), než v tých, ktorí aj naďalej prijímať geparinpodkozhno (3 z 23, 13% - C= 7877, str < 0,005). В течение 1 мес наблюдения распределение событиймежду 3 группами не различалось (Tab. 4).

Tabuľka 4. Klinická udalosti zaregistrirovannyev počas 1 mesiaca po randomizácii

nežiaduce účinky

   Malé krvácanie (krvácanie z nosa alebo menšie podliatiny) boli pozorované u dvoch pacientov liečených aspirínom a 2 pacientov bolo vykonané intravenózna heparínové infúziu.

diskusia

    Výsledky ukazujú, že subkutánna vvedeniegeparina účinne kontroluje ischémiou miokarda.Lechenie heparín prostredníctvom intravenóznej infúzie alebo podkozhnogovvedeniya znižuje počet záchvatov angíny a bessimptomnyhepizodov ischémie, ako aj celkovú dobu trvania techeniednya ischémii u pacientov s nestabilnou anginou pectoris refraktérnou. Effektivnostoboih spôsoby liečby heparínom je potvrdená mnohými skutočnosťou, a to aj v prípade, že počet randomizovaných pacientov je obmedzená. Blagopriyatnyyeffekt heparín objavia rýchlo ako počet a trvanie ischémie pristupovstenokardii počas dňa výrazne umenshalisposle prvých 24 hodín. Vzhľadom k tomu, všetci pacienti pri štarte periodapoluchali aspirín, nemôžeme vylúčiť kríž vliyaniyaaspirina účinnosti liečby heparínom. Je však pravdepodobné, že tento faktor do výsledkov, pretože effektivnostgeparina postupne zvyšuje v priebehu štúdie, zatiaľ čo vremyakak aspirín zostáva neúčinná. Podľa analýzy, princíp provedennogopo "zámer liečiť", Výhody lecheniyageparinom do 3 dní sledovania sa udržuje až do konca 1-ynedeli pozorovania.
Rozdiely v početnosti anginy recidívy medzi pacientmi, ktorí prerušili liečbu, a tými, ktorí by nebola statisticheskiznachimymi. Avšak, naše výsledky sú v súlade s takovymiP.Theroux et al. [12], ktorý pozorovaný návrat klinicheskoysimptomatiki heparín po ukončení liečby. Je dôležité si uvedomiť, že výsledky našej štúdie ukazujú, chtoprodolzhitelnoe liečbu heparínom najmenej 4ned môže byť užitočná pre pacientov s nestabilnou angínou pectoris počas tejto doby podkožne podávaný heparín predotvraschalretsidiv angína, zatiaľ čo aspirín - nie.
Aspirín vznikajúce pri počiatočnom období by sposobstvovatproyavleniyu blahodarné účinky heparínu, ale naše rezultatysvidetelstvuyut že aspirín sama o sebe nemá vplyv na ishemiyumiokarda v nestabilnú angínu pectoris.
Neefektívnosť aspirínu pre kontrolu ischémie myokardu, ako protiklad k prevencii vaskulárnych ochorení, mozhetimet dvojaký príčina: strata účinku na krvné doštičky trombinindutsirovannuyuagregatsiyu, rovnako ako skutočnosť, že thromboxanu₂ predovšetkým produkovaný monocytmi nachádzajúcich sa priamo stenkahsosudov [13], ktorý aspirín nemôže dosiahnuť v aktívnej formeiz rýchlej hydrolýze esterázami [14]. Možno očakávať, že aspirinbudet inhibujú agregáciu krvných doštičiek, ktorá je jednou z: faktory zodpovedná za infarkt myokardu anginy oslozhneniyanestabilnoy [15, 16]. Avšak, infúzie heparínu pozvolyayutpredotvraschat infarktu myokardu počas akútnej fázy nestabilnoystenokardii oveľa účinnejšie ako aspirín [2]. Podobne zheobrazom kombinácia aspirínu s antikoagulanty predstavlyaetsyabolee účinnejší než aspirín sám ohľadu umensheniyaobschey frekvencie epizód ischémie u pacientov s nestabilnou anginou pectoris [17].
Výsledky týchto štúdií a údaje z predkladaného role štúdie podtverzhdayutvazhnuyu pri zvyšovaní tvorby trombínu dochádza ishemiimiokarda u pacientov s nestabilnou stenokaridiey [1.13].
Podkožné podávanie heparínu vo vybraných dávok je rýchla bezpečná liečba, ktorá umožňuje rovnako účinný ako heparín infúzií, sledovať ischémii u pacientov s nestabilnoystenokardiey refraktérnou konvenčnou protivostenokardicheskomulecheniyu.

Referencie:

  1. Neri Serneri GO, Gensini GF, Poggesi L, a kol. Účinok heparínu, ASA alebo alterlase v znížení myocardialischaemia v refraktérnej nestabilnej anginy pectoris. Lancet 1990, 335: 615-8.
2. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, JuneauM. Aspirín oproti heparínu, aby sa zabránilo infarktu myokardu duringthe akútnej fázy nestabilná angina pectoris. Circulation 1993: 88: 2045-8.
3. Hull RD, Roškod GE, Hirsh J, et al. Kontinuálne intravenózne heparín v porovnaní s heparínom intermittentsubcutaneous v počiatočnej liečbe proximálneho veinthrombosis. N Engi J. Med 1986-315: 1109-1114.
4. Pini M, Pattachini C, Quintavalle R, et al. Subsutaneousvs vtravenous heparín v treatmentof hlbokej žilovej trombózy-randomizovanej klinickej štúdii. ThrombHaemost 1990, 64: 222-6.
5. Neri Serneri GG, Rovello F, Gensini GF Pirelli S, CarnovaliM, Fortini A. Effectiviness nízkych dávok heharin v preventionof infarktu myokardu. Lancet 1987 1: 937-42.

  6. Neri Serneri GG, Abbate R, Prisco D et al.Decrease početnosti anginóznych epizód riadiacim ofthrombingeneration nízkych dávok heparínu: kontrolovanej cross-over randomizedstudy. Am Heart J 1988: 115: 60-7.
7. Neri Serneri GG, Gensini GF, Carnovale M, et al. Associationbetween doba zvýšenej hladiny fibrinopeptidu A v plazme andepisodes spontánnej anginy: kontrolovanej prospektívnej study.Am Heart J. 1987: 113: 672-8.
8. Rose GA, metódy Blackburn H. Kardiovaskulárne prieskumu. WHAMonogrSer1968: 56: 1-188.

9. Judkins MP. Selektívne koronárnej arteriography.1. Perkutánna transfemorální technika. Rádiológia 1967, 89: 815-24.
10. Gensini GG. Koronárna angiografia. Mount Kisco, NY: FuturaPublishing Co, 1975: 271.
11. Levine H. Robustný test pre egualiry variance. V: OlkinI, ed. Prínos do pravdepodobnosti a štatistiky. Palo Alto, Kalifornia: Stanford University Press, 1960: 278-92.
12. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, JuneauM. Aspirín oproti heparínu, aby sa zabránilo infarktu myokardu duringthe akútnej fázy nestabilná angina pectoris. Circulation 1993: 88: 2045-8.
13. Neri Serneri GG, Gensini GF, Poggesi L, et al. KOD Koldinská, Kamila extraplatelet thromboxanu ^ v ustable angíny investigatedthrough inhibítor duálny antithrornboxane. Význam activatedmonocytes. Koronárnej tepny Dis 1994 5: 137-45.
14. Insel PA. Analgetikum-antipyretikum a protizápalové agents.In: Goodman A, Gilman A, Rail TW, nieco AS, Taylor P, eds. Thepharmacological Základom liečiv. New York: Pergamon Press, 1990: 638-81.
15. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al. Ochranné Radka Vplyv aspirín proti akútnym infarktom myokardu a smrť v Menwith nestabilnú angínu pectoris. N Engi J Med 1983: 309: 396-403.
16. Cairns JA, Gent M, Singer F, et al. Aspirín sulfmphyrazone alebo oboje v nestabilnú angínu pectoris. N Engi JMed 1985: 313: 1369-75.
17. Cohen M, Adams PC, Parry G, a kol. Kombinácia antithrombotictherapy v nestabilnej anginy pectoris odpočinku a non-Q-wave myokardu u nonprioraspirin používateľa. Circulation 1994: 89: 81-8.