Terapia-sekcia 6. Charakteristika ďalšie lieky používané pri liečbe CHF

6.1. Celková harakteristikaK táto skupina liekov sú lieky, ktoré sa špecificky sledovala u veľkých kontrolovaných protokolahdlya adresu otázku ich vplyvu nielen na klinike, ale aj nazabolevaemost a prognóza pacientov s CHF. Kým BAB nie osnovnymisredstvami liečba CHF, 90s boli vyhľadávacie dobu len "štvrtý" liečivá (plus ACE inhibítora, diuretiká a glykozidy) pre liečbu HSN.I na toto miesto s výnimkou Berezovskij nárokovanej prípravky z rôznych skupín antagonistov receptorov ALD, ARA II blokátory pomaly kaltsievyhkanalov, antiarytmiká a niektoré ďalšie. Život je neustále vnositkorrektivy u tejto skupiny liekov. Ak je ich účinnosť a bezopasnostbudet ukázalo, budú môcť, aby sa stal jedným zo základných prostriedkov lecheniyadekompensatsii. Táto cesta sa vykonáva v priebehu posledných piatich rokov Babi antagonisti ALD. Ak sa naopak nádeje nie je potvrdené rezultataminovyh kontrolované štúdie lieku vstúpi razryadvspomogatelnyh, ako sa to stalo s antagonistamigruppy vápnik dihydropiridine (viď. Bod 7.1.8).
Táto skupina je priebežne dopĺňaný o nové lieky, úspešne zložiť tretia fáza klinických skúšok sú etoproizoshlo v posledných rokoch novú skupinu liekov, inhibítory poluchivshihnazvanie vazopeptidáz.
Avšak, aj napriek sľubné výsledky, okonchatelnayatochka pri určovaní miesta liekov, ktoré označujeme gruppedopolnitelnyh pri liečbe chronického srdcového zlyhania doteraz nevydal.   

6.2. antagonistu receptora II kangiotenzinu6.2.1. Úniky neurohormonálne účinky ACE inhibítorov.
Rôzne typy receptorov A II
   Veľa sme hovorili o úlohe neyrogormonalnyhsistem nerovnováhy v rozvoji a progresii srdcového zlyhania. Samozrejme, že jeden izosnovnyh neurohumorální systémy, majú negatívny vplyv na ochorenia a poškodenie cieľových orgánov, je rovnaký efektor RAAS.Glavnym tento systém v CHF je A II (ris.63).
Tabuľka 13. Charakteristiky pacientov zahrnutých do issledovanieELITE II

   Ako je zrejmé z obr. 63, izbytochnoedeystvie A II-receptory na prvý typ (AP1) spôsobí negativnyeizmeneniya v mnohých orgánoch a systémoch, provokovať vývoj neobratimyhizmeneny cieľové orgány. Ak k tomu dôjde progressirovanieAG, CHF, zvýšené riziko infarktu myokardu,mŕtvice, zlyhania obličiek a zvýšenie rizika úmrtia patsientov.Pri je zrejmé, že všetky hlavné efekty A II, spojeného svazokonstriktsiey, antidiurézu a bunkovej proliferácie (remodelirovaniemorganov cieľ) sú sprostredkované AP1. Obr. 63 ukazuje dva typy účinkov na A II. Blokáda obrazovaniyaA II s použitím ACE inhibítorov neovplyvní APF- nezávisí dráh (himazyi a kol.), A je neúplný (viz. Obr. 24). Ďalej neselektivnooslablyaetsya pôsobením II na všetky typy receptorov. V skutočnosti chisleumenshaetsya A II-receptory na cherezkotorye druhý typ (AP2) prípadne realizovaný ochranný ivazodilatiruyuschie antiproliferatívny vlastnosti A II, dáva nádej blokadupatologicheskogo remodelácia cieľové orgány.
Všeobecne platí, že dnes zdôraznila niekoľko ďalších typov retseptorovk A II, ktorá rola nie je celkom objasnený. Väčšina predpoklad obosnovannymvyglyadit, že vo štvrtej receptory typu (AP₄) Vplyv niektorých výrobkov vykonaných rozkladá II (angiotenzín-3-8) na procesy trombogenézy. To lishpodtverzhdaet množstvo fyziologických účinkov A II v tele.
   Výskum druhej polovice 90. rokov ukázala, že vliyanieIAPF na neurohormónov môže oslabiť pri ich dlhá primenenii.Postepenno obnovená syntézu ALD (viď. Obr. 58) a angiotenzina.V štúdie našej skupiny ukázali, že bazálny stupeň II v pokoji výrazne znížila takmer tretina (46do s 32 pg / ml). Avšak, percento zisk A II v závislosti na vzorke zaťažení sfizicheskoy prakticky nezmenenej: 53% až 48% po liečbe inhibítory ACE (V.Yu.Mareev et al., 1999).
Tabuľka 14. Výsledky ACE inhibítory, ARA a kombinatsiyv liečbe CHF (výskum RESOLVD, 43 týždňoch liečby)

   Okrem toho práce okamžite neskolkihgrupp dovolili výskumníkom odhaliť Charakteristiky funktsionirovaniyaRAAS v rôznych klinických situáciách (T.Unger, 1997- V.Dzau, 1998). Za normálnych okolností nie je tvorený asi 75% A II ACE dependentný putempri chymázu podpory a niektoré ďalšie enzýmy. Avšak, keď úloha HSNveduschaya patrí do ACE, ktorá patrí do skupiny fermentovmetaloproteaz je aktívnym centrom, ktoré sú ióny tsinka.Eta situácia je znázornená na obr. 64 (ľavý panel). Keď kratkovremennoyterapii ACE (obr. 64, stredný panel) zablokované tvorba ACE-zavisimyyput A II, a preto jej účinky napravlennyev vrátane vazokonstrikcie remodelirovanieorganov patologická syntéza a ALD. Avšak, pri dlhodobom používaní ACE (mesyatsyi rokov) postupne začne byť aktivovaný bez ACE závislé putsinteza A II, s čiastočnou obnovou jeho účinky (viď obr. 64 vpravo). Tento mechanizmus a môže spôsobiť, že "únik" časti neurohumorální účinky ACE inhibítorov Pri dlhodobej liečbe bolnyhs CHF.
Obr. 63. Obojsmerný blokáda renín-angiotenzín-aldosteronovoysistemy

   6.2.2. ARA II otlichayutsyaot ACEI?
Z hľadiska formálnej logiky, ak mnogochislennyedostoinstva ACE inhibítory je spojené s blokádou aktivity tohto systému, tak prečo neskúsiť aplikovať lieky na to, aby akčný polnyyblok A II? Preto je vzhľad v klinickej praxi, lieky selektívne blokujúcich AP1 na A II (cez ktorý osuschestvlyaetsyanegativnoe účinky tohto hormónu) spôsobila široké uplatnenie interes.Tochka účinok tejto skupiny liekov pokazanana Obr. 24, str. 62 (označené číslicou 2), a Obr. 63. Pervympredstavitelem táto skupina ukázala losartan (Cozaar), potom poyavilisi iné drogy - valsartanu (Diovan), irbesartan (Aprovel) a kandesartan (Atacand).
Rozdiely ARA II od ACE inhibítory sú zhrnuté na Obr. 65.
Bez toho aby sme sa púšťali do detailov, môžeme povedať, kompletné selektivnuyublokadu negatívny účinok A II a na čiastočný úväzok, neselektívne priprimenenii ACE inhibítory. To ARA II Nespornou výhodou oproti ACE.
Na druhej strane, ARA II úplne chýba akcie nakallikrein - kinínového systém, potenciácia účinku kotoroyopredelyaet významnú časť pozitívnych účinkov ACE inhibítorov. Myobsuzhdali mäkká a veľmi racionálny vyvážené vliyanieIAPF na oboch stupniciach v zákryte normálnej bilancie neyrogormonalnyhsistem u pacientov s CHF. Je dokázané, že bradykinín mehanizmdeystviya ACEI hrá dôležitú úlohu v remodeláciu srdca a krvných ciev (P.A.Mantorana et al., 1990- W.Linz, B.A.Scholkens, 1992). Ale na druhú stranu, je to spojené s týmito efektmi a vozniknoveniekashlya pozorovaných u 3-5% pacientov na ACE inhibítory dlitelnoyterapii. Okrem toho, tieto účinky boli spojené drugiepobochnye a reakciu na terapiu ACE inhibítory, vrátane funkcie obličiek.
Hlavným rysom APA II Zdalo (a bolo) vysokú bezpečnosť a malé množstvo vedľajších účinkov, sravnimoes placebo. Tieto lieky sa prakticky nespôsobujú kašeľ a okazyvalinegativnogo účinok na funkciu obličiek. Po preukázaní vysokoybezopasnosti ARA II nejakú otázku, že možno etotklass lieky budú schopní prekonať ACE inhibítory ovplyvňovať Klinikum, čo je najdôležitejšie, prognóza pacientov so srdcovým zlyhaním?
   6.2.3 Porovnávacia štúdia ACE inhibítorov a ARB lecheniiHSN
V prvej štúdii, ktorá sa priamo sravnivalaseffektivnost ACEI a ARA II, bol protokol ELITE,končiace v roku 1997. V tejto štúdii 722 pacientov starshe65 rokov v porovnaní účinku 48 týždňoch liečby sa losartan ARA II (Cozaar 50 mg 1 krát za deň) a inhibítor ACE kaptopril (Hood Mg3 50 krát denne). Primárnym cieľom tejto štúdie bolo otsenkabezopasnosti liečba a výskyt azotémiou ako markeru zhoršenie funktsiipochek. Podľa tohto indexu drogy nelíšili, t.e.pervichnaya hypotéza, že ARA II (losartan) bezpečnejšie ako inhibítor ACE (kaptopril), pokiaľ ide o funkciu obličiek v dekompensirovannyhbolnyh nepotvrdila. Malo by byť zrejmé, že bol podaný kaptopril pri veľmi vysokých dávkach (150 mg / d), sekundárne terapeutické alosartan (50 mg / deň). To by mohlo zabezpečiť neekvivalentnostdoz ARA II výhodu bezopasnostilecheniya.
Obr. 64. Izmenenieaktivnosti RAAS pri liečbe chronického srdcového zlyhania ACE

   Prísne vzaté, a vtorichnoytochke výskum - množstvo úmrtí a hospitalizácií razvitiyaHSN - významné rozdiely neboli. Avšak analýza smerteypokazal výhodu losartanu. Riziko úmrtia bola znížená o 46% (c8,7 na 4,8%) v porovnaní s kaptoprilom, sa zvlášť schetumensheniya náhlych úmrtí (3,8 až 1,4%). Nesmotryana skutočnosť, že výsledky tejto malej štúdii (vsego49 úmrtia) nemožné robiť definitívne závery, ARA II losartanpokazal seba ako jeden z najsľubnejších liekov v lecheniiHSN. Rovnako ako štúdie CIBIS aktivnostv stimulovanej štúdium role blokátorov v liečbe CHF, ELITE Protocol "prolozhildorogu" celý rad štúdií s ARA II v liečbe dekompensirovannyhbolnyh.
Najväčší bol medzinárodné štúdie ELITEII, Pokračovanie v porovnaní effektivnostilecheniya ARA losartan s klasickou ACE kaptoprilom. Dvegipotezy boli základom:
- predpoklad, že ARA losartan umožní významnejšie ako kaptopril ACE inhibítora, zníženie rizika úmrtia u pacientov, a to ako všeobecné a náhly, a to je výhodou 25% -
- predpoklad, že ARA losartan je lepšie tolerovaná ako kaptopril ACE inhibítora, a spôsobujú menej nežiaducich účinkov.
Tam bolo vyšetrených 3152 pacientov starších ako 60 rokov s chronickým srdcovým zlyhaním, ejekčná frakcia<40%, по крайней мере 3 мес не принимавших ИАПФ. Активное участиев протоколе приняли и 10 Российских центров, включивших в исследованиеболее 200 пациентов и внесших важный вклад в своевременное окончаниестоль важного международного исследования и получение важнейшихкак с практической, так и с научной точки зрения результатов.
Dvojito zaslepenej štúdii, boli pacienti randomizovaní do vgruppu losartanu alebo kaptoprilu. Cieľová dávka losartanu sostavlyala50 1 mg jedenkrát denne, a kaptopril 50 mg 3 x denne (rovnako kakvo River úplne úspešný ELITE štúdia). Priemerná doba trvania 555 dní nablyudeniyasostavila. Hlavné charakteristiky pacientov, a sú uvedené v tabuľke soputstvuyuschayaterapiya. 13.
Obr. 65. Sravnitelnayaharakteristika ACE účinky a ARA II

• AT receptora neselektívny blokazha
• Čiastkové blokáda syntézy AII
• Súčasné zníženie ochranných effektovAII (cez AT₂)
• Porušenie degradáciu bradykinínu (rast sintezaprostatsiklina a NO)

   Ako je možné vidieť, že sa skúmalo dostatochnotipichnaya skupinu pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním. Poyasneniyatrebuet jediný bod na sprievodnom aplikačnom BAB. Podľa usloviyamprotokola stratifikácia bol vykonaný, ktorý určí, že nie je bolee25% pacientov môže byť na súbežnej terapie BAB. Hlavná vec je, že skupina je dobre vyvážený a nelíšia, vrátane frekvencie prijímania BAB.
ELITE II Výsledky štúdie je extrémny záujem uvsego medzinárodnej lekárskej komunity a bolo stretnutie predstavlenyna 72. NSAAS 10. novembra 1999 sa stala hlavným mestom sobytiem1999 v CHF a jedným z hlavných kardiológie všeobecne.
V súlade s tým sú hlavné koncové body definované v nachaleissledovaniya, boli získané nasledujúce výsledky.
1. celková úmrtnosť. Celkovo zomrelo 530 pacientov z nih250 (15,9%) v skupine kaptoprilu a 280 (17,7%) v skupine losartana.Snizhenie rizika úmrtia v prospech kaptoprilu bol 12%, ale nedosiahne štatisticky významný rozdiel (p = 0,16)
2. Náhla smrť a úspešná resuscitácia. Vsegozaregistrirovano 257 podobnými výsledkami. V skupine 115 kaptoprilu (7,3%), a 142 (9,0%) v skupine losartanu. Zníženie rizík polzukaptoprila bol 20%, a keď to bolo isté, (p = 0,08), nootrazhalo výraznú tendenciu využívať cez kaptopril losartanu.
   3. Všeobecne platí vstupné smertnostplyus. A v tomto indikátore lecheniyakaptoprilom skupiny (44,9%) sa výrazne líši od losartanu (46,7%). Zníženie rizika v prospech kaptoprilu bolo iba 6% (p = 0,21).
4. Bezpečnosť a znášanlivosť. Frekvenčný zrušenie preparatasostavila 14,5% pri liečbe s kaptoprilu a losartanu 9,4% (p<0,01).Встречаемость кашля составила 8,6% при лечении лосартаном и 15,9%при применении каптоприла (р<0,001), хотя отмена каптоприлаиз-за упорного кашля имела место лишь у 1,2% больных.
To znamená, Hypotéza o výhodách ACE inhibítory ARA CHF príťažlivosti ovplyvniť prognózu pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním nebol potvrdenýiya.Bolee ktoré boli výrazne lepšie než u niektorých indikátorov v gruppelecheniya kaptoprilu. Frekvencia náhlych úmrtí v lecheniyakaptoprilom skupine bola 6,4%, čo je podstatne nižšia ako v gruppelosartana (8,2%). Znižuje riziko náhleho úmrtia bol 23% v prospech kaptoprilu, ktorá je priamo naproti hlavnému gipotezeprotokola ELITE II. Neboli zistené žiadne významné rozdiely vo frekvencii smerteyot progresii CHF, MI, cievnej mozgovej príhody alebo kardiovaskulárnej sosudistyhsmertey medzi skupinami.
Obr. 66. Analýza prežitie podskupín (ELITE II)

Obr. 67. Úloha regulácia metalloproteazv bilancie neurohormónov v CHF

   Ešte zaujímavejšie úmrtnosť vyglyaditanaliz v rôznych podskupín, ktoré prezentovaných Naris. 66. Ako je možné vidieť v súbežnej terapii skupiny BAB kaptoprilimel obrovská výhoda oproti losartanu. Zníženie tejto podskupine riskasmerti dosiahla 44% v porovnaní s kombinatsieylosartana a BAB. V porovnaní s kaptoprilom losartan samy o sebe, bez prídavku BAB, rozdiel stal nespoľahlivý - iba 5% v prospech kaptoprilu.
Podobne, liečba sprievodné diuretiká šetriace draslík (Aldactone) kaptoprilu významne znižuje riziko úmrtia o 32% v porovnaní s kombináciou losartanu + Aldactone. Tieto rozdiely prakticheskiischezali v neprítomnosti doplnkovej priradenie kaliysberegayuschihpreparatov. V tomto prípade je výhoda kaptopril nedostovernoy- rozdiel bol 5%.
Pacienti s vyššou než priemerný PV kaptoprilu mal jasnú prevahu (zníženie rizika úmrtia o 29%, NS), ktorý sa stratil v patsientovs EF pod 32% (zníženie rizika úmrtia 2%, nie je významný). Konečne, medzi pacientmi s triedou II srdcovým zlyhaním tendenciu klesať riskasmerti liečbu kaptoprilom (-14%), zmizne u pacientov s ťažším funkčných tried dekompenzácia.
To znamená, ACE inhibítory a, symbolicky, to rodonachalniketogo trieda liekov kaptoprilu potvrdilo, že ostayutsyapreparatami prvej línii liečby chronického srdcového zlyhania. Bolo zistené, že účinok ACE sbalansirovannoeneyrogormonalnoe efektívnejšie a užitočné chempolnaya blokádu jednej z neurohumorálními systémov, aj tak silný ako RAAS.
aj keď plne To potvrdil hypotézu o lepších perenosimostiARA v porovnaní s ACE pri liečbe pacientov s dekompenzáciou klinicheskivyrazhennoy.
To má logické vysvetlenie. Podľa štúdií uskutočnených našej skupiny, iba 32% pacientov s CHF majú bazálnej hladiny suschestvennoeuvelichenie ATM aktivatsiiRAAS marker v CHF. V tejto podskupine ACE inhibítory sú účinné u všetkých pacientov, ale možno predpokladať, že je v tejto tretiny pacientov s CHF sú vysokoreninnoyformoy predpoklady pre rovné (alebo dokonca vyššia) effektuARA. Zvyšné 2/3 pre normálnu činnosť RAAS je zrejmé, že výberové prostriedky sú inhibítory ACE, obladayuschiedopolnitelnymi účinky (bradykinín mechanizmus).
6.2.4. Sú výsledky ELITE II porážka dlyaARA a losartan najmä?
Táto sporná otázka. Pre tých z lekárov (drvivá väčšina), ktorí verili, ARA druhej línie liekov na liečbu srdcového zlyhania (napríklad zlé prenosnosti ACE), výsledky nepriniesli nič štúdie ELITE II nečakané. Okrem toho plne podtverdilasgipoteza lepšiu znášanlivosť v porovnaní s ACE. A nadšenci tolkonemnogie, že sa predpokladá, že APA nahradí inhibítory ACE na CHF tronelecheniya môžu cítiť frustrovaní. Ale to by malo byť pomnituniversalnuyu vzorec: Experimentálne štúdie pozvolyayutvyskazat nápad, klinické štúdie, aby túto myšlienku vgipotezu a len multicentrickej randomizovanej protokoly proveryayutetu hypotézu a premeniť ju na skutočnosti. Avšak, aj tie zjavné skutočnosti možno interpretovať raznomu.Tak, jeden z najčastejších "vysvetlenie" preimuschestvkaptoprila losartanu v štúdii ELITE II je yakobynesopostavimost dávky. Pre zvýšenie vzorec nárazu sa používa, je maximálna dávka kaptoprilu (150 mg / deň) sa v porovnaní s nachalnoyterapevticheskoy dávky losartanu (50 mg / deň). Nie je vyderzhivaetkritiki.
Po prvé, tieto dávky pochádza z pilotnej štúdie ELITE, ukazujú výhody losartanu nad kaptoprilu.
Po druhé, vždy považovaná dávka losartanu 50 mg / deň sredneyterapevticheskoy, najmä u pacientov s CHF.
Po tretie, v liečbe odporúčaní CHF publikoval vydanie vfevralskom z American Journal of Cardiology (1999) dozakaptoprila 150 mg / deň, je tiež určená ako priemerná terapevticheskaya.Maksimalno odporúča používať účinnej látky v dávkach až do 300 mg / deň.
Po štvrté, pri zmene dávkovania (v smere významného povysheniyadozirovki losartan), je logické očakávať, že zmizne preimuschestvolosartana nad kaptoprilu v oblasti bezpečnosti a znášanlivosti.
Za piate, neviem, ako zvýšenie dávok ACE inhibítory vliyaetna úmrtnosti u pacientov s CHF. Koniec koncov, nie sú kontrolované (ATLAS, sieť), alebo kohorty štúdie realizované v Spojených štátoch, uvelicheniesutochnoy dávky ACE inhibítorov sa významne znižuje riziko úmrtia a len povyshalochastotu nežiaduce účinky.
A konečne, šiesty, dôležitú úlohu hrá farmakoekonomicheskiepokazateli liečby a náklady losartanu aj vispolzovannyh v dávkach štúdie ELITE II, a tak v neskolkoraz viac ako kaptoprilu.
Dodatočné dôkazy o primeranosti v porovnaní dozlosartana a kaptoprilom sa získajú po ukončení štúdiaOPTIMAAL. V tejto štúdii sa kaptopril nachinayas titrovať dávku 6,25 mg 3-krát denne, 50 mg 3-krát denne, a losartannachinaya od 12,5 mg do 50 mg jedenkrát denne.
Avšak, môžeme upozorniť na zjavné nedostatky v organizácii plánovacej štúdie ELITE II, ktorá z výsledkov vosprinimatego ako zlyhanie.
1. Nedostatočné predpoklad nadradenosti losartanu nad kaptoprilomna 25%. Oveľa viac rozumne predpokladať ekvivalentnostARA II v súvislosti s ACE inhibítory. V tomto prípade absencie dostovernyhizmeneny vo vopred definovaných koncovými bodmi by traktovatsyakak takmer rovnakú účinnosť oboch tried liekov. Priochevidno lepšiu znášanlivosť ARA II môžu kvalifikovať námestí vedľa ACE inhibítory.
2. Štúdia zahŕňala viac ako 20% pacientov s legkoyHSN pretože neberú diuretiká. Názvy týchto podskupín účinných bola kaptopril. Na jednej strane to potvrdzuje významnú úlohu pri uplatňovaní preventívne ošetrenie IAPFdlya počiatočných fázach CHF, ostatné - niekoľko iskazhaetrezultaty. V štúdii u pacientov s klinickou vyrazhennoyHSN rozdiel medzi losartanom a kaptoprilom by mohli byť eschemenshe.
3. Je ťažké porovnať účinnosť, vliyayuschihna neurohormonálne profil v prítomnosti iných liečiv spohozhim mechanizmus účinku. Aj keď sa informácie získané lishniyraz namáhanie ťažiť z kombinácie ACE inhibítora a-blokátory v liečbe CHF, porovnanie skutočného účinnosti kaptoprilu a losartanu okazyvaetsyasmazannym.
Napriek týmto nevýhodám, objektívnu analýzu rezultatovissledovaniya ELITE II, môžeme konštatovať, že do roku 2000 g.ARA II poradí preparátov druhej línie pri liečbe chronického srdcového zlyhania. Priplohoy znášanlivosť ACEI a vývoj postranných reakcií na lecheniyuoni ARA môžu byť nahradené II.
   6.2.5. Je možné sochetannoeprimenenie ACEI a ARA v liečbe chronického srdcového zlyhania?Po dokončení issledovaniyaELITE II hypotézy o uskutočniteľnosti kompletnú blokáda razlichnyhneyrogormonalnyh systémov nebolo zdiskreditovaných. V dôsledku toho yasnolish že ARA, blokuje pôsobenie A II v AP1, menej účinné ako ACE inhibítory ovplyvňovať kliniku a prognózu pacientov s CHF. Inymislovami, úplné zablokovanie jedného z patogenézy srdcového zlyhania, dazhetakogo dôležité ako RAAS, nie je všeliekom. Súčasne vremyaaktualen otázku týkajúcu sa kombinované použitie s ACE inhibítory, ktoré ocherednoyraz účinný a s lieky ovplyvňujúce drugiegormony. Dva z týchto kombinácií sa ukázali ako účinné, je kombinácia ACEI s malými dávkami ACE inhibítorom a BAB nízke dozamialdaktona. Otázka použitie kombinácie ACEI s ARA aktivnoizuchaetsya.
V prvej štúdii tohto druhu je protokol RESOLVD, ktorá zahŕňala 769 pacientov. Štúdia bola zakonchenodosrochno ale všetci pacienti boli liečení po dobu aspoň 43 týždňov (približne 10 mesiacov) .V jeho účinnosť bola overená enalapril (20 mg / deň) tri dávky kandesartanu sravneniis (4, 8, 16 mg / deň) a kombinácia každého z troch enalaprilas dávky kandesartan. Pre analýzu boli sformirovany3 skupinu - enalapril (n = 109), kandesartan (všetky dávky spoločne, n = 328) a kombinácie (aj po všetkých dávkach, n = 332). Osnovnoyzadachey bolo skúmať účinky tejto liečby na neurohormónov a remodelirovanieserdtsa. Odhady chorobnosti (hospitalizácia) a štúdie o úmrtnosti vzadachu neboli zahrnuté vzhľadom na malý počet pacientov. Kontrolnyeissledovaniya sa konalo v dňoch 17. a
43. týždeň (R.McKelvie et al., 1999). Výsledky uvedené v tabuľke. 14.
Ako je možné vidieť, že kombinácia liekov remodelirovaniyaLZh spomaľuje rýchlosť objemu LV a zvýšenie v systole (KSOI) a diastoly (KDOI) oproti enalaprilu a kandesartan samotný. Nesmotryana zabraňuje ďalšiemu dilatáciu srdca, zmeniť PV priprimenenii kombinovanú liečbu sa nelíšil od monoterapia.
Rozdiely v stupni redukcie mozgovej natriyureticheskogopeptida (BNP) v prospech kombinácie liekov v porovnaní s monoterapieyenalaprilom alebo kandesartan sú nespoľahlivé. Hotyamozhno poznamenať, že zníženie hladiny BNP, aj keď bol neznachitelnoepo absolútna hodnota význam iba v kombinirovannogolecheniya skupine.
Súčasne až do 17. týždňa došlo k výraznému rozdielu postupné znižovanie úrovne ALD, ktoré však,Zmizol do 43. týždňa pozorovania. To môže byť vysvetlené účinkom "uniknúť" ovládanie ACEI, ARA, a ich kombinácie po sintezomALD, ako je znázornené na Obr. 59 (viď. Kapitola 5.3.3).
Avšak, aj napriek blokádu remodelirovaniyai procesy, aj keď mierne, neurohormónov blokády, zvýšiť úmrtnosť boli zaznamenané v kombinirovannogolecheniya skupine sravneniis kandesartan a enalapril, a to najmä s uvelicheniechisla hospitalizáciou v skupine v kombinácii v porovnaní s ACE inhibítorom. Etoprivelo pre včasné dokončenie protokolu, aj keď izmeneniyabyli nespoľahlivé a celkového počtu pevných koncových bodov (4 / skupina 109smertey enalapril úmrtia 20/328 28/332 kandesartanai skupina úmrtí v kombinovanej skupine) bola nedostatočná pre sereznyhvyvodov. Treba však poznamenať, že najlepšie výsledky pre blokirovaniyuprotsessov LV remodelácie a najnižšiu nárast chorobnosti úhynu v dennej dávke kandesartana4 mg. To znamená, nemôžeme vylúčiť možnosť uspeshnogosochetaniya ACE inhibítory s nízkou dávkou ARA pre liečbu pacientov so srdcovým zlyhaním, hoci táto otázka vyžaduje vysvetlenie.
Prvá klinická štúdia svojho druhu, bol Val-HeFT, dokončená v novembri 2000. To je hlavný kontroliruemoemnogotsentrovoe štúdie bolo zahrnutých viac ako 5000 pacientov s vyrazhennoyHSN, drvivá väčšina z nich (92,6%) boli nadlitelnom liečba ACE inhibítory. Okrem toho 85,8% pacientov lechilisdiuretikami, 67,3% - 35,3% a glykozidy - BAB. Randomizirovannopatsienty pripravený ARA valsartan (začína sa s 40 mg 2-krát denne, postupne sa zvyšujúci na 160 mg 2 x denne).
Val-Heft výsledky boli formálne pozitívne hotyas stanovisko dôkladnej analýze nie je celkom jednoznačné. S onehand kombinácia valsartanu s ACEI ARA neznížila riziko úmrtia, na strane druhej, 13,3% umenshalsyana riziko kombinovaný ukazovateľ (úmrtie hospitalizácie + + + úspešná resuscitácia potreba pre intravenóznu terapiu CHF) bol .Stoit zníženie rizika hospitalizácie 27% aby IAPFdobavlyat 160 mg valsartanu? Z lekárskeho hľadiska - samozrejme, to stojí za to, je finančne závislá na nákladoch na lieky a gospitalizatsiyv každej krajine. V ruských centier diovanadazhe účel v dávkach 80 mg / deň, čo je len polovica rekomendovannoyv Val-HeFT dávka nákladné, pretože úspory predotvraschenii46 hospitalizácií na 1000 liečených pacientov do jedného roka boleechem 2 krát nižšie ako náklady na dodatočné ošetrenie ARA II.
Poznamenáva sa, že kombinované použitie ACE II Iara vedľajších účinkov (závraty, zníženie krvného tlaku a zvýšenie kreatinínu) vyžadujúce prerušenie liečby došlo k signifikantne častejšie (9,9%) než pri použití určitých ACE inhibítory (7,2%).
To potvrdzuje skutočnosť, že negatívny dopad na prognózu kombinatsiiIAPF + ARA II + BAB. Zdá sa, že "plnosť" neyrogormonalnyhsistem blokády u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním, tiež má svoje medze.
Medzi pacientmi, ktorí nie sú liečení ACE inhibítory, (367), a valsartansravnivalsya s placebom, znižuje riziko morbidity a smertnostisostavlyalo 44,5%.
To znamená, že štúdia potvrdzuje, Val-HeFT effektivnostARA II v liečbe CHF. Kombinácia týchto liečiv s ACE privoditk dodatočné zníženie chorobnosti a zlepšuje klinicheskoetechenie ochorení a znižuje pacientov FC s CHF. Aj keď ešte nie je miesto vsevoprosy ARA II v liečbe srdcových dekompenzácia poluchilisvoi odpovede.
Okrem toho v súčasnej dobe prechádza dva hlavné výskumu je VALIANT c kombináciou valsartanu a kaptoprilom u pacientov perenesshihOIM a CHARM s kombináciou inhibítorov kandesartan a ACE u pacientov s CHF lyuboyetiologii. Po ich dokončení, dostaneme odpovede na mnoho otázok interesuyuschienas dnes.
   6.2.6. Praktické problémy pri používaní ARA v CHF
Je potrebné zdôrazniť, že zatiaľ čo všetky ARA II oficiálne zaregistrirovanydlya liečba hypertenzie. Preto v CHF by mali byť menovaní Iba prineperenosimosti ACEI. Aj keď v mnohých krajinách sa tieto preparatyprimenyayutsya rovnobežne s inhibítorom ACE, presvedčivo tieto taktikis hľadisko "Dôkazy lekárska" nie.
Hlavným prínosom ARA II - je schopnosť vyvolať minimumpobochnyh reakcie a zlepšenie kvality života pacientov. V spetsialnyhissledovaniyah, najmä sa ukázalo, že dve predstavitelyaetogo trieda (= Diovan valsartan a losartan = Cozaar) unlikefrom všetky ostatné účinné lieky na liečbu hypertenzie môže uluchshatpotentsiyu, čo je pre pacientov s CHF veľmi dôležité.
Kašeľ Pri použití tejto triedy liekov nie je vstrechaetsyai zhoršenie funkcie obličiek je veľmi vzácny. Z nejakého predstaviteleyetogo triede dokonca preukázali schopnosť zlepšiť funktsiyupochek u pacientov s hypertenziou. Avšak, je potrebné si uvedomiť chtopri CHF APA môže znižovať krvný tlak, rovnako ako inhibítory ACE, ktorý vyžaduje spetsialnogokontrolya. Preto je predvolený (test) dávka ARA liečba musí byť umensheny.Printsip je rovnaký ako u ACE inhibítory, - počnúc nízkymi dávkami spostepennym svahu k optimálnej. Mali sme šťastie, že rabotatso všetky štyri registrovanú ARA, a dávame rekomendatsiipo ich využitie v praxi pri liečbe chronického srdcového zlyhania v poriadku poznania:
Losartan (Cozaar) k dispozícii v tabletách z 12,5 mg i50. Menovaná raz denne. Počiatočná dávka 12,5 mgmozhet postupne zvýšená až na 25 mg / deň, a potom do 50 mg / dávku sut.Povyshenie postupný (nie viac ako 1 krát za týždeň) u kontroleza AD. Účinnosť a bezpečnosť vyššia doztrebuet objasnenie. Kombinovaný preparát obsahujúci 50 mglosartana a 12,5 mg hydrochlorotiazidu, sa nazýva gizaar. Bolshepodhodit pre liečbu hypertenzie, aj keď môžu byť použité aj znamienko rovnosti fázy CHF.
Valsartanu (Diovan) Je k dispozícii vo forme tabliet o 80 až 160 mg. Počiatočná dávka 20 mg (1/4 tablety). Terapeutické doza80 mg / deň (1/2 tablety dvakrát denne). Keď neobhodimostidoza môže byť zvýšená na 160 mg / deň, s postupným dávke dvakrát primenenii.Povyshenie (nie viac ako 1 krát týždenne), prikontrole pre AD. Dvojitá dávkovací režim Diovan v CHF svyazans stredne polčasom telesa (9 h) a popytkamiminimizirovat možný rozvoj hypotenzia. Bezopasnostbolee účinnosť a vysokou dávkou (160 mg 2 x denne) v protokoleVALIANT skúmané. Sľubný aplikácie a môžu byť spoločne kombinirovannogopreparata Diovan obsahujúce jednu tabletu 80 mg diovanai 12,5 mg hydrochlorotiazid.
 Kandesartan (Atacand)k dispozícii v tabletách po 4, 8 a 16 mg. Počiatočná dávka HSN2 mg, maximálne na 16 mg. Menovaná raz denne. Povysheniedozirovok postupne (nie viac ako 1 krát týždenne) pod kontrolou Zaad. Používa sa 1 krát za deň.
Irbesartan (Aprovel) k dispozícii vo forme tabliet 300 mg a 75.150. Počiatočná dávka 37,5 mg môže byť postupne povyshenado 150 mg. Zvýšenie dávky postupne (nie viac ako 1 krát týždenne) v regulácii krvného tlaku. Menovaná raz denne.

   Odraz kontroverzný otnosheniyak pomerne nová metóda liečby chronického srdcového zlyhania - použitie ARA - mynashli na výsledku štúdie ruského ZLEPŠENIE HF, kotoroemy diskutovať v jednotlivých kapitolách. Žiadny z vidieckych lekárov, uchastvovavshihv študovať a nebudú použité na liečbu APA HSN.Sredi lekárov mestskej primárnej starostlivosti bude uvažovať podobnuyuvozmozhnost 6,1% lekárov. Avšak analýza skutočné klinicheskoypraktiki ukázalo, že APA bola vymenovaná 0,4% pacientov s CHF. Rozhodne nie posledný role v tejto hre a veľmi vysoké náklady na etihlekarstv.
Dokončenie nových štúdií s ARA (OPTIMAAL c losartan, valsartan s VALIANT a šarm c kandesartan), vrátane okolo25 000 pacientov vyjasní skutočnú polohu ARA v liečbe srdcového zlyhania a môže zvýšiť záujem lekárov do tejto skupiny liekov. 6.3. Inhibítory vasopeptidázy - nová trieda neyrogormonalnyhmodulyatorov v liečbe chronického srdcového zlyhania
Vzhľadom k tomu, že na prelome storočia myšlienka normalizácie neyrogumoralnogobalansa pri liečbe srdcového zlyhania nie je pochýb, že je vyhľadávanie a neurohormonálne klinicheskieispytaniya nové modulátory. Jeden vazhnyhkomponentov systém neurohormonálne regulácie v CHF yavlyaetsyasistema natriuretických peptidov (NP), na svojich protiľahlých fiziologicheskoyroli do značnej miery RAAS (J.A.Grantham a J.C.Burnett, 1997).
NP rodina má podobnú chemickú štruktúru a fiziologicheskieeffekty, reprezentovanej tromi hormóny - predsieňovej (ANP), mozgu (BNP) a Ts terminálu (CNS).   
Prvý peptid, ako názov napovedá, sú syntetizované hlavne predsieňového myokardu, druhý - v komorách CMC a CNS shirokopredstavlen v mnohých orgánoch a je syntetizovaný predovšetkým v endoteliisosudov. Ako je zrejmé z obr. 67, fyziologické účinky NP protivopolozhnydeystviyu RAAS:
- vazodilatácia a proliferácia hladkého svalstva blokáda kletokperifericheskih nádoby na CNS;
- poruchy srdcovej remodelácie (TNG + MNP);
- vylučovanie sodíka, diuréza, inhibícia (renálna frakcia NP, nazvaný urodilatin);
- inhibičná aktivita RAAS (ALD syntéza blokáda) -
- CAC znížená aktivita (blokáda syntézy ZAP).
Je veľmi dôležité, že aktivácia systému je sprevádzaný NP podavleniemdeyatelnosti rôznymi zložkami RAAS. Napríklad z Nakreslite diagram. 59 str. 170 vyplýva, že zvýšenie aktivity PNP môže blokirovatizbytochny syntézy ALD. Podobné vzťahy medzi ALD a PNPbyli detailne študoval zamestnancov našej skupiny A.A.Skvortsovym (1991).
Ukázalo sa, že systém NP je aktivovaný, pretože samyhrannih CHF stupňoch, pred SAS a RAAS. V súčasnej dobe dazhepredlozheno meriame hladinu BNP v plazme ako markéra, otrazhayuschegopoyavlenie skorá štádia srdcového zlyhania. Fyziologicky NP protivopolozhnaRAAS systém, s ktorým je v normálnom a CHF súvisiace počiatočnej závislosti obratnoykorrelyatsionnoy. Avšak, s progresiou CHF dovolnobystro (už na prechode z druhej do III CHF FC) sa vyskytuje "vyčerpanie" NP ochranné schopnosti. Korelácia s komponentamiRAAS (ALD) zmizne, a potom sa stane pozitívne. Inými slovami, ochranné role NP postupne mizne s progresiou CHF.
Vzhľadom na to, že cieľom liečby srdcového zlyhania je obnoviť balansarazlichnyh mechanizmu účinku neurohormonálne systémov dlyaetogo môže ponúknuť nielen potlačenie vazokonstrikčné aktivitu, diuretické a proliferačnej systémov, vrátane RAAS, ale iusilenie úlohu neurohormónov opačný účinok v chastnostisistemy NP.
Na začiatku bola myšlienka používať hlavné smer NP vkachestve liečivá pre liečbu kongestívneho srdcového zlyhania. Avšak, tieto preparatyprimenyalis intravenózne, mal krátkodobo pôsobiaci vazodilatačný a diureticheskiyi účinok mizne po niekoľkých dňoch infuziy.Hotya v experimente s použitím dlhý priebeh infúzie NP udavalosdostigat silný vazodilatačný, diuretikum a antiproliferativnogodeystviya, ktoré bolo sprevádzané zlepšením vo fungovaní cieľových orgánoch.
V prvej polovici 90. rokov bola definovaná enzým poluchivshiynazvanie neyroendopeptidazy (NEP), zodpovedný za degradatsiyuNP (obr. 67). Bol vykonaný pokus pre blokovanie aktivity etogofermenta a rozrušením degradácie NP dosiahnuť klinicheskogouluchsheniya a pozastaviť remodelácia orgánov misheneypri CHF. Avšak klinické štúdie nepotvrdili pôsobenie prvého blokátor vyrazhennogopolozhitelnogo NEP candoxatril. Vomnogom žiadny účinok bol spôsobený rovnobežnými giperaktivatsieyRAAS.
A konečne, v druhej polovici 90. rokov bolo zistené, chtoferment NEP (rovnako ako ACE) sa vzťahuje k triede tsinkosoderzhaschihmetaloproteaz. Súčasné blokáda NEP a ACE môže byť v novymnapravleniem CHF terapii. Ako je zrejmé z obr. 67, s usilivayutsyavazodilatiruyuschie, diuretikum a anti-proliferatívne poruchy u svoystvaza BK a NP degradácii systému. Okrem toho, oslablyaetsyapatologicheskoe vazokonstrikčný a antidiuretického proliferativnoedeystvie ako RAAS a SAS. Významnú doplnkovú úlohu v polozhitelnyhantiremodeliruyuschih účinky v rozpore degradácie BK a NP igraetusilenie NO a vazodilatačných prostanoidy (PGI2).
Perspektíva simultánne blokovanie NEP a ACE predstavlyalasvesma atraktívne a cielené vyhľadávanie vykonané látky schopné blokovať aktivitu oboch súčasne fermentov.Pervym prípravku, ktoré majú približne rovnakých sposobnostyuodnovremenno bloku ACE (inhibičná konštanta 6,0 nM) a NEP inhibičné konštanta (8,9 nM) stal som omopatrilat, vozglavivshiytsely nová trieda liekov, známy ako ingibitorovvazopeptidaz (IVP).
V ich fyziologické smysluprimenenie omopatrilata - je myšlienka liečbe a ACE inhibítora. Avšak veto prípad, namiesto toho, že ďalšie zložky potlačiť RAAS (ako v prípade pridania ARA II alebo Aldactone ACE) raschetdelaetsya stimulácia opačné účinky systému NPI okrem použitia jediného lieku. Dlitelnyyperiod dosť polčas (11-14 h) umožňuje aplikovať liek raz denne, a vylučovanie obličkami iba 70% ho používajú dazhepri stredne závažným poškodením obličiek.
Už na začiatku štúdie potvrdili schopnosť omopatrilatapolozhitelno ovplyvňujú hemodynamiku a zvýšenú diurézu. Zatemv experimentálne štúdie ukázali, že omopatrilatsuschestvenno spomaľuje srdcovú remodeláciu a dilatatsiyuLZh (S.Thomas et al., 1997). Konečne štúdie siriyskihhomyachkov s dedičnou progresívnou kardiomyopatie a HSNbyla ukázala vysokú účinnosť IVP omopatrilata v sravneniis kaptopril inhibítorom ACE. Kaptopril predĺženou životnosťou eksperimentalnyhzhivotnyh od 146 až 221 dní (23%), a omopatrilat ďalšie 44% (až do 290 dní) v porovnaní s ACE inhibítory (NCTrippodo et al., 1998) .Tieto zistenie by mohlo naznačovať oveľa väčšie effektivnostiodnovremennoy blokádu RAAS a NEP zlepšiť prognózu CHF sravneniis konvenčných terapií, vrátane ACE inhibítorov, a to aj.
Ešte zaujímavejšie sú výsledky porovnávacej štúdie dvojitého slepogorandomizirovannogo omopatrilata (40 mg 1 krát za deň) a lizinoprilom (20 mg 1 krát za deň) v bolnyhs CHF, nazvaný IMPRESS. Značné klinické zlepšenie bolo zafiksirovanou 45% pacientov, ktorí užívali omopatrilat, a 32% liečených lizinoprilu (p<0,05). Наряду с большим клиническим эффектом больные в группелечения омопатрилатом имели достоверно меньшую частоту конечныхточек (смертность+госпитализации из-за обострения ХСН+ прекращениетерапии из-за обострения ХСН) – 16 против 29 в группе лизиноприла(p<0,04). Снижение риска составило 24%, и это не по сравнениюс плацебо, а с наиболее эффективным препаратом для лечения ХСНлизиноприлом. Общее число обострений ХСН составило 13,1% в группеомопатрилата и 20,8% в группе лизиноприла. Также омопатрилат достовернопревосходил лизиноприл по влиянию на функцию почек: повышениеуровня мочевины вдвое отмечено лишь у 2,5% больных на омопатрилатеи у 6,8% на лизиноприле. Общее число больных, имевших какие-нибудьпобочные реакции при терапии омопатрилатом и лизиноприлом, составило17 и 23,2% соответственно. Частота кашля была одинаковой в обеихподгруппах больных. У 3% больных, получавших омопатрилат, отмеченопокраснение лица, чувство жара и приливов, интенсивность которыхсо временем снижалась.
Neskôr, na jar 2000, bola vykonaná meta-analýzu dvoch sravnitelnyhissledovany IVP omopatrilata a inhibítory ACE lizinoprilom u pacientov s HSN.Chislo pripomienok v roku 1262, doba trvania liečby je 1 rok. Ivnov potvrdilo omopatrilata výhodu. Znížená riskasmerti alebo hospitalizácie pre zhoršenie CHF primeneniiomopatrilata otočil na 28% nižšia, než pri liečbe ACE-lizinoprilu (p = 0,03).
Počet závažných nežiaducich účinkov v liečebných skupinách lizinoprilomi omopatrilatom sa významne nelíšili. To platí aj pre takogonepriyatnogo vedľajšie účinky ako angioedém. Odnakoanaliz všetky omopatrilatu ukázal, že medzi sluchaevangionevroticheskogo databázy edému u 4 pacientov čiernej rasy bol nastolkovyrazhen ktorý požiadal o intubáciu a ventilyatsiilegkih. Preto aj napriek vyhliadky na nové CHF terapie napravleniyav (a AG), sa v súčasnej dobe uskutočnili množstvo štúdií, ktorých cieľom je preukázať (alebo vyvrátiť?) Účinnosť a bezopasnostpervogo IVP omopatrilata. U pacientov so srdcovým zlyhaním sa vykonáva sravnitelnoeissledovanie enalapril, nazvaný OVETRTURE, naznačuje prieskum viac ako 2200 patsientov.Krome navrhované štúdie OCTAVO 25 000 pacientov s hypertenziou, aspoň 3,000 kotoryhdolzhny patrí do čiernej rasy. Cieľom výskumu - podtverditeffektivnost a čo je najdôležitejšie, bezpečnosť liečby omopatrilatom.Krome, je liek študovaný v izolovanom hypertenziou (OPERA) A ischemická choroba srdca, vyskytujúce sa záchvaty anginy pectoris.
  Ako sme už niekoľkokrát povedali v tomto veku "lekárske dôkazy" len cvičiť ako rezultatovkrupnyh multicentrických štúdiách môže byť kritériom istiny.Poetomu iba výsledky štúdií uvedených vyššie, bude objasniť situáciu s TTI a odpovie na otázku, či praktikuyuschievrachi dostávajú novú triedu účinných neurohormonálne modulátory dlyalecheniya CHF.