Terapia-sekcia 5. Funkcie hlavnej skupiny liekov používaných na liečbu CHF

   5.2.4. celková harakteristikamochegonnyh
Klasifikácia základných liekov usilitvyvedenie umožňuje vody z tela, tj., tie, ktoré môžeme otnestik diuretiká alebo diuretiká, tradične postavený vypočíta na základe lokalizácie ich pôsobenia v nefrónu (obr. 31, str. 87). Kakvidno, prvá oblasť expozícia môže byť obličky glomeruly (vObrázok obrázok 1) a prípravky uvelichivayuschiefiltratsiyu možné s určitou mierou dohovory uvedené mochegonnym.K Tie zahŕňajú pozitívne inotropné činidlá (napr, srdcové glykozidy), deriváty xantínu (aminofylín), dopamin.Preparaty prvotriedne zlepšiť filtrovanie, ale pre rastúce schetsoglasovannogo obligátne reabsorpcie tento effektv do značnej miery neutralizovať. Preto pridelenie prírastok mochine dosahuje viac ako 10%. Hlavným bodom pomocou tohto klassalekarstv - je posilniť pôsobenie hlavných tried diuretík.
vlastnosť dopamín Na rozdiel od väčšiny polozhitelnyhinotropnyh znamená, je to, že tiež ovplyvňuje napochechny (glomerulárna) prietok krvi a proximálnej reabsorpciu cherezstimulyatsiyu dopamínové receptory. Tento efekt nie je rovnobežná polozhitelnomuinotropnomu akciu a CHF môže byť nezávislý.
Hlavným problémom diuretiká ovplyvňujúce pronitsaemostkanaltsev sodíka a vody, a schopné blokovať reabsorpcie procesy. Tieto lieky vďaka svojej vliyaniyana reabsorpciu sodíka a chloridových iónov bol menovaný saluretikov.
Väčšina moderných diuretiká (okrem uregita) sú deriváty sulfónamidov, skôr sulfomoilnoy kyseliny (viď obr. 33). Obrázok ukazuje, že sulfomoilnoy zvyšok kyseliny (v krúžku obdĺžnik) prítomný v molekulách ingibitorakarboangidrazy (acetazolamid alebo diakarba), tiazidy (gidrohlorotiazidaili hydrochlorotiazid), kľučkové diuretiká (furosemid, bumetanidaili bufenoksa). Ako je možné vidieť, líšia v sile, mechanizmus deystviyai lokalizácia v nefrónu diuretiká sú printsipialnyhrazlichy do chemickej štruktúry. Na pravej strane na obrázku 33 pokazanaprintsipialno vynikajúcu tvarovú ethakrynová kyselina, sláčiky diuretikum aktivnymkomponentom uregita.
   Rozdiel v účinku diuretík závisí predovšetkým na lokalizatsiiih pôsobenie v nefrónu a intímne mechanizmus pôsobenia na vstrebávanie.   5.2.4.1. Lieky, ktoré pôsobia v proksimalnyhkanaltsev
V proximálnym tubulu (zóna 2, na obr. 31na str. 87) až 80% reabsorbovaná filtruje moč, ale všeobecne sa tento proces nazýva obligátne (povinne) reabsorpcie. Táto časť nefrónu a je priepustný pre vodu a dlyanatriya, takže po jeho močení zostáva izotonichnoypo rešpektovať na plazmu. Tento spôsob závisí na vzaimootnosheniyagidravlicheskogo a koloidné osmotický gradientu medzi proksimalnymkanaltsem a okolitých kapilár. Tento proces úzko svyazans úrovne filtrovania, tj Čím vyššia je rýchlosť filtrácie, gradient bolshimstanovitsya pohybujúce sa tekutiny a rozpustené elektrolyty (ekvivalentné množstvo) v proximálnom tubule v sosudistoeruslo.
V proximálnym tubulu osmotická diuretiká pôsobiace inhibítory karboanhydrázy.
   Osmotická diuretiká (manitol) zriedka ispolzuyutsyadlya liečbu chronického srdcového zlyhania a v mnohých učebniciach aj oslávil, ktorými sú kontraindikované u ťažkého dekompenzácia. Kým skúsení lekári, a to najmä v krízových situáciách, pamätajte toto nebezpečné, ale v niektorých prípadoch posledný možný spôsob lecheniyakriticheskih pacientov s CHF.
Osmotické diuretiká možno rozdeliť do troch fáz:
1. Po injekcii do krvného riečišťa, zvyšujú osmotický tlak, typ <губки> втягивают жидкость из тканей в сосуды. Наэтом основано их применение у пациентов с отеком мозга, повышеннымвнутричерепным давлением, глаукомой. Процесс перемещения жидкостииз тканей в русло может быть очень активным (лавинообразным) итрудно поддающимся контролю. При ХСН в этой фазе осмотическиедиуретики могут привести к отеку легких, что является главнымограничением к их использованию у этого контингента больных. Влюбой момент может появиться необходимость в экстренном применениипетлевых диуретиков внутривенно (мы в нашей практике используемвнутривенную инфузию лазикса непосредственно перед или во времявведения осмотических мочегонных). Более того, врач, применяющийманнитол при ХСН, должен быть уверенным, что он сможет достичьбыстрого и эффективного диуреза и контролировать состояние гемодинамикималого круга. Проблема в основном состоит в том, что при хорошейреакции пациента на петлевые диуретики маннитол не используется.Как раз показанием к его назначению служит рефрактерный отечныйсиндром, осмотические диуретики у больного с ХСН - это обычнокрик отчаяния.
2. Pri zvýšení cirkulujúceho objemu krvi dochádza vtorayafaza akcie spojené s prudkým nárastom pochechnyhklubochkah filtráciou a osmotickej diuretiká voľne filtruje vstupujúce primárnej moču.
3. Po injekcii do proximálnych tubulov manitol podderzhivaetvysokoe primárnej osmolalitu moču. toto <связывает>эквивалентное количество растворенных электролитов и блокируетстепень облигатной реабсорбции. В итоге достигается увеличение(иногда весьма значительное) диуреза.
Tam, v zóne proximálnych tubulov akt a ingibitorykarboangidrazy, To dostalo jeho meno od unikalnomumehanizmu akcie. Z tejto skupiny liekov bežne používanýchacetazolamid (Diacarbum).
Enzým karboanhydrasa hrá kľúčovú úlohu v metabolizme ugolnoykisloty v epitelu proximálneho tubulu a podporuje ravnovesiemezhdu obsah kyseliny uhličitej, na jednej strane, a ionamivodoroda hydrogénuhličitanu a - na strane druhej. Vodíkové ióny pohybujú v prosvetklubochka výmenou iónov sodíka, ktorý reabsorbiruyutsyavmeste s hydrogénuhličitany. Blokáda karboanhydrázy etotionoobmen sa zastaví, čo vedie k akumulácii vodíkových iónov a postepennomuatsidozu. V dôsledku toho, rozbité a reabsorpciu sodíka neznachitelnopovyshaetsya diuréza.
V stave kyselinou alkalické normálny (otsutstviialkaloza) spôsobu aktivita je nízka, takže diureticheskoedeystvie diakarba veľmi slabé. Okrem toho, rýchly rozvoj istoscheniebikarbonatnyh ióny a prebytok ióny s acidózy vodorodasilno znižuje účinnosť inhibítorov karboanhydrázy posle3 - 4 dňoch kontinuálnej liečby. Iná je situácia, kedy metabolicheskomalkaloze keď je prebytok hydrogénuhličitanu iónov. Inhibítory karboanhydrázy Diureticheskoedeystvie zosilnený a iónomeničovej soprovozhdaetsyaaktivatsiey sodného s vodíkom, blokády reabsorbtsiinatriya a diurézy. V takýchto prípadoch inhibítory karboangidrazystanovyatsya dôležitým nástrojom dekompensirovannyhbolnyh diuretickej liečbe, as, bohužiaľ, zvyčajne prehliadaná praktizujúci.
Obr. 40. Himicheskayastruktura srdcové glykozidy

Obr. 41. Krivky stúpať (A) obsah glykozidovPri nasýtenia a zníženie (B) pri zrušení ich koncentrácia (% maxima)

   5.2.4.2. Diuretiká pôsobiaci vzostupný Henleovej kľučky
V súčasnej dobe dve triedy mochegonnyhsredstv používa hlavne pôsobí na vzostupnej časti Henleovej kľučky.
V tejto časti sa budeme zaoberať najefektívnejší a populyarnyediureticheskie fondy, ktoré predstavujú v soznaniibolshinstva Praktickí lekári diuretiká koncepciu samotnej.
To je spôsobené skutočnosťou, že táto časť rúrkového pronitsaemdlya ióny sodíka a imennozdes maximálny možný účinok na jeho reabsorpcii. Prichemna cez vzostupnej časti Henly kľučky až 30% sodíka reabsorbované, z ktorých v kortikálnej a distálnom segmente kanaltsahne viac ako 5-7% (viď. Obr. 31, str. 87). Zostupná časť Henleovej kľučky nepriepustnú pre sodíkové ióny, ale v gradientu osmotickej kvôli sodíkových iónov v predĺženej reabsorbiruyuschimsyauzhe odchádzajúceho závesové časti difunduje svobodnayavoda (bodkovaný čiara na obr. 31). Tento proces sa nazýva<противоточный реабсорбционный градиент> (отмечено кругомна рис. 31). Моча становится гипертоничной по отношению к плазме.Однако после прохождения восходящей части петли Генле, получившейтакже название <разводящий> сегмент нефрона, в которой интенсивнореабсорбируются натрий и другие электролиты, моча становится гипотоничнойпо отношению к плазме (сплошная линия на рис.31).
tiazidové diuretiká (Hydrochlorotiazid, indapamid novších) zákona o kortikálnej segment Henleovej kľučky a v počiatočnej oblastidistalnyh tubule, blokuje aktivitu špeciálny sóda-hlornogotransportera. Ich účinok na reabsorpciu sodíka a v dôsledku mierneho diuréza (až do + 30% - + 50% zo základnej hodnoty) pozorované lishpri zachovanou funkciou obličiek (klírens kreatinínu u bolshe30 ml / min).
najsilnejšie sú kľučkové diuretiká (Furosemid, Uregei, bumetanid), ktoré blokujú aktivitu spetsialnogoNa⁺/ 2C^-/ K⁺ transportér v bunkách kanálikov po celej voskhodyaschegosegmenta Henleovej kľučky. Diuretický účinok týchto prípravkov naiboleesilnoe (diuréza zisk pri dostatočnej dávke vyššej ako 100% počiatočnej) a udržiava sa aj so zníženou funkciou obličiek (kreatinín priklirense nie je nižšia ako 5 ml / min).
Medzi ďalšie vlastnosti kľučkových diuretík sposobnostumerenno zníženie aktivity karboanhydrázy a stimulovať sintezpochechnyh vazodilatačné prostanoidov predovšetkým prostaglandinaE2 (PGE2). Zvýšená syntéza PGE2 sprevádzaná dopolnitelnymusileniem reabsorpciu sodíka vo vzostupnej časti Henly slučke isnizheniem reabsorpciu voľnej vody v zbernej trubochkah.Blagodarya takých komplexných účinkov kľučkových diuretík pravuschitayutsya nepostrádateľné pri liečbe ťažkého srdcového zlyhania.
Avšak, medzi okom a tiazidových diuretík imeetsyaryad vážne rozdiely mať na pamäti. Po prvé, je trochu odlišný lokalizácia operácií v nefrónu. Ako vidnoiz Obr. 31, str. 87, tiazidové diuretiká ovplyvniť reabsorbtsiyuv kortikálnej segment vzostupnej časti Henly kľučky a túto zónu<перекрывается> петлевыми мочегонными. Но, кроме того, тиазидныемочегонные влияют и на самую конечную часть петли Генле и начальнуючасть проксимальных канальцев, на которые действие петлевых мочегонныхне распространяется. Во-вторых, точкой приложения действия в эпителиальныхклетках канальцев являются различные электролитные транспортеры.Это говорит об особенностях каждого из рассматриваемых классовмочегонных и противоречит распространенной в России точке зрения,что тиазидные мочегонные вызывают большее число электролитныхрасстройств и являются лишь ослабленной версией петлевых диуретиков.
Pravidelné užívanie diuretík aktívny plný elektrolitnymirasstroystvami (straty draslíka a horčíka) a rozvoja metabolicheskogoalkaloza. Aktivácia syntézy neurohormónov (predovšetkým RAAS) po ťažkom diurézy so sebou nesie nové retenčné kvapalina organizme.Kak znázornenej na obr. 16 až str. 53, a to napriek vykladanie dostigaemuyupri použitie diuretík, ktoré musia byť často použité opakovane (trvalo).
Okrem toho, pri použití konštantného účinku tiazidových a petlevyhpreparatov oslabuje. To môže vyžadovať zmenu inhibítory karboanhydrázy preparatovetoy skupina alebo doplnkový priradenie, čo eliminuje alkalózu.
Obr. 42. Summarnyyitog srdcové glykozidy u pacientov s CHF a fibrilácie predsiení

Obr. 43. Celkové itogdeystviya srdcové glykozidy u pacientov s CHF a sínusového rytmu

   5.2.4.3. Diuretiká pôsobiaci oblasť distálneho tubulu
V distálnom tubule dochádza aktivnyyionoobmen najmä ióny sodíka k draslíka, ktoré reguliruetsyaprezhde celkový vplyv aldosterónu na špecifické receptory sa nachádzajú v tejto oblasti. Preto diuretiká ovplyvňujúce distalnyekanaltsy príčinu pomerne slabá diuréza (+ 20% v porovnaní s pôvodnou) v dôsledku blokadyreabsorbtsii sodného. V tomto spomaľuje kaliya.Poetomu vylučovanie liekov, ktoré ovplyvňujú renálnu distálna tubuly poluchilinazvanie diuretiká šetriace draslík.
Do tejto skupiny patria kompetitívny antagonista ALD Aldactone, ktorú budeme hovoriť konkrétne v oddiele 5.5. Okrem toho, táto skupina zahŕňa priame blokátory sodíkového kanála v distálnom tubule obličiek apikalnyhkletkah triamteren a amilorid. Etipreparaty zriedka používaný v Rusku, hoci triamterén zahŕňa vsostav populárne v nedávnej minulosti diuretikum triampur Compositum.
Je potrebné poznamenať, že použitie všetkých kaliysberegayuschihmochegonnyh pH plazmy zvyšuje hladinu, tj. ktoré spôsobujú razvitieatsidoza.
V nasledujúcom sú uvedené hlavné charakteristické a farmakologicheskiesvoystva najpoužívanejšie diuretiká.

   Nekompetitívny antagonista aldosterónutriamterén Je použitá v dennej dávke 50 - 150 mg, prietom metabolizuje diuretický účinok a má vo svojej stabilnej metabolit bolsheystepeni kannerenon. Platí cherez2 h po podaní, doba trvania. - 12 hodín diuréza, natriemiya vozrastayutv v rozmedzí 20% pri súčasnom znížení izolácie draslíka (až 30%). Optimálna kombinácia triamterén je tiazidnymidiuretikami v pomere 2: 1. Príprava bola vykonaná na tomto základe,triampur, obsahujúce v jednej tablete 12 gipotiazidai 5 mg 25 mg triamterén. Minimálna dávka v CHF 2 tablety optimalnaya- 4, max - 8 tabliet za deň.
Oddelene, je potrebné poznamenať, ďalšie dva lieky, ktoré ksozhaleniyu, málo známe v Rusku, ale veľmi široko primenyayutsyav svetovú praxi liečby CHF.
Torasemid (demadeks) - najúčinnejší z sovremennyhpetlevyh diuretík. Biologická dostupnosť torasemid 2 krát vyššia než referenčná furosemid (až do 80 až 90% aj pri CHF). Preparatívne 80% sa metabolizuje v pečeni, obličkách nedostatochnostpochti teda nemá vplyv na jeho farmakodynamické vlastnosti. V sravnitelnyhissledovaniyah s furosemidom u 234 pacientov, torasemid snizhalrisk 52% hospitalizácií spojených so zhoršením srdcového zlyhania. Okrem toho, prospektívna štúdia 2303 pacientov s CHF, randomizovanej pomer 1: 1 pôsobí torasemid alebo furosemid, bol prodemonstrirovanodostovernoe zníženie kardiovaskulárneho (53%, p< 0,013)и общей (на 41%, р=0,035) смертности (D. Brater, 2000).
Metolazon (zaroksolin)- kvinazolina derivát chemickej štruktúry a mehanizmudeystviya člen skupiny tiazidových diuretík. Metolazon- tuku rozpustné liečivo, ľahko prenikajúce kortikálna segmente epitelialnyekletki stúpajúca časť slučky nesmotryana Henly vyjadrené javy obličiek a zlyhanie srdca. Etopolozhitelno ju odlišuje od zvyšku tiazidových diuretík. Drugimpreimuschestvom metolazon je jeho dlhé (až 24 hodín), je vyrobená effekt.Vse metolazon kombinácii s kľučkových diuretík odnoyiz najúčinnejších kombinácií pri liečbe kongestívneho srdcového zlyhania.
   5.2.5. Voľba diuretík pre CHF
   V počiatočných fázach srdcového zlyhania (IFK je prvý stupeň srdcového zlyhania na ruskom klasifikácie) diuretiká sa primenyatne.
V strednom CHF (II, III, niekedy FC, IIA etapa klassifikatsiiV.H. Vasilenko NDStrazhesko) a zachovaná funkcia obličiek môže sredstvomvybora tiazidové diuretiká. Prekvapivo, Rossiigipotiazid - veľmi vzácny návštevník v odporúčaniach lekárov terapevtovdlya pacientov s CHF. Najviac populárne metóda liečby schitaetsyaispolzovanie slučkových diuretík, aj keď klinicheskayasituatsiya nie je.
So zvyšujúcou sa závažnosť dekompenzácia kprimeneniyu potrebné prejsť silnejšie kľučkové diuretiká kombináciu dvoch alebo viacerých liečiv. vždy užitočné kombinácia tiazidových diuretík ilipetlevyh inhibítory karboanhydrázy. Po ošetrení 2ned aktívny diuretikum vyvíja metabolické alkaloz.V tieto podmienky, účinnosť tiazidov a kľučkových diuretík Falls a diuretické vlastnosti inhibítorov karboanhydrázy uvelichivayutsya.Poetomu priradenie diakarba 0,25 g v dávke 3 x denne 3-4sut môže byť dvojnásobne užitočné:
- priamym diuretickým účinkom;
- zmenou pH na kyslú stranu moču a aktívneho účinku vosstanovleniyahoroshego diuretiká.
Veľmi konkurenčný a môže byť Kombinácia aktívnych diuretikovs draslík šetriacich liekov, pôsobiace na distalnyekanaltsy. Aldactone triamterén alebo prevenciu vývoja elektrolitnyhrasstroystv a ako inhibítory karboanhydrázy, podkislyayutsredu ktorý zvyšuje účinok účinných diuretík.
U najťažších fáz účelné kombinácie slučky diuretikas tiazidové (najlepšie s metolazon) alebo dve slučky mochegonnyhplyus antagonistu ALD plus 1 každé 2 týždne po dobu 3 dní inhibítor karboanhydrázy.
Obr. 44. Krivky nasyscheniyadigoksinom pacientov s CHF

Obr. 45. Závislosť pokazateleysmertnosti dávky digoxínu u pacientov so srdcovým zlyhaním a sínusový rytmus (výskum DIG)

Obr. 46. ​​Klinické, inotropnyei neurohormonálne účinky rôznych dávok digoxínu v CHF

Obr. 47. Mechanizmus razvitiyakardiomiopatii preťaženia v CHF

Obr. Remodelirovaniekardiomiotsitov 48. (1)

Obr. 49. Remodelirovaniekardiomiotsitov (2)

Obr. 50. Remodelirovaniekardiomiotsitov (3)

   5.2.6. taktiky lecheniyadiuretikami
Liečba diuretík u pacientov s CHF prohoditdve fázy - aktívny a podporná.
Predmetom aktívnej fázy liečby je odstrániť izbytochnonakoplennoy telesné tekutiny prejavovala otekov.V tejto fáze vytvorenie diurézy prevysheniemvydelyaemoy kvapaliny moču spotrebovanej v priebehu 0,8 - 1 litrov sutki.Parallelno telesnej hmotnosti denne mala znížiť o 0,75 - 1 kg za deň.
Princíp dávkovanie diuretík - nevyhnutné množstvo, alebo dávky uvelichivaetsyado dosiahnutie požadovaného efektu. Liečba začína malyhdoz diuretikami (hydrochlorotiazid, 50 mg alebo 20 - 40 mg furosemid, 50 mg alebo 1 mg uregita bufenoksa), ktorý potom na neobhodimostimogut zvýšiť. Je potrebné pripomenúť, že diuretiká preparatyvsegda vhodné predpisovať inhibítory ACE v pozadí. Táto kombinácia (príklad formulácia kapozid) je veľmi účinná zložka prichemoba zosilňovať a zvýšiť účinok navzájom ibezopasna, pretože sa vyhýba veľa nežiaducich účinkov typických pre diuretiká.
Štúdie ukázali, že použitie kapozida (25 mg kaptoprilai 12,5 mg na tabletu) účinne a, čo je najdôležitejšie, bezopasnodazhe v liečbe najviac znevýhodnené skupiny starších pacientov, vrátane tých, ktoré sa symptomatického srdcového zlyhania. Použitie tohto preparatapri úvodných fázach dekompenzáciou môže byť rozumné alternativoypodboru iné diuretiká.
Sú dôležité informácie o anamnézu, čo otsenituspeshnost diuretiká v minulosti. Avšak neobhodimopomnit že anamnestickej pokyny na použitie slučkových diuretík (napr, u pacientov so stredne ťažkou dekompenzácia) nie protivorechattomu, ktoré sú považované za slabšie tiazidové prípravky mogutokazatsya dostatočne účinný prostriedok degidratatsionnoyterapii. Na druhú stranu, pacient s IV FC CHF soobschayuschegoo že dostáva denne 80 mg furosemidu, bez dostatochnogoeffekta, skúste použiť 50 mg hydrochlorotiazidu nemá zmysel.
Po udržiavacej fáze dehydratácia optimálnu pacienta perehodyatk liečby. Počas tohto obdobia sa počet by nemal presiahnuť vypitoyzhidkosti vylučovanie moču (optimalnopatsient prideľovať viac ako 200 ml) a telesná hmotnosť ostavatsyastabilnoy. Hlavná vec, v tejto fáze liečby je vybraný ezhednevnoeprimenenie diuretiká, podderzhivatstabilny diurézu a umožňuje telesnej hmotnosti pacienta. predpisovaní praktiky "otras"dávke diuretiká 1 krát chybné a ťažko perenositsyabolnymi priebehu niekoľkých dní. Lepšie pacient odporúčame 12,5 - 25 mg za deň gipotiazidav ako 40 - 80 mg Lasix 1 každých 5 dní. V poslednom menovanom sluchaepatsient žije v začarovanom kruhu. Deň diuretiká on provoditokolo toaletu kvôli príliš hojné diurézy. 2. deň onpolnostyu zlomený, jeho smäd, trpia elektrolitnyhpoter (až do vzhľadu záchvatov). Na tretí deň nachinaetvosstanavlivatsya pacienta. Dňa 4. cítil energický, NOZ okolo 3 dni karta tekutý gipergidratatsiyui zase spôsobuje dýchavičnosť, ktorý by vyžadoval na ranu 5. deň opakovanie šoku diureza.O akej kvalite života môže hovoriť s takou rezhimediureticheskoy terapia?
Obr. 51. VzaimodeystvieSAS a RAAS v CHF

Obr. 52. mechanizmov negativnogovliyaniya chronickej hyperaktivace SAS na faktoroch opredelyayuschieneblagopriyatnoe pre CHF

  5.2.7. Funkcia primeneniyadiuretikov v žiaruvzdorné syndrómu edému
5.2.7.1. Charakteristiky refraktérnej na diuretiká
Vzhľadom k tomu, ako je uvedené vyššie, prakticky vsesovremennye diuretická liečivá sú odvodené sulfomoilnoykisloty, existujú všeobecné princípy žiaruvzdorného (stability) do liečbe diuretikami a všeobecné zásady z tejto situácie.
V zásade sa diuretikum mala svoj účinok, musí:
1. Ak sa chcete dostať do organizmu.
2. vstrebáva a vstúpiť do krvného riečišťa.
 3. Filter a popastv obličkové kanáliky.
4. aktívne ovplyvňovať špecifické transportéry (perenoschikielektrolitov v apikálnej membráne buniek obličkových kanálikov).
Ak je odolnosť proti diuretikum lieku narushaetsyaodin alebo viac jednotiek v celkovom procese. Napríklad, v rozpore absorpcie liečiva, možno rovnako ako napríklad povyshatdozu diuretiká sa podáva perorálne, a nie dostignutuspeha, a prenos pacienta, aby sa zabezpečilo dosiahnutie parenterálnej diureticheskoelechenie adekvátnej diuretické odpovede.
Dôvody, ktoré viedli k žiaruvzdornosť edému syndrómu sú:
1. Progresia CHF.
2. Vzhľad a progresia zlyhanie obličiek.
3. hypotenzia.
4. hyperaktivace neurohormonálne systémy.
5. Prítomnosť nerovnováha elektrolytov a porúch kyseliny-schelochnogosostoyaniya.
6. Disable a Hypoproteinémia.
7. rozvoj tolerancie na diuretickým účinkom.
Tieto postupy a poruchy modulované vo všetkých fázach od popadaniyadiuretika tela, aby sa dosiahlo optimálneho diurézu:
- vzhľadom k opuchu sliznice žalúdka a čriev diuretikami plohovsasyvaetsya,
- pretože dis- Hypoproteinémia a nie je svyazyvaetsyas proteíny
- preto, hypotenzia a zhoršenie funkcie glomerulárnej je zle odfiltruje,
- vzhľadom k predĺženej opakovaného použitia elektrolytu diuretikarazvivayutsya, hormonálne a acidobazických porúch, v ktorých je pôsobenie diuretikum lieku oslabuje.
Posledné chvíle kvôli riziku refrakternostik diuretickej liečby vzhľadom k ich rozsiahle využitie, takmer neosveschen v ruskej literatúre. Kým ubeditelnodokazano že existuje <ранняя> и <поздняя> рефрактерностик лечению мочегонными, связанные с изменениями в нефроне в ответна активный диурез.
<Ранняя> рефрактерность получила название <торможение>и развивается буквально через несколько дней активной диуретическойтерапии. Причиной является резкая активация нейрогормонов (А II,АЛД, катехоламинов, вазопрессина) и реакция на резко развивающуюсягиповолемию (рис. 60 на стр. 176). В этом случае происходит <рикошетная>задержка натрия, направленная на восстановление водного гомеостазаорганизма (Dormans и соавт.,1998- Brater, 1999). Опасность <ранней>рефрактерности тем выше, чем ретивее врач начинает дегидратироватьсвоего пациента. Диурез с превышением количества мочи над выпитойжидкостью 2,5 л и более в сутки гарантирует получение <рикошетной>устойчивости к лечению. Для преодоления ранней рефрактерностинеобходимо сочетать мочегонные с ИАПФ. Причем в ответ на частоесетование врачей, что ИАПФ не всегда можно назначить тяжеломубольному с ХСН из-за низкого уровня давления, имеются серьезныевозражения. Специальные исследования показали, что даже крайнемалые дозы ИАПФ (например, 1,56 мг каптоприла или 1/16 стандартнойтаблетки в 25 мг) позволяют преодолевать рефрактерность к мочегонными постепенно выводить пациентов из критического состояния (Motwaniи соавт.,1992).
<Поздняя> рефрактерность к лечению mochegonnymirazvivaetsya po niekoľkých mesiacoch kontinuálnej liečbe a svyazanas hypertrofia epiteliálnych buniek v reakcii na neustále povyshennuyuabsorbtsiyu elektrolytov (Kramer et al., 1999).
Obr. 53. Plotnostalfa₁ -, beta₁ - a beta₂ - retseptorovv z ľavej komory u pacientov v závislosti na nalichiyaHSN

Obr. 54. Závislosť snizheniyariska úmrtí v liečbe pacientov s blokátormi rôznych stupňov CHF, jednoročné indikátora úmrtnosť opredelennoypo

Obr. 55. Vlastnosti a vyvedenieiz organizmus BAB v závislosti na stupni rozpustnosti v tuku (lipofilné)

Obr. 56. Titrácia dozirovokbisoprolola v štúdii CIBIS-II

   5.2.7.2. Prekonanie refrakternostik diuretiká
Na prekonanie refraktérna na liečbu diuretikami sredstvamineobhodimo použiť celý rad metód.
1. Striktné obmedzenie soli príjmu (nie tekutiny!).
2. Vymenovanie diuretík iba intravenózne.
3. Použitie vysokých dávok diuretík. Existujú správy o preodoleniirefrakternosti na liečbu pre vymenovanie
2000 mg Lasix. Vo zvlášť ťažkých prípadoch sa odporúča bolyusnoevvedenie lasix intravenózne v dávke 40-80 mg nasleduje kapelnymvvedeniem rýchlosťou 10 až 40 mg / h počas 48 hodín.
4. Vytváranie podmienok pre normalizáciu tlaku:
- odmietnutie vziať vazodilatátory, najčastejšie - je dusičnan, menovaný bez dôkazov, len preto, že CHD diagnózy;
- ak je to nutné, je použitie steroidných hormónov (prednizolonvnutrivenno do 180 - 240 mg orálne a 30 mg) kordiamina;
- v kritických situáciách sa týka kapelnayainfuziya intravenóznej dopamín <почечной> скоростью 0,5 - 2,0 мг/кг/мин,длительностью до суток. В таком случае препарат за счет влиянияна допаминергические рецепторы изолированно увеличивает почечнуюфракцию кровотока, клубочковую фильтрацию и несколько уменьшаетпроксимальную реабсорбцию. При увеличении длительности введениядопамина, как и при повышении скорости инфузии, начинают преобладатьдругие эффекты препарата (стимуляция бета 1- и затем альфа 1-рецепторов), сопровождающиеся повышением АД и инотропного действия,которые позволяют поддерживать приемлемый уровень клубочковойфильтрации.
5. Normalizácia neurohormonálne profil (cieľ ACE antagonisty ALD), ako je Aldactone (veroshpirona). Aldactone (veroshpiron) je najlepšie podať v dopoludňajších hodinách, pričom maximálna hladina tsirkadnogopodema ALD v dávke 200 - 300 mg / deň. Treba mať na pamäti, že droga začne konajú označené ústne lishna tretí deň, takže v prvých 2-3 dni Aldactone lepší vvoditvnutrivenno.
6. Normalizácia proteínový profil - použitie albumínu (200 až 400 ml / deň), prípadne spolu s diuretikom, ktorý zvyšuje rýchlosť filtrácie.
7. Po dostatočnej úrovne krvného tlaku možná ďalšia naznacheniepreparatov, zvyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie (polozhitelnyeinotropnye prípravky, aminofylín).
8. Kombinácia viac diuretiká. Už sme hovorili otselesoobraznosti kombinácii s diuretikami aktívnou ingibitoramikarboangidrazy, čím sa zabráni rozvoju alkalóze, v usloviyahkotorogo oslabenie účinku tiazidových a slučky diuretikov.Diakarb, za prvé, okysľuje moč, a za druhé, vzhľadom k narusheniyareabsorbtsii sodného v proximálnom tubule zachováva viac vysokuyukontsentratsiyu ion v primárnej moči. Z tohto dôvodu, Henleovej kľučky voskhodyaschayachast stále "nakladanie" ionaminatriya a zvýšenie substrát pre pôsobenie slučky a tiazidnyhdiuretikov.
Podobne, použitie slučky a tiazidových diuretík usilivaetpostuplenie sodíkové ióny vo distálneho tubulu, kde deystvuyutantagonisty aldosterón, a tým sa zvyšuje účinnosť primeneniyaveroshpirona.
Ide o dôležité pravidlo: vymenovanie akéhokoľvek diuretické preparataprivodit k tomu, že v dôsledku porušenia reabsorpciu sodíka je zvýšená"nakladanie" Tieto iónové z distálneho konca nefrona.V potencuje účinky diuretiká, deystvuyuschihna podkladových tubuloch.
Obr. 57. Mechanizmy negativnogovliyaniya hyperaldosteronizmom v CHF

Obr. 58. "uniknúť"Blokáda syntézy aldosterónu po dlhodobej liečbe pacientov ACE sHSN

   5.2.8. Kombinované primenenieaktivnyh diuretiká
   Formálne, všetci traja z najčastejšie predpísané v Rossiipetlevyh diuretiká - Furosemid, Uregei a bumetanid - vysokoyi majú približne rovnakú močopudný účinok. Hoci vmire je v súčasnej dobe veľa využitie výskumu rekomenduetk o relatívne nový a, podľa literatúry, naiboleesilny loop diuretikum - Torasemid dostatočné skúsenosti s prípravou ispolzovaniyuetogo v Rusku. Okrem toho, v hlavách otechestvennyhvrachey terapeuta tri kľučkové diuretiká zaradený ako naiboleesilnye a často používaný - -furosemid prvý, druhý - uregiti tretí, najslabší - bumetanid (bufenoks). Ako už bolo govorilosvyshe, že to nie je pravda. Nevýhodou uregitayavlyaetsya žiadne intravenóznej formy. Ale bumetamid imeetdazhe výhody oproti furosemid v liekoch.
Avšak, v praxi, rezistenciu voči liečbe mochegonnymiopredelyaetsya lekári s malým otnositelnovysokih diuretický účinok (až do 240 mg i.v.) dávok lasix. Ponechanie pravdivosť takéhoto storonediskussiyu "neústupnosť" na liečbu, je možné konštatovať, že tento klinický stav trebuetsochetaniya aktívny diuretiká.
Na základe vyššie uvedených pravidiel na základe toho je výhodné tiazidových diuretík s sochetaniepetlevyh tomto bloku reabsorbtsiyunatriya v rôznych častiach nefrónu. Táto kombinácia je odôvodnené než použitie kombinácie dvoch slučkových diuretík (napr furosemidas uregitom alebo bufenoksom). Samozrejme, že kombináciou dvoch petlevyhdiuretikov môže umožniť prekonať tolerancia k dlitelnomuispolzovaniyu jeden z nich, ale tiazidové diuretiká deystvuyutna viac distálnej nefrónov a kombinácie Lasix + gipotiazidzona blokádu reabsorpciu sodíka v expandovaných tubuloch. Krometogo, táto kombinácia sa týka dvoch rôznych dopravníkových elektrolitovv apikálnej tubulov bunky.
Najpopulárnejší na svete je kombináciou lasix s metolazonom.Kak spomenuté, metolazon - najviac lipofilné a dlhodobo pôsobiaceho tiazidové diuretikum, ktoré poskytuje dopolnitelnuyueffektivnost tejto kombinácie, a to najmä v prípade porušenia funktsiipochek. Avšak kombinácia diuretiká slučky (často Lasix) a hydrochlorotiazidu sa pravdepodobne s indapamid (bohužiaľ, to nebolo skúmané diuretikpri CHF), môžu tiež zvýšiť účinnosť degidratatsionnoyterapii.
To znamená, optimálne princíp ko diureticheskoyterapii v žiaruvzdorné hydropický syndrómu u chorých s chronickým srdcovým zlyhaním podrazumevaetsochetanie vysoké dávky lasix podávaných intravenózne tiazidnymdiuretikom a veroshpironom a 1 za 2 týždne na terapiu musí dobavlyatna 3-4 dni inhibítor karboanhydrázy (Diacarbum).
   Na záver sleduetotmetit že ani tieto opatrenia vždy neumožňujú preodoletustoychivost k dehydratácii terapiu. Potom ste pribegatk mechanické odstránenie prebytočnej tekutiny z dutiny (pleurálna, perikardiálnej punkcia a paracentézy) alebo mimotelové metodamdegidratatsii (izolovaný ultrafiltrácie hemodialýza).
Obr. 59. Izmenenieregulyatsii syntézy aldosterónu v CHF

Obr. 60. Bočné effektydiuretikov spojené s aktiváciou hormónov

Obr. 61. Dynamika vyzhivaemostibolnyh pri liečení CHFACEI a ich kombinácie s blokátormi

Obr. 62. Priemerné pacienti dlitelnostdozhitiya s CHF, v závislosti od typu liečby

   5.2.9. Izolované spôsob ultrafiltratsiyakak dehydratácia terapia CHF
Izolované ultrafiltrácia - ekstrakorporalnyymetod liečba je založená na odstraňovanie redundantné časť plazmydlya zníženie objemu cirkulujúcej krvi (CBV), a potom sa otekov.Krov prevzaté z veľkej žily v hemodialýzy zariadení a prešielpod tlakom cez jemné póry membrány propuskayuschuyuzhidkost ale nie prevodových proteínov. V dôsledku toho, nadmerné kolichestvoplazmy odstránené, a <сухой> остаток возвращается через другуювену в кровеносное русло. Поскольку белки не проходят через мембрану,онкотическое давление повышается и жидкость из тканей начинаетидти в сосудистое русло, из которого она продолжает удаляться.
ultrafiltračnou výhody: - účinná refraktérna k diuretiká;
- To umožňuje dávkované odstrániť správne množstvo kvapaliny;
- proteín nie je stratený;
- Že sa tým nezvýši, a v niektorých prípadoch je pokles hladiny hormónov (Aid), ktorá nie je sprevádzaná <рикошетной> задержкой натрия.
K nevýhodám patrí jej ultrafiltrácie <резкость>по отношению к нежным пациентам с ХСН. После неадекватного (поколичеству и темпу) удаления жидкости происходит мощная вазоконстрикция,которая затрудняет деятельность сердца и при критическом снижениисократимости может быть непреодолимым барьером. После первых сеансовультрафильтрации отмечаются случаи нарушения микроциркуляции.В итоге положительный эффект ультрафильтрации равняется 58%, алетальность больных в процессе курса терапии составляет 18%.Kontraindikácie ultrafiltráciu sú: - hypotenzia,
- stenóza otvorenia ventilu,
- prítomnosť vnútrosrdcovú trombózy.
Je lepšie držať sa pravidiel, pokiaľ je to možné nie je pribegatk dialyzačnej metódy na odstránenie prebytočnej tekutiny u pacientov s HSN.Esli tiež nútení používať ultrafiltrácii, potrebujú vypolnyatminimalnoe rad postupov s minimálnou rýchlosťou udaleniyazhidkosti. Pri obnove citlivosti k dehydratácii diuretické nemedlennoperehodit na lieky.   5.3. Pozitívne inotropný látky (srdcové glykozidy)

   5.3.1. anamnéza
Ako bolo uvedené vyššie, pri posudzovaní teórie patogenezaHSN vo všetkých obdobiach nepochybne vyzeralo ako postulát - slabostserdechnoy svaly a zníženie SV (čerpacie funkcie srdca) yavlyaetsyaodnoy z hlavných príčin zlyhania a stagnujúci yavleniyv tela. Viac ako 200-ročnú históriu úspešných primeneniyaserdechnyh glykozidy, zdalo sa, že potvrdí túto teóriu: klinicheskayaeffektivnost digitalis drogy je jednoznačná a prostriedky oniostavalis < 1 в лечении декомпенсации. Правда, кгруппе положительных инотропных средств гликозиды окончательнобыли причислены лишь в 60-х годах ХХ века. Кроме того, никакихдлительных плацебо-контролируемых исследований с сердечными гликозидамии оценкой их влияния на прогноз и выживаемость больных с ХСН до80-х годов XX века не проводилось. Иными словами, с точки зрения<медицины доказательств> гликозиды не отвечали требованиям,необходимым для их использования в качестве основных средств лечениядекомпенсации.
Avšak, tieto námietky neboli predmetom debaty. V seredine80 je dva Hlavnými nevýhodami ich srdce glikozidovschitalis nedostačujúce (nedostatočný)Pozitívne inotropný účinok a úzky terapeutický diapazondeystviya, ktorý je často sprevádzaný rozvojom nebezpečné pobochnyhreaktsy (glykozid intoxikácie). tj "bič"Zdalo sa, že nie je dosť silný.
Hypotéza sám účelnosti inotropný stimuláciu serdtsane pochybnosti. Zdalo sa, že potreba syntetizovať viac moschnyeinotropnye prostriedky, ktoré nespôsobujú nežiaduce účinky, svoystvennyhserdechnym glykozidy, a problém bude vyriešený.
5.3.2. Mechanizmus kontrakcie a relaxácie kardiomyocytov
   Obr. 34 schematické znázornenie rôznych spôsobov usileniyasokratimosti srdcový sval. Ako je známe, zníženie výkonu zavisitot miera interakcie medzi dvoma hlavnými kontrakčnej belkov- aktínu a myozínu. Na Aktinová vlákna a myozínových moglisvobodno posúvať pozdĺž seba, a zmenšiť CMC (pokazanozvezdochkoy), je potrebné odstrániť prekážky vo forme tropomiozina.Vysvobozhdayuschiysya sarkoplazmatického retikula (SR) vápenatého (Ca²⁺) Zničí inhibičná komplex troponínu - tropomyozin viaže na troponín C (TSC) a katalyzuje redukciu. Posleetogo vápenatý sa odstráni vo CP, novo vytvorené blokovacie komplekstroponin tropomyosin, Aktinová filamenty posuvné dorazy a miozinai uvoľnenie dochádza. Predpokladá sa, že niektoré z deviatich izoformproteinkinazy C (PKC), tiež hrajú úlohu v posilňovaní vzaimodeystviyaaktina a myosin, a tým aj zníženie.
Ako je možné vidieť, že vápenaté ióny sú uvoľnené z CP prehrávanie osnovnuyurol v redukčných procesoch. Tento univerzálny vnutrikletochnyymessendzher a katalyzátor pre redukčné reakciu. Shematichnoves proces je uvedené na Obr. 35. Dostatočná koncentrácia ionovkaltsiya pri pripojení na brzdný TNZ blokovanie reakcie mezhdusokratitelnymi proteínov. Tvorí stabilný mostíky medzi myozínu aktinomi, že bola volaná silné spojenie. Táto účasť protsesspri makroergické zlúčeniny (ATP), vedie k zníženiu (systoly).
Následne sa molekula ATP, sústruženie na ADP a dávať svoyuenergiyu spôsobiť konformační hlavy myozínu lámanie ustoychivostmostikov medzi kontraktilných proteínov, aj keď intaktné kontsentratsiikaltsiya. Táto situácia sa nazýva slabým článkom medzi aktinomi myozínových. zníženie pevnosti je oslabená.
Potom, v dôsledku energie vyskytujúce sa v fosforylácii ATP, vápnik sa odstráni vo CP, jeho koncentrácia klesá a proiskhoditrasslablenie (diastola). teda spôsobvšetky fázy srdcového cyklu spojené s pohybom vápnika a energetické náklady obespechivayutsyaza bohatých zlúčenín (ATP). Syntéza ATFiz acetylkoenzýmu A sa vyskytuje predovšetkým v mitochondriách (Fig.36). Ako je možné vidieť, existujú dva základné spôsoby syntézy makroergicheskihsoedineny - glukózy (vľavo reťazec) a svobodnozhirnokislotnyy- SLC (vpravo reťazca).
Ako je vidieť, energeticky výhodnejšie je preimuschestvennoaerobny glukóza-dráha, čo umožňuje syntetizovať ATP 6,6molekuly na štandardné jednotky kyslíka. Táto ATP sluchaesintez dochádza v dôsledku glykolýzy, a riadne okislitelnogodekarboksilirovaniya pyruvátu. Hlavný enzým, ktorý tsepochkiyavlyaetsya pyruvátdehydrogenázy (PDH).
FFA predovšetkým anaeróbne cesta ekonomicky menej výhodné, pretože pri použití konvenčného kyslíka jednotku obrazuetsyana 20% menej ATP (5,6 molekula). Hlavný enzým etoytsepochki je 3 - ketoatsil- koenzým A reduktázy, osuschestvlyayuschayabeta-oxidácia FFA. Za normálnych okolností, dva rôzne spôsoby vzdelávania ATFnahodyatsya v stave relatívnej rovnováhe. Kým nahodyatsyav antagonistické v závislosti - na amplifikáciu každého druhého tsepocheksinteza ATP začína byť potlačené (pozri obrázok 36 ..). Ako je vidieť, v CHF a infarktu hypoxia začína dominovať ekonomicheskimenee pohodlný spôsob energie vzniku - SLC a potlačila glyukozozavisimyy.V až sa syntézny makroergných soedineniyparallelno pokles s rozvojom acidózy a bunkovej kletochnyhmembran nestability.
V posledných rokoch sa aktívne Skúmané lieky pozvolyayuschiepereraspredelit tvorbu energie v bunkách z FFA na glukózo-energeticheskibolee priaznivejšie. Táto trieda liečiv poluchilnazvanie cytoprotectors a aktívne skúmané, vrátane pacientov s ischemickou Yiwu kardiomyopatie a symptómov dekompensatsii.Rech je blokátor enzýmu 3-ketoacylCoAthiolázy trimetazidínu (preduktal). Ďalšie štúdie potvrdia primeranosti našich nádejí pre vznik nového smeru v možnom lecheniidekompensatsii - normalizácia metabolizmu kardiomyocytov.
Vzhľadom k tomu, ako je uvedené vyššie, ATP hrá dôležitú úlohu v obespecheniikak zmenšovanie a uvoľňovanie kardiomyocytov, keď HSNstradayut všetky fázy srdcového cyklu. Avšak, a to nielen umensheniesinteza ATP vedie k narušeniu funkcie CMC v CHF. Narushaetsyai fungujúci CP a výrazne spomaľuje pohyb ionovkaltsiya, cez základné zníženie stimulačné kanály SL. V itogenarushaetsya sily infarktu kontrakcie (systolický dysfunkcia) a stupeň relaxácie (diastolická dysfunkcia). Vnachaleizbytochny prúdu vápenatých iónov do bunky spojené s vliyaniemosnovnyh neurohormónov na alfa a beta receptory, CMC pytaetsyakompensirovat zníženú kontraktilitu. V rovnakej dobe, viac narushaetsyadiastolicheskoe relaxácie. Postupne sa však hustota a affinnostretseptornogo stroj CMC je prerušené. V neskoršom štádiu perepolnennyekaltsiem CMC takmer prestane reagovať na vonkajšie podnety (katecholamíny, A II, endothelinu, atď). Táto situácia proillyustrirovanana Obr. 37. Ako je možné vidieť, kontraktilitu CMC v reakcii na dobutamín stimulyatsiyubeta receptory podstatne líši zavisimostiot závažnosť CHF. Pri závažnom dekompenzácia s EF < 25% положительныйинотропный эффект в ответ на введение добутамина резко ослабляется(левая панель). В то же время введение кальция продолжает вызыватьприрост сократимости вне зависимости от степени поражения миокарда,величины ФВ и степени ХСН. Подобный процесс ослабления действиядериватов катехоламинов у пациентов с тяжелой ХСН получил название<десенситизации>. Это понятие включает в себя и уменьшениеплотности бета-рецепторов и их чувствительности к катехоламинам,и разобщение между стимуляцией рецепторов ifunktsionirovaniem adenylátcyklázy (AC). Výsledkom je, že rozvoj tipichnyedlya zmena CHF CMC, nazvaný kardiomyopatia preťaženie (A.Katz, 1990). Pre viac informácií o úlohe CAC v hyperaktivace razvitiikardiotoksichnosti viď. Bod 5.4.1.
   5.3.3. Klasifikácia pozitívnych inotropných liekov
Princíp vytváranie pozitívnych inotropných látok, ktoré sú schopné amplifikovať kontrakcie srdcového svalu, takže inachesvyazan alebo expozíciou intracelulárneho vápnika ako universalnyyvtorichny posla.
V 70-90-tych rokoch bol syntetizovaný veľa chemických zlúčenín (niektoré z nich stanú činidlá), výstužné vlákna a sila sokrascheniyamyshechnyh dostal na rozdiel od srdca glikozidovnazvanie neglikozidnye inotropný stimulanty.
Pozitívne inotropný látky (tab. 6) V zásade platí, dnes prevádzkuje päť osnovnyhvozmozhnostey zlepšiť kontraktilitu a podľa toho sozdanyili vytvorený.
Ako môžete vidieť v reálnom klinickej praxi pre dlitelnogolecheniya CHF dnes primenyayutsyalish srdcové glykozidy. Stimulanciá beta1-receptory (AT, izoproterenol = izadrin, dobutamín a dopamínu), sa používajú najmä v intravenóznej akútnych klinických situáciách. To isté platí pre ingibitoramFDE (amrinon a milrinon). vápnik Sensitizator levosimendan nahoditsyav proces výskumu.
Avšak, pretože pokus o vytvorenie nového inotropný preparatovobyazatelno bude pokračovať, myšlienka čerpanie stimulačné funktsiiserdtsa pokračuje teraz podporu mnohých praktikovlekári, a pretože tieto voprosysistematicheski nikdy boli prezentované v našej literatúre sme reshiliobsudit je podrobnejšie.
   5.3.3.1. Zvýšená transport vápnika cez membranukletki vystavením elektrolytu čerpadla (iónová výmena)
   Z prípravkov naiboleepopulyarnymi prvej skupiny sú, samozrejme, glykozidy mechanizmus srdcovej deystviyakotoryh označeného 1 na Obr. 34 na strane 108. Ako je možné vidieť, hlavný účinok srdcových glykozidov -. Táto blokáda aktivnostinatry - draselné ATPázy (NKA). Výsledkom je, že spomaľuje ionoobmenkaliya na sodíka. Poruchy vylučovanie sodíka sposobstvuyutusileniyu bunkovej aktivity výmeny sodno-vápenatého (NKTSO), ktorý soprovozhdaetsyapovyshennym vstup vápnika do bunky. Viac vápnika vstúpi a Fark v dôsledku mechanizmu popísaného vyššie, zvýšenej kontraktility.
5.3.3.2. Zvýšená transport vápnika cez membranukletki vystavením elektrolytu kanálov
Teoreticky, podobné zvýšenie príjmu vápnika kletkumozhet byť dosiahnutý tým, že stimuluje funkčné natrievyhkanalov (zobrazené na obrázku 2), alebo blokádu draslíka z bunky (znázornené na obrázku 3). Z liekov používaných v klinike pre svoystvamivliyat najmä sodíka a draslíkové kanály blokovanie obladalpreparat vesnarinone (kvinalona derivát majúci svoystvamiingibitora PDE).
Možno, že riadenie amplifikácie a vstup vápnika do bunky aktivatsiikaltsievyh kanály. V experimente, liek BAY K8644, ale v klinickej praxi nie je zadaný (číslo 4 na obr. 34na str. 108).
   5.3.3.3. Zvýšená transport vápnika cez sarkoplazmaticheskuyumembranu pôsobením na adenylátcyklázy (AC) mechanizmu
Ide o druhú najpopulárnejší spôsob, ako získať sokratimosti.Kak zrejmé z obr. 34, existujú tri možné body pôsobenia akcií preparatovs pozitívnym inotropným účinkom týmto spôsobom. Prvá - etostimulyatsiya betaadrenergné receptory (zobrazené na obrázku 5). O sootnosheniidvuh typov beta-receptorov v normálnom myokardu av CHF sm.podrobnee kapitole 5.4.1. Tým sa aktivuje G bunkové membránové proteíny iproiskhodit prenos na striedavého signálu. Je vytvorený tsiklicheskogoAMF (cAMP), ktorý stimuluje mobilizáciu vápnika z SL. V itogeproiskhodit zníženie zisku. Pre liečivá s podobnou deystviemmozhno zahŕňajú deriváty katecholamínov. Klasické látky, ktorá stimuluje beta-receptory je izoproterenol (izadrin) .V praxi, najviac aktívne použité predshestvenniksinteza prírodné katecholamíny, dopamín a dobutamín, syntetická droga, čo je takmer dvakrát dopamínu molekula.
Funkcia tejto skupiny liekov je ich účinok naraznye receptorové typov, ako je uvedené v tabuľke. 7.
Pozitívne cudzie a chronotropný vykonaná akcie zaschet stimulácia beta-1 receptora (a čiastočne s CHF kvôli beta 2) CMC. Kým účinok na beta-2 receptorov obespechivaetbronhodilatatsiyu a expanzná periférnych ciev stimulyatsiyaalfa1 receptory - silná vazokonstrikcia. O možnej stimulyatsiidopaminergicheskih receptory pri podaní dopamínu pozvolyayuschihuluchshat prietoku krvi obličkami a filtráciou uvedeného v predyduschemrazdele. Preto je pozitívny inotropný účinok derivátov kateholaminov- je len jedným z účinkov, ktoré môžu byť často doplnená ďalšími, často komplikuje ich využitie pri srdcovom zlyhaní.
Ďalšie možnosti na zvýšenie kontraktility svyazannymis tvorby cAMP môžu byť priame stimulácie AC-mechanizmu (znázornené vzťahovú značkou 6 na obr. 34, str. 108) a porušenie raspadatsAMF (znázornenej vzťahovú značkou 7 na obr. 34). Droga stimuliruyuschimaktivnost AC je Forskolin, ktorý však nikdy nie je použiteľná v klinickej praxi z dôvodu vysokej toxicity. shirokoerasprostranenie získal Avoth skupina liekoch, ktoré blokujú enzým PDE, najmä izoformu III a porušujú degradácii cAMP. Základné inhibítory PDE III sú preparatyamrinon a milrinon. Tieto lieky inhibujúce PDE izoformy III, a to nielen znížiť degradácii cAMP v kardiomyocytov, ale aj povyshayutobrazovanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP) v gladkomyshechnyhkletkah periférnych ciev. Pre jeho schopnosť zlepšiť sokratimostmiokarda pri rozširovaní (dilatované) cievy, boli nazvané ingibitoryFDE <инодилататоры>. Такой механизм действиявыглядит идеальным с позиций патогенеза ХСН, и эти средства вначале 90-х годов считались наиболее перспективными для леченияХСН. Хотя затем их длительное применение при ХСН к успеху не приводило.
   5.3.3.4. Zvýšená transport vápnika cez sarkoplazmaticheskuyumembranu ovplyvnením mechanizmu fosfoinozitolny
Iné (okrem cAMP) sokratimostikletok vnútrobunkové regulácia systém je takzvaný fosfoinozitolny cestou. Ako vidnoiz Obr. 34, stimulácia CMC alfa 1 receptora (v tele etiretseptory silne ovplyvňuje a II a endothelin A) privoditk celú kaskádu interakcií. Po prvé, aktivovaný fermentfosfolipaza C (FLC), ktorý pôsobí na počiatočné odkaz fosfoinozitolnogokaskada - fosfoinositol-bifosfát (FIBF). Potom FIBF raspadaetsyana dve sekundárne prípojky inositol trifosfát (ITP) a diacylglyceroly (DAG). ITF a ich vplyv na špecifické receptory stimuliruetmobilizatsiyu ióny vápnika z CP, ktoré, ako bolo uvedené vyššie, usilivaetsokratimost. Viac lipofilné stimulácia produkt fosfoinozitolnogoputi DAG, ležiace na vnútornom povrchu bunkovej membrány, aktivuje PKC, jedna funkcia, ktorá je tiež uvelichenieinotropizma CMC.
Preto aktivácia kaskády fosfoinozitolnogo stimuliruetsokratimost nielen v dôsledku aktivácie dopravy vápenatého, chtootlichaetsya tri hlavné mechanizmy, s cieľom zlepšiť kontraktilitu vyššie diskutované. Avšak špecifické lieky s napravlennymdeystviem na rôznych častiach tohto systému vnutrikletochnyhvtorichnyh poslovia na klinike nie. Zmienka môže byť vyrobená z alfa 1-agonistov, ktoré sú už uvedené na dopamínu a sinteticheskiypreparat mezaton. Avšak, ich účinok na alfa-1-receptory perifericheskihsosudov oveľa výraznejšie a vazokonstrikcia vyvíja skôr ako rastúce kontraktility (číslice 8, znázornené na obr. 34, na strane 108). Preto sú tieto prostriedky (najmä v a fenylefrín) primenyayutpri často šokovaný a kritického zníženie krvného tlaku. Pre liečivá, spetsificheskiblokiruyuschim inozitoltrifosfat- enzýmu proteínovej kinázy C a umenshayuschimdegradatsiyu ITP, ošetrené flozekvinan. Jedná sa o veľmi zaujímavý polozhitelnyyinotropny prostriedok, zatiaľ čo vazodilatačných akcie aktivnoissledovalsya, okrem iného v Rusku (aplikačnej bod svojho deystviyapokazana číslicou 9 na obr. 34). Ale aj napriek dobrej rezultatykursovogo liečbe pacientov s CHF, flozekvinan navyzhivaemost negatívne ovplyvňuje pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním, a v tejto súvislosti bola odobratá z klinicheskoypraktiki. Avšak, táto látka má pozitívny inotropnoedeystvie kvôli stimulácii transportu kalcia sarkoplazmaticheskuyumembranu.
Teda, napriek rôznym mechanizmom účinku, vsepreparaty štyri skupiny majú pozitívny inotropný transport stimulácia effektcherez vápenatých iónov cez bunkovú membránu ilisarkoplazmaticheskuyu.
Nevýhodou inotropným liečivá ovplyvňujúce transmembrannyytok elektrolyty CMC, je jeho schopnosť modifikovať extra- a vnutrikletochnyybalans vápnik, draslík, sodík, horčík a vodíka, ktorá chrevatorazvitiem srdcového rytmu, acidóza a smrť sokratitelnyhkletok myokardu. To sa zdá byť mechanizmus najviac izvestnogooslozhneniya terapia inotropných liekov - glykozid intoxikácie.