Mimomaternicové Cushingov syndróm

Počet ACTH dostačujúce pre rozvoj Cushingovho syndrómu, vylučovaný iba malý počet takých nádorov. Spočiatku, ektopický Cushingov syndróm nájsť iba v nádoroch endokrinné tkaniva (pankreatický ostrovček rakoviny alebo feochromocytóm), ale neskôr sa zistilo, že tento syndróm môže sprevádzať rôzne nádory.
Ektopický ACTH syndróm bol opísaný na začiatku 1960 Grant a Liddle et al. u pacientov s malígnymi nádormi (ovsyanokletochnym alebo NSCLC). Neskôr sa tento syndróm bol objavený a benígne nádory (obzvlášť karcinoid). Tieto nádory môžu zostať skrytý niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov. Pomalý nástup symptómov Cushingovho syndrómu a relatívne slabé biochemickým zmenám, ktoré významne komplikuje diferenciálnej diagnózy. Nádory sa môžu vyrábať a kortikotropín uvoľňujúci hormón (CRH), a v takých prípadoch, paraneoplastický Cushingov syndróm je ťažké odlíšiť od hypofýzy Cushingovej choroby. Niektoré nádory vylučujú CRH s ACTH. Ektopická výroba CRH nájdené karcinoidu priedušiek, medulárnej karcinóm štítnej žľazy, a metastatické rakoviny prostaty.

diferenciálnej diagnostika

Cushingov syndróm (príznaky a symptómy spôsobené nekontrolovaným výrobu glukokortikoidov) môže mať rôzne príčiny, určenie, ktorá je nevyhnutná pre úspešnú liečbu. Jeho príčiny zahŕňajú sekréciu ACTH (Cushingovho choroba), nadobličiek nádor žľazy (alebo ACTH nezávislé Cushingov syndróm) a syndrómu ektopickú ACTH. V 50-80% pacientov s príznakmi Cushingovým syndrómom spôsobené patologického procesu v hypofýze, 5-30% - adenómov (a vzácnych rakoviny), nadobličiek a 10-20% - ektopického sekrécie ACTH.
Ektopická syndróm ACTH môže byť sprevádzané radom nádorov. V prvých klasických popisov tohto syndrómu je ovládaný malígnych nádorov, najmä malobunkový karcinóm pľúc. Avšak, väčšina prípadov ektopický ACTH syndróm spojený s benígne nádory, vrátane pľúc mikrokartsinoidom, ktoré sú extrémne ťažké odhaliť.
Diagnóza Cushingovho syndrómu sú upravené na základe klinických príznakov a biochemická dáta potvrdzujú: výrazný nárast voľnej hladiny kortizolu v dennom moči, a jeho nedostatok zníženie v plazme po celonočnom supresívnu teste s 1 mg dexametazónu. Po zistení zvýšenú koncentráciu kortizolu je potrebné stanoviť úroveň ACTH v plazme. V klasickej forme ektopickej syndróm ACTH (obvykle u pacientov s malígnymi nádormi pľúc) signifikantne zvýšené hladiny ACTH. Avšak, výsledky svojho určenia v pomaly rastúce benígne nádory hypofýzy a Cushingovho prekrytie ochorenie, ktoré vyžaduje dôkladné diferenciálnu diagnostiku biochemických štúdií. Ak je to klinicky zjavné nádory ACTH úroveň stanovená radioimunologickým, zvyčajne zvlášť vysoké [390-2300 pg / ml (87 až 511 pmol / l)]. U pacientov s nádormi rovnaký skrytý prakticky nelíši od toho v hypofýzy Cushingovho choroba [42-428 pg / ml (9,3-95 pmol / l)]. Hladina ACTH v plazme vyššia ako 200 pg / ml (44,4 pmol / l), sa zvyčajne označuje ako syndróm ektopický ACTH. Avšak, v týchto prípadoch, vizualizácia nádoru.
Po detekcii zvýšené hladiny kortizolu a ACTH testovaná miera potlačená ACTH exogénnych glukokortikoidov. V klasickom Cushing dexametazónu zvyčajne znižuje ACTH a kortizolu. Avšak, nádory, sprevádzané ektopické syndrómom ACTH, zvyčajne nereagujú na relatívne malou dávkou dexametazónu. V takýchto prípadoch potláčajúce vzorku s vysokou dávkou dexametazónu. Dexametazón je podávaný buď 2 mg každých 6 hodín počas 2 dní (s meraním voľného kortizolu v moči, plazme alebo sére hladiny kortizolu v deň), alebo v dávke 8 mg (cez noc so stanovením kortizolu v plazme 8 hodín). V oboch prípadoch by sa mala znížiť o najmenej dvakrát Cushingovej choroby voľného kortizolu v moči a jeho koncentrácia v plazme. Avšak, rovnaký je pozorovaná u 15-33% pacientov s ektopickej ACTH syndrómom (falošne pozitívne výsledky). Okrem toho, 10 až 25% pacientov s ochorením sledovaných parametrov Cushingovou sú redukované v menšej miere (falošne negatívne). Nočné vzorka, zrejme konkrétnejšie a presnejšie ako klasické dvoch-dňovú skúšobnú verziu.

} {Modul direkt4

Hypofýzy Cushingovho choroba kortikotrofy udržať citlivosť na AWG, vzhľadom k tomu, ektopickej sekrécia ACTH alebo ACTH adrenálna úrovni Cushing genéza, keď sa podáva CRH prakticky nezvyšuje. Vzorka sa považuje za pozitívnu v prípade, že hladina ACTH v plazme sa zvýši o najmenej 50%, a koncentrácia kortizolu v periférnej krvi - nie menej ako 20%. Zvýšenie ACTH a kortizolu 100% viac, ako 50%, prakticky vylúčiť diagnózu syndrómu ektopický ACTH. Avšak, v týchto prípadoch, takmer 10% pacientov sa vyskytujú falošne pozitívne a falošne negatívne výsledky tohto testu. Okrem toho, falošne pozitívne výsledky boli pozorované Keď nádory sekrécie CRH, čo vedie k chybnému diagnóze hypofýzy Cushingovho choroba.
Z týchto dôvodov je veľa kliník radšej definovať ACTH v krvi nižších vedľajších nosových dutín (ktorá sa dostane krv prúdiaca z hypofýzy) pred a po zavedení KRG, a že takýto pokus je v súčasnej dobe považovaná za zlatý štandard. Krv je odobraná súčasne z skalným dutiny a z periférnej žily a výpočet hladiny ACTH v plazme týchto zdrojov. V Cushingovho choroba, tento pomer by mal byť spočiatku najmenej 2,0, a po zavedení AWG - nie menej ako 3,0. Keď ACTH syndróm ektopický pri vstupe do štúdie, je zvyčajne menšia ako 2,0 a nie po podaní AWG zvyšuje. V zriedkavých prípadoch ektopickej CRH syndrómu predvolený pomer môže byť 2,0. stimulačný test s CRH umožňuje rozlišovať medzi hypofýzy a ektopickej produkcie ACTH v takmer 100% prípadov. Je pravidlom, že pred rádiologickým vyšetrením sa snaží nadviazať biochemické diagnózy, ktorý kombinuje rôzne vzorky.
Viac ako 70% pacientov s ektopický ACTH syndróm vylučovaný peptidových a nádorových markerov, ako sú karcinoembryonální antigén, somatostatín, kalcitonín, glukagón, gastrín, VIP, bombesinu, pankreatický polypeptid, alfa-fetoproteínu a mnoho ďalších. Sekrécia z týchto zlúčenín ukazuje zdroj vnegipofizarny ACTH. Avšak vzhľadom na rad takých peptidov, a vysoké náklady na ich definície, relevantné štúdie pre podozrenie na syndróm ektopický ACTH je ťažko oprávnené.
Zistiť lokalizáciu nádorov zodpovedné za rozvoj tohto syndrómu typicky začínajú röntgen hrudníka, čo často umožňuje detekovať malobunkovým karcinómom pľúc. Na druhú stranu, bronchiálna karcinoid pre takúto štúdiu ťažké odhaliť. Niekedy nádor je detekovaná iba po 4-5 rokov po nástupe symptómov Cushingovho syndrómu. Vo všetkých prípadoch sa uskutočňuje CT hrudníka (s ktorým je možné zistiť týmusu karcinoidu). Použitie CT brucha môže potvrdiť bilaterálnej zväčšenia nadobličiek (sinus prejav ACTH hypersekrécia) a identifikovať ďalšie nádor (napr., Feochromocytóm a pankreatických ostrovčekov nádory), ktoré môžu byť príčinou syndrómu ektopickej ACTH. Pomocou techník žiarenie je potrebné pripomenúť, že k detekcii hypofýza mikroadenómov MRI nevylučuje syndróm ektopický ACTH, pretože takéto mikroadenómov náhodne identifikovať a 10-20% zdravých jedincov.
Takmer 80% nádorov, ektopických produkujúce ACTH, expresné somatostatínových receptorov, a preto dôležitú úlohu pri ich detekcia môže hrať skenovania oktreotid. skenovanie s ¹²³ja alebo ¹¹¹V-oktreotid môže detekovať medulárnou rakovina štítnej žľazy, rakovina nemalých pľúcnych buniek, buniek Langerhansových ostrovčekov nádory, feochromocytóm a iných nádorov.
Keď je syndróm ektopický ACTH (preukázané pomocou katetrizácie nižšia skalnom sínusového) tsozitronno emisná tomografia s ¹⁸F-deoxyglukosa (PET-RDG) nie je vyšší ako CT alebo MRI. Avšak, skenovanie somatostatínové analóg [¹¹¹In-dietilentriaminpentatsetat-D-Phe-pentreotidom (OktreSkan)] v spojení s CT alebo MRI v tomto smere má vyššiu citlivosť.

klinické prejavy

Cushingov syndróm sa prejavuje obézny mužský typ, ukladanie tuku na tvári (mesiac tváre), krku a ramenného pletenca (byvolí hrb), fialová strie, hypertenzia, únava, zhoršené tolerancie glukózy, osteopénie, svalová slabosť, poruchy krvácania, depresia, nadmerné ochlpenie a opuchy. Ak syndrómu ektopické ACTH, v závislosti od typu rakoviny môže dôjsť všetky z týchto príznakov, a niektoré z nich sú. Niekedy sú prítomné. V skutočnosti sa za prvý opis tohto syndrómu zdôraznil jeho prejavy, ako je myopatia, strata hmotnosti a metabolizmu elektrolytov porúch, skôr než klasické známky pomaly sa rozvíjajúce Cushingovou chorobou. Hyperpigmentácia je tiež častejšia u mimomaternicového syndróme ACTH ako u Cushingovho choroba. Nadbytok kortizolu u starších mužov často daná syndrómom mimomaternicovom ACTH, zatiaľ čo mladí a stredného veku to vo väčšom počte prípadov spojených s ACTH-produkujúce adenómy hypofýzy. Medzi typické prejavy ektopický ACTH syndrómu znížená tolerancia glukózy (explicitné alebo diabetes) a hypokaliemický alkalóze. U týchto pacientov, hladiny kortizolu sú zvyčajne sa zvyšuje do značnej miery, a preto sú predmetom rôznych oportúnne infekcie (často plesňové).
Pomaly a rozvoj latentné produkujúce ACTH nádory môžu mať presne rovnaké symptómy ako klasický Cushingovho choroba, čo značne komplikuje diferenciálnu diagnostiku týchto podmienok.
Stále zistená prípady, v ktorých je príčinou zvýšenej hladiny kortizolu (aj klasické prejavy Cushingovho syndrómu), je ektopická expresia receptorov pre iné hormóny kôry nadobličiek buniek. Cushingov syndróm je v tomto ACTH-nezávislý, pretože sekrécia glukokortikoidov, iné hormóny stimulujú riadky. V srdci týchto prípadoch ležať s mutáciou génu "nadobudnutie funkcie» (zisk funkcie), podmienené na konštitutívny aktiváciu receptorov spojených s G-proteínom. Popísaný ektopická expresia receptory GIP vazopresínu (V₂ a V.₃), Serotonín (5-HT7) a-adrenoceptora. Pre zvýšenie sekrécie kortizolu spôsobuje aj zvýšenie aktivity alebo zvýšenie počtu eutopic receptorov serotonínu (5-HT₄), LH a vazopresínu (V,), na bunkách kôry nadobličiek. Keď ektopická expresia receptory GIP spôsobuje kortizol hypersekrécia jedlo. Expresie LH receptora v adrenálna hyperplázia sprevádzaná makrouzelkovoy týchto žliaz. Počas tehotenstva u týchto pacientov nepozorovali ľahké Cushingoid funkcie, a po menopauze sa postupne vyvíja jasný Cushingov syndróm. Je dôležité zdôrazniť, že mnoho pacientov s Cushingovým syndrómom, sprostredkované ektopických alebo eutopic receptory iných hormónov, je makrouzelkovaya adrenálna hyperplázia.