Syndrómom mnohopočetné endokrinné neoplázia, typ II (Maine 2): príčiny, príznaky, liečba, symptómy

Tento syndróm je rozdelená do dvoch podtypov: MEN 2A (Sipple syndróm) a MEN 2B. Oba tieto syndrómy zahŕňajú MTC a feochromocytóm, ale MEN 2A - tiež hyperparatyreózy, zatiaľ čo muži 2B je charakterizovaný radom ďalších somatických prejavov, ale hyperparatyreózy. Penetrácia MAN 2 vyššia ako 80%.

V oboch syndrómov MEN 2 MTC sa vyskytuje častejšie a skôr než u iných značiek. Pravdepodobnosť jej vývoja v priebehu života pacienta je 80-100%. Prekancerózne zmeny nastávajú hyperplázia parafolikulární bunky štítnej žľazy, ktoré produkujú kalcitonín. Vyznačujúci sa tým multicentrickej rast nádoru a je obvykle lokalizovaná v hornej tretine lalokov štítnej žľazy (a tam, kde je veľa normálne C-bunky).

Takmer štvrtina všetkých MTC má dedičnú povahu. Približne 45% týchto prípadov sa vyskytuje u mužov PA, 50% - v izolovanej forme MTC rodiny a 5% - MAN PB. U pacientov s MEN 2B MTC sa zvyčajne vyskytuje skoro (často pred dosiahnutím veku 5) a postupuje rýchlejšie ako v iných prípadoch.

Biochemické prejavy (a diagnóza) závisí predovšetkým na výrobu kalcitonínu hyperplastické C-buniek, ktoré reagujú na infúzie pentagastrínom alebo vápenatý náhlom uvoľnení tohto hormónu. Zhubné povahe nádoru potvrdzuje imunohistochemické farbenie zle diferencované tkaniva kalcitonínu. Charakteristickým rysom týchto nádorov sú tiež extracelulárnej amyloidu. Tento materiál bol zafarbený s protilátkami proti kalcitonínu, čo dokazuje prítomnosť agregátov hormónu uvoľneného nádorovými bunkami. MTC sa postupne šíri po celom tele, preniká do regionálnych lymfatických uzlín a metastatický do pečene, pľúc a kostí.

Približne 50% pacientov s MEN 2 rozvíjať feochromocytóm. oni sú zvyčajne umiestnené v nadobličkách, často bilaterálne, ale len zriedka - zhubné. Prejavujú typické klinické príznaky a znaky (arteriálna hypertenzia, bolesti hlavy, búšenie srdca, potenie) a sú diagnostikované zvýšenými hladinami katecholamínov a ich metabolitov v plazme alebo v moči. Hromadné tvorba v nadobličkách sú detekované technikami žiarenia. Rovnako ako v prípade MTC, vývoj feochromocytóm s MEN 2 predchádza hyperplázie drene nadobličiek. Avšak, na rozdiel od buniek, hyperplázie C štítnej žľazy, ochorenie preneoplastických stupeň adrenálnej je ťažké diagnostikovať biochemickými štúdiami.

Hyperparatyreóza s MEN 2 (rovnako ako v MEN I), je vzhľadom na hyperpláziou prištítnych teliesok. To sa vyskytuje asi u 25% pacientov s MEN 2A a oveľa menej - s MEN 2B. Podľa ich toku, je to podobné so sporadickú hyperparatyroidizmu (tj. Menej agresívne než u mužov i) a úspešne operovaných.

MAN 2 sa vyznačuje tým, a ďalšie fenotypové vlastnosti, najmä papulózna amyloidózy kože (svrbiaca erytematózna vyrážka a splývajúce), ktorý často predchádza rozvoju MTC. Amyloidu v týchto papuly vytvorený z keratínu, miesto kalcitonínu. Patogenéza týchto lézií nie je známa, ale sú častejšie u niektorých génových mutácií MEN2 [najmä vedúcich k nahradeniu cysteínu (Cys⁶³⁴) V proteínového produktu pre tyrozín (Tyr)]. Druhé prevedenie MEN 2A rodiny izolované MTC, spojené s Hirschsprung choroba (kongenitálna megakolón), ktorý je pomocou génových mutácií RET najčastejšie detekovaná, čo vedie k substitúcii Cys v polohách 609, 615 a 620. črevné ganglioneuroma, slizničné neurom, marfonoidnaya a zosilnenie nervov rohovky MEN 2B spojené zrejme s pôvodným genetického defektu. Poruchy črevnej motility môže prasknúť, čo vedie k závažným periodickej zápcha a hnačka.

Príčiny a patogenézy syndrómu viacnásobné endokrinné neoplázia, typ II (MEN 2)

Patogenéza 2 muži syndrómy skúmaný v detaile. Väzba analýza umožnila lokalizovať defektné gény s MEN 2A, MEN 2B a izoluje rodiny MTC v pericentromeric oblasti chromozóme 10. V ďalej ukázalo, že defektný gén sa nachádza v blízkosti alebo totožná protoonkogenu RET. RET proteín obsahuje jedinú transmembránovú doménu vykazuje aktivitu tyrozínkinázy a receptor je súčasťou gliálního pôvodu neurotrofního faktora (GDNF). Tento receptor (GDNFR -1) je membránový proteín (spojený s glykosylfosfatidylinositolu), ktorých ligandy iné ako GDNF, neurturinu sú tiež, persephin a artemin. Najvýraznejšou rys jeho štruktúry je prítomnosť veľkého množstva Cys zvyškov v extracelulárnej časti RET bezprostredne pred transmembránového segmentu. Predpokladá sa, že za normálnych okolností toto miesto inhibuje intracelulárnu tyrozín kinázovej doménu Ret. RET extracelulárnej časť tiež obsahuje kadherinopodobny doménu. RET syntetizovaný v rôznych bunkách odvodených z neurálnej lišty a zdá sa, hrajú dôležitú úlohu vo vývoji. Gene Knockout u myší vedie k absencii RET intermuscular gangliá submukóze tenkého a hrubého čreva, ako aj rôzne abnormality močových ciest.

RET génovej mutácie u pacientov s MEN 2A vedú k substitúciou Cys zvyškov sústredených v extracelulárnej časti RET-membránových kódovaných sekvenciami a 10. a 11. exóny. Niektoré z týchto defektov sú missense mutácie, zatiaľ čo iní - malé delécie alebo inzercie, ale vo všetkých prípadoch sa týkajú jedného alebo druhého nad zvyšky Cis. Spoločne tieto vady predstavuje viac ako 97% všetkých mutácií génu RET, spojené s MEN 2A. Vo väčšine prípadov (84% prípadov) sa nahrádza cis⁶³⁴ arginín (APR), fenylalanín (vlasov), radu (Ser), glycín (Gly), tyrozín (Tyr) a tryptofán (Trp). výmena cis⁶³⁴ dňa IV spojené s vývojom hyperparatyreoidismu, a akékoľvek ďalšie z týchto aminokyselín - s rozvojom feochromocytóm. Na náhradný podiel cis⁶³⁴ Na Dub účet pre 64% všetkých zmien tohto kodónu. Zaujímavé je, že vloženie štyroch aminokyselín medzi Cys⁶³⁴ a apríla⁶³⁵ MTC a spôsobuje vysokofrekvenčné hyperparatyreózy, ale nie feochromocytóm.

Je paradoxné, že u pacientov s izolovanou MTC rodiny má mnoho rovnakých mutácií, ktoré sú charakteristické pre MEN 2A. Zdá sa, že v tejto chorobe má niektoré faktory obmedzujú rozsah RET mutáciu iba parafolikulární bunky štítnej žľazy. Okrem nahrádzajúci cis⁶³⁴ dňa IV, izolované rodina v MTC a iné mutácie detekovať viac špecifické pre ochorenie. výmena cis⁶³⁴ To má veľký potenciál pre transformáciu buniek, ako výmenou iných aminokyselín. V skutočnosti, 60% izolovaný rodiny MTC RET mutácie ovplyvňujú cis a nie sú spojené s neskorším transformáciou štítnej žľazy C-buniek. Avšak, iné klinické prejavy (veľkosť nádoru, bilaterálne lézie a výskyt metastáz do lymfatických uzlín), pokiaľ mutácia ovplyvňujúce nemajú vplyv cis rovnaké.
Na rozdiel od MEN 2A a izolované MTC rodiny, MEN 2B zatiaľ čo mutácie postihujúce Cis, chýba. Viac ako 95% PB MEN nájsť náhradné Met⁹¹⁸ treonín (Thr). Niektorí pacienti našli iné chyby - výmenu Ala⁸⁸³ Pracovný stôl na a Ser⁹²² Pneumatík, ako aj mono-alelické nahradenie hriadeľa⁸⁰⁴ na Met a Ser⁹⁰⁴ CIS. Približne 50% mužov 2B sa vyvíja v dôsledku mutácií de novo. Z akýchkoľvek dôvodov, tieto mutácie sa nachádzajú takmer výlučne v otcovskej alely génu.

V 30-40% prípadov sporadické MTC a asi v 10% prípadov sú sporadické feochromocytóm somatické mutácie, identické zárodočnej mutácie v MEN PA a izolovaný rodiny MTC, rovnako ako typické MEN 2B výmena Met⁹¹⁸. Tieto mutácie sú takmer nikdy nájdené v sporadické hyperparatyreózy. náhrada Met⁹¹⁸ RET proteínu je spojená s nepriaznivému klinického výsledku sporadické MTC.

Úzko súvisí loci detekované RET na Hirschsprung choroby, vyznačujúci sa tým, poruchou vývoja intermuscular kontraktúra zadného čreva. V závažných prípadoch to vedie k megakolón (fenotyp podobný tomu, ktorý u myší gén knockout RET). Pacienti z rodín s Hirschsprung chorobou veľa mutácií, ktoré porušujú stavebné ako intra a extracelulárnej doménu Ret. Niektoré z nich (napr. Delécia) neinterferuje so génovej expresie. Spoločne s dátami získanými u myší s knockout RET, naznačuje Hirschsprung choroba je dôsledkom úplnej strate jeho funkcie ( "nulový fenotyp"). Je zaujímavé, že u niektorých pacientov, existujú prejavy, ako sa človek 2 a Hirschsprung choroba. Nachádza sa v týchto prípadoch RET mutácie sú zodpovedné za nahradenie Cys dňa IV v polohách 609, 618 alebo 620. To prispieva nielen k dimerizáciu RET a zvýšenie jeho tyrozín kinázovej aktivity, ale zdá sa, a porušuje jeho dopravu na bunkovej membráne. Možno predpokladať, že prevažná časť jedného alebo iného mechanizmu v rôznych bunkách vedie buď v aktivácii (ako v MEN 2), alebo na potlačenie RET (ako v Hirschsprung choroba).

Keď MEN 2A zvyšuje RET aktivita, pravdepodobne kvôli odstráneniu inhibičného účinku cysteín extracelulárnej domény fragmentu, ktorá podporuje dimerizáciu RET a autofosforyláciu a tým zvyšuje jeho aktivitu tyrozínkinázy. Ak je MEN 2B zmenený zdá sa, že substrát špecifickosť tyrozínkinázy RET, a určí, že tento fenotyp. Okrem obvyklých substrátov (substráty podobné epidermálneho rastového faktora), že fosforyluje a tie proteíny, ktoré sú normálne fosforylovanej rodiny Src cytoplazmatickej tyrozínkinázy a Ab a sú zapojené do signálnej dráhy regulujúci rast buniek. Tak, len jedna zmena v substrátovú špecifickosť mutované tyrozínkinázy RET s MEN 2B dostatočnou pre amplifikáciu mitogénnej podnety. Okrem toho, keď je RET MEN 2B aktívne než na MAN PA fosforizuje Tyr¹⁰⁶², ktorá slúži ako väzobné miesto (dokingsaytom) mnohých efektorových proteínov, vrátane ona a fosfatidylinozitol 3-kinázy. To znamená, že keď RET MEN 2B silne aktivuje následné väzby signálnych dráh v bunke ako v PA MAN a samote rodiny MTC.

Vyšetrenie syndrómom mnohopočetné endokrinné neoplázia, typ II (MEN 2)

Na identifikáciu špecifické mutácie v RET géne MEN 2A, MEN 2B a izolovaný rodina MTC pomocou PCR (PCR). V 95% prípadov založená MAN 2 sú známe mutácie génu (napr, MEN 2A pre najtypickejšie mutácií vedúce k nahradeniu Cys⁶³⁴ Na IV). U pacientov s nedostatkom všetkých známych mutácií môže byť vykonávaná analýza haplotypového (s informačnými genetických markerov a ďalších pacientov v rodine).

Vzhľadom k tomu, familiárna MTC často prejavuje ako sporadické, a takmer 6% pacientov sa sporadickú MTC sú nositeľmi mutácie zárodočné RET, genetická analýza by pravdepodobne mala vykonávať u všetkých pacientov s týmto nádorom. Podľa dostupných údajov, 40% takýchto nosičov mutácií MTC nie je klinicky prejaví až 70 rokov. Na základe toho niektorí autori navrhli prehľad týchto pacientov ročne minúť tyreodektomií a len pri výskyte klinickej alebo biochemické (vzorka pentagastrínom) podpíše MTC. Výnimkou je u pacientov s MEN 2B alebo agresívnymi foriem MTC izolované rodiny (čo ukazuje profylaktické tyreoidektómii ohľadu symptómov alebo biochemické príznakov choroby).

Avšak, väčšina autori odporúčajú tyreoidektómia niesť všetky nosiče mutácií RET, spojené s MEN 2. Tento pohľad umožňuje vysoké celkovej penetrácie MTC, ktorá (vrátane klinických a predklinických štádiách choroby), je takmer 100% citlivosti a špecifickosti genetickej analýzy (za použitia PCR) ťažkosti dlhodobé sledovanie pacientov a časté opakované biochemické štúdie, a možnosť falošne negatívne a falošne pozitívny test s pentagastrínom. V prospech tohto prístupu je demonštrovaná radom klinických dát, podľa ktorého u pacientov s genetickým defektom v tkanive štítnej odstránený, ale výsledky testov s normálnou pentagstrinom, nájdených hyperplázii C-buniek a včasného štádia MTC. To všetko naznačuje, námietky proti insolvenčnímu ranej chirurgia môže spoľahlivo zabrániť rozvoju MTC.

Liečba syndrómu viacnásobné endokrinné neoplázia, typ II (MEN 2)

V dedičné MTC vyžaduje celkovú tyreoidektómia s lymfadenektómia, radikálny prístup, pretože menej (v súvislosti s rastom nádorov multicentrická) smerujúce relapsu ochorenia. Úplnosť prevádzky sa kontroluje stanovením úrovne bazálnej a stimulovanej sérového kalcitonínu. Väčšina lekári sa domnievajú, že operácia by mala byť vykonaná bezprostredne po zistení genetické vady u pacienta. Ak je MEN 2B Tyreodektomie zvyčajne vykonáva až 6 mesiacov, a pri MEN 2A - až na 5 rokov. U pacientov s MEN 2B, prevádzkovaných v prvom roku života, sa veľmi často vyskytuje mikroskopických ložísk MTC v odstránené tkaniva, a niekedy aj jeho metastázy. Pred operáciou na šiji všetkých pacientov by mali byť kontrolované na prítomnosť feochromocytóme. Keď metastatický operácie MTC určuje nevylieči pacienta, ale iba zníženie hmotnosti nádorového tkaniva. Lokalizácia ložísk rakoviny zistiť pomocou MRI alebo selektívne žilovej katetrizácia, s následným stanovením kalcitonínu v krvných vzorkách. Ožarovanie a chemoterapia sú neúčinné, a táto liečba sa uchýlili v podstate len v pokročilých štádiách ochorenia.

Liečba feochromocytóme Man 2 sa nelíši od pacientov s sporadických nádorov. Pred chirurgická resekcia nádoru použiť - (a niekedy aj -) tori jednotku pre zmiernenie hypertenzie a normalizovať intravaskulárneho objemu. S ohľadom na časté zlyhania oboch nadobličiek v takých prípadoch, niektorí autori odporúčajú právo vykonávať bilaterálne adrenalektomií. Avšak bilaterálne feochromocytóme sa nachádzajú nie všetci bolnyh- Navyše, tieto nádory sú zriedka malígne. Preto väčšina z uvedených zaručené odstránení prvej operácii iba zvyšuje nadobličiek a následne starostlivo monitorovať pacientov pre nevynechať vývoj nádoru v druhom žľazy. Tento prístup eliminuje mnoho pacientov z trvalej nedostatočnosti nadobličiek, zahŕňajúce ohrozenia života.