Syndrómom mnohopočetné endokrinné neoplázia, typu I (ME 1): príčiny, príznaky, liečba, symptómy

MEN 1 sa líšia v celej rade klinických príznakov, ktoré sa prejavujú v rôznych rodinách s rôznou frekvenciou.

Najbežnejšie hyperparatyreózy, ktorý v tej či onej období života sa vyskytuje v 95-100% nosičov genetické vady. Diagnostické kritériá pre hyperparatyroidismom v týchto prípadoch sa nelíšia od tých v sporadické ochorenia. Obvykle (ale nie vždy), že hyperparatyreóza je prvým klinickým prejavom MEN 1. Na základe hyperparatyreózy je hyperplázia prištítnych teliesok. Tieto žľazy nie sú vždy rastú naraz, ale odpustenie hyperparatyreózy môže poskytnúť iba resekcii takmer všetkých prištítnych teliesok tkaniva. MEN 1 je príčinou hyperparatyreózy len 2-4% z celkového počtu pacientov s týmto ochorením.

Medzi pankreatických nádorov a gastrointestinálneho traktu u mužov 1 gastrinóm tvorí 20-60% [typicky spôsobí Zollinger-Ellisonov syndróm (PPA)]. PPA sa nachádza približne u 25% pacientov z rodín s mužmi 1. viac ako 20% nádorov buniek ostrovčekov predstavujú inzulínu, a ostatné - zdieľať prevádzkové (sekretující glukagón alebo TTI) alebo spiace nádory. Gastrinóm s MEN 1, sú všeobecne malé veľkosti, vyznačujúci sa tým, multicentrickej rastu a často lokalizované mimo pankreasu (typicky pod sliznice dvanástnika). Gastrinóm s MEN 1 (napríklad v ojedinelých prípadoch), sú často malígne, ale z neznámych dôvodov, ktoré sú menej agresívne než sporadických nádorov.

gastrinóm Diagnóza je založená na detekciu hypergastrinémie v kombinácii so zvýšenou sekréciou kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku. Ten umožňuje vylúčiť ďalšie častejšie príčiny hypergastrinémie (napr achlórhydriou). V prípade pochybností, možno použiť vzorka sa látka, ktorá stimuluje sekréciu gastrínu nádoru, ale nie normálne tkanivo. antihistamiká a inhibítory protónovej pumpy reflexné zvýšenie hladiny sérového gastrínu, a mal by zrušiť respektíve 30 hodín a 7 dní pred diagnostické stanovenie hormónu. Niektorí autori považovaný za spoľahlivejšie diagnostickú techniku ​​definíciu črevnej hormóny po štandardizované raňajkách.

Vzhľadom k malej veľkosti gastrínu odhaliť ich lokalizácia je ťažké. CT a MRI v takýchto prípadoch nie sú informatívne (aj keď to môže odhaliť metastázy v pečeni). Lokalizácia gastrínu najčastejšie detekovaná intraoperačnej a endoskopickú ultrazvukom selektívne injekciu intraarteriálnej sekretin (a následným stanovením gastrínu v pečeňových žíl krvi) a skenovanie sa značeným oktreotidu. Napriek tomu takmer polovica prípadov stanoviť lokalizáciu gastrinóm pred zlyhanie operácie.

Inzulinom na MEN 1 je diagnostikovaná bežnými biochemickými štúdiami. Multicentrickej rast takých nádorov je tiež ťažké odhaliť. Niekedy to môže byť vykonané s použitím endoskopického ultrazvuku a selektívne infúziu intraarteriálnej vápnika k definícii inzulínu v hepatickej žile krvi.

Adenómy hypofýzy sa nachádzajú v 25% nosičov genetické vady. Väčšina z týchto adenómov vylučujúcich prolaktín, rastový hormón (GH) alebo bez nej, a následne tým, že vylučuje nádorov iba GR, nefunkčné adenómov a tie, ktoré vylučujú veľké množstvo ACTH (Cushingovho choroba).

Jedno z vyhotovení MEN 1, vyznačujúci sa tým, zvýšenou mierou prolaktínu, karcinoidové nádory a hyperparatyreózy a vzácnosti gastrínu, ale kde gén mutácia je zrejme líši od charakteristík iných prevedeniach syndrómu. tumorov hypofýzy zvyčajne predstavujú makroadenómov. Sú zriedka malígne, ale rastú oveľa agresívnejší a menej citlivý na liekovú terapiu než v ojedinelých prípadoch. Diagnostika a liečba sa nelíšili od tých v sporadických adenómov.

Keď MEN 1 nadobličiek adenóm niekedy detekovaná. V takýchto prípadoch je ťažké rozhodnúť, či je Cushingov je spôsobené primárneho nádoru adrenálna syndrómu, bázomilné adenómu hypofýzy alebo ektopických sekrécie ACTH. Najčastejšie hyperkortizolizmus je však výsledkom nádoru hypofýzy. Nadobličiek adenóm často sprevádzané Islet nádory pankreasu. Je opísaný ako 7 prípady feochromocytóm, v ktorých boli nájdené mutácie, ktoré sú typické pre MEN 1, MEN a nie 1I. Na MEN 1 pozorovalo ochorenie štítnej žľazy, ale ich spojenie s týmto syndrómom podložená. V 30-90% pacientov s MEN 1 rodiny pozorované podkožné Lipóm, kollagenomy kože a viac tvárovej angiofibrom (najmä horná pera). Táto funkcia je niekedy užitočné identifikovať také pacientmi a slúži ako príležitosť k hlbšiemu bádania. So zvýšenou frekvenciou F MEN karcinoidové tumory vyvíja takmer výhradne primárnej lokalizované v hrubom čreve a týmusu, pľúc (bronchiálna karcinoidu) a žalúdočnej sliznice. Zvýšená frekvencia karcinoidov žalúdka je pravdepodobne spojená s hypergastrinemic. Z nejakého dôvodu, karcinoidové týmusu je častejšia u mužov a karcinoid priedušky - u žien. Niekedy sa tieto nádory vylučujú hormóny (napr ACTH) a často malígne. Niekoľko osôb s MEN 1 nájdených myómu. Úmrtnosť spojená s MEN 1, ostrovček v dôsledku rakoviny pankreasu a malígne karcinoidové týmusu.

Príčiny a patogenézy syndrómu viacnásobné endokrinné neoplázia typu I (MEN 1)

MEN 1 je autozomálne dominantné rys. Väzba analýza ukazuje umiestnenie defektného génu na dlhom ramene chromozómu 11 (segment 11q13). Pri analýze DNA z nádorového tkaniva zistená strata alel v tomto lokuse (často v dôsledku veľkej delécie DNA). To viedlo k záveru, že gén, vada, ktorá vedie MEN 1, zvyčajne kóduje supresor proteínu rastu nádoru. Predpokladá sa, že v prítomnosti normálnej alely na chromozóme dedia chybný druhá alela neaktívne, a až následné somatické mutácie (často - vypustenie normálne alely) určuje stratu funkcie génu. Dominantné dedičnosť v dôsledku genetického defektu, zrejme vysokofrekvenčné také delécie. Strata aktivity génu, regulácia bunkového rastu, vedie k hyperplázia, čo zvyšuje pravdepodobnosť následných somatických mutácií. Výsledkom je, že sa bunky získajú schopnosť agresívnejší a niekedy malígny rast. Gén zodpovedný za MEN 1 (můži1), boli schopní identifikovať. Chyby v tomto génu, kódujúci proteín o 610 aminokyselinových zvyškov (MužiV) patrí nonsense mutácie, missense mutácie a delécie. U pacientov s MEN 1 nájdených asi 300 rôznych mutácií génu, ale v 10-30% dostupných metód pre detekciu ich zlyhanie. Produkt tohto génu Menin, interakcie so zložkami Histon methyltransferázové komplexu, riadi expresiu kinázy inhibítora cyklin-dependentné p27Kip1 a p18Ink4c. Nedostatok Menin znižuje syntézu týchto inhibítorov, a tým dáva na reguláciu bunkového rastu. Okrem toho v neprítomnosti syntézneho Menin aktivuje transkripčný faktor HLXB9, ktorý tiež urýchľuje rast buniek.

V ojedinelých nádorov žliaz s vnútornou sekréciou tiež často nájsť génové mutácie můži1. Jeho defekt je detekovaný v bunkách 21% adenómov prištítnych teliesok, gastrín 33%, 17% inzulínu, 50%, 36% Vipo bronchiálna karcinoidové nádory a 5% nádorov hypofýzy. Je dôležité zdôrazniť, že v 10-20% prípadov, aj napriek strate heterozygotnosti na 11q13 lokuse, nájsť mutácie můži1 zárodočných buniek nemôže. Na rozdiel od mužov 1I, charakter a selektívne deštrukcie jednotlivých endokrinných žliaz nezávisí na špecifických génových mutácií.

Vyšetrenie syndróm viacnásobné endokrinné neoplázia I (MEN 1)

Klanicové MEN 1 menej ako 1% všetkých nádorov hypofýzy, 2-4% prípadov primárnej hyperparatyreózy a asi 25% z gastrínu. Preto je genetická analýza ekonomicky odôvodnené len u pacientov s PPA. V neprítomnosti MEN 1 rodinnej histórie můži1 zárodočnej mutácie zistených v 5% pacientov s gastrinómy, a u pacientov s 1-2% giperparati-reozom alebo prolaktinóm. V týchto prípadoch je genetická analýza by mala byť vykonaná len u pacientov s vysokým rizikom (napr, s zodpovedajúcimi výrazmi s príbuznými). Preprava mutovaného génu je možné očakávať, že ďalší rozvoj iných endokrinných nádorov, čo vyžaduje pozorné sledovanie pacienta po dlhú dobu. Na rozdiel od mužov 1I, můži1 detekcia mutácií by nemala viesť k ďalšej intervencie (napr., Slinivky opakovanie). Takéto zásahy nie sú ľahostajní k pacientovi a sú len zriedka účinné. Avšak, v prípade, že pacient s hyperparatyreózy, kedy je operácia hyperplázia prištítnych teliesok, rovnako ako v prípade hyperparatyreózy relapsu, genetická analýza je nutné, a to aj v neprítomnosti akéhokoľvek označenia MEN 1 v rodinnej anamnéze. Pri izolované tumorov hypofýzy (na rozdiel od PPA) pravdepodobnosť MEN 1, ako je uvedené vyššie, je veľmi malý, a genetická analýza v tomto prípade nie je nutné.

Vo všetkých prípadoch je potrebné vziať do úvahy histórie dát rodiny. Pacienti z rodín s mužmi 1 úrovňou by mala byť kontrolovaná každoročne ionizovanej (alebo "upravené") vápnika a PTH. Úroveň gastrínu v sére tiež testované ročne, a v prítomnosti PPA s príbuznými - ešte častejšie. Ďalšie informácie je možné získať za použitia vzorky s sekretin. Potom, čo príznaky hypoglykémie stanovenie hladiny glukózy, inzulínu na lačno a proinzulínu. Stanovenie pankreatický polypeptid (PP) môže detegovať nádor neuroendokrinných buniek pankreasu. Ostrovčekových buniek nádory iné vyhľadávanie sú zobrazené, snáď len v prítomnosti určitých príznakov a symptómov (dostatočným hnačka, hypokaliémia). Ako už bolo uvedené vyššie, tieto nádory sú obvykle tak malé, že je ťažké ich detekovať aj s najmodernejšími metódami. To platí aj pre nádory hypofýzy. V neprítomnosti zjavných klinických prejavov (známky zvýšenej alebo zníženej sekrécie hormónov hypofýzy alebo prejavy obklopujú proces turecké sedlo) môže obmedziť úroveň prolaktínu definície šarže, a pravdepodobne IGF-1 v sére. MRI hypofýzy a predným mediastíne a brušnej CT vykonáva pri liečbe a každé 3 roky.

Pri sledovaní pacientov starších 10 rokov každoročne stanovenie hladín gastrínu, vápnik, albumín, PTH, pôstu a PP. Niektorí odporúčajú vykonávať každoročné CT alebo MRI brucha a hrudníka, a stanovenie hladiny prolaktínu, a každé dva roky - vykonať MRI Sella. Iní sú obmedzené na vykonanie zobrazovacie štúdia pri manipulácii, a do budúcnosti - každé 3 roky.

Periodické štúdie by mali byť po dobu aspoň 45 rokov, ako pravdepodobnosť, MEN 1 v nosiči defektného génu, ako táto doba je viac ako 95%. V ďalších štúdiách sa môže vykonávať menej často. Treba mať na pamäti, však, že v neskoršom veku je riziko manifestácie MEN 1 nie je znížený na nulu, a v niektorých prípadoch sú prvé prejavy tohto syndrómu pozorovaný u jedincov, ktorí ďaleko za 45. Po operácii nádoru (napr paratyroidektómia) je nutná pokračovať v monitorovaní pacienta, nebude chýbať opakovanie alebo na rozvoj ďalších chorôb.

Liečba viacnásobné endokrinné neoplázia typu syndrómu I (MEN 1)

Odstránenie hyperparatyreózy v MEN 1 zvyčajne vyžaduje odstraňovanie tri a pol prištítnych teliesok. Polovica štvrtého žľazy je ponechaná, aby sa zabránilo rozvoju hypoparatyreoidizmom. Tiež sa používa celkovej paratyroidektómia s prištítnych plátkami tkaniva na opätovnú výsadbu na ľavom predlaktí. V tomto prípade úplne vylúčiť možnosť pooperačné hypoparatyreoidizmus stále nemôže, ale na druhú stranu, keď medzisúčtu paratyroidektómia väčšia pravdepodobnosť vzniku recidivujúce hyperparatyreózy. Počas prevádzky profylakticky odstráni týmus, sa báť prítomnosť v nej ďalších prištítnych teliesok alebo karcinoid.

Ukladanie alebo recidivujúce hyperparatyroidizmus po chirurgickom zákroku u pacientov s MEN 1 sú častejšie než v ojedinelých prípadoch. Zvýšené hladiny hladiny vápnika a PTH v sére sú uložené po operácii u 38% pacientov s MEN 1, a zvýšená činnosť prištítnych teliesok relapsu (po 3 mesiace alebo viac po redukcii normalizácii hladiny kalcia) sa vyskytuje u 16% z týchto pacientov. 8-12 rokov recidívy dosahuje 50%. Absencia remisia po chirurgickom zákroku je pravdepodobne kvôli prítomnosti prídavného prištítnych teliesok (takmer 30% prípadov) alebo ektopickej prištítnych teliesok tkaniva, ako recidíva spojené s zachovaní pôvodnej podnet k proliferácie buniek prištítnych teliesok. Opakované operácie na krku pri relapsu zvýšená činnosť prištítnych teliesok vedú k vyliečeniu u 90% pacientov, zatiaľ čo odstránenie autograft - len 60%.

Pri gastrinomas, u pacientov s MEN 1 inhibítory používajú hlavne protónovej pumpy (omeprazol), potláčajú sekréciu kyseliny v žalúdku. Konzervatívny prístup je odôvodnené malou agresivite takých nádorov veľmi neúspešné chirurgické postupy, rovnako ako skutočnosť, že chorobnosť a úmrtnosť pacientov je z veľkej časti spojené s hypersekréciou je kyselina chlorovodíková. Avšak, mnoho gastrinómy (14%), sú veľmi agresívne a často sú umiestnené pod sliznice dvanástnika a v lymfatických uzlinách okolo pankreasu. Chirurgická resekcia nádoru s predbežného vytvorenie jeho lokalizácia v niektorých prípadoch viesť k pozitívnym výsledkom. Vzhľadom k zachovaniu genetického defektu a multicentrickej rast gastrínu možnosť liečiť väčšinu pacientov je veľmi obmedzené, ale zníženie hmotnosti nádorového tkaniva môže poskytnúť dlhé obdobia neprítomnosti príznakov. Symptómy hypergastrinémie Metastázy do pečene a ďalších orgánov orezanie inhibítory protónovej pumpy. V pokročilých prípadoch, ako paliatívna terapia pomocou systémovú chemoterapiu a rádioterapiu a selektívne embolizáciu pečeňových metastáz. Ostrovčekových buniek nádory pankreasu s priemerom väčším ako 3 cm, sú často malígne a vyžadujú resekcii bez ohľadu na ich produkciu hormónov.

Je dôležité si uvedomiť, že vápnik stimuluje sekréciu kyseliny chlorovodíkovej. Odstránenie hyperparatyreózy a hyperkalciémia často znižuje sekréciu kyseliny a znižuje koncentráciu v sére gastrínu. Paratyroidektómia zvyčajne normalizáciu výsledkov vzorky s sekretin. Približne 66% pacientov po týchto operácií vyžaduje menšie dávky H₂-blokátory zmierniť príznaky PPA.

Naproti tomu, gastrín, insulinom zriedka lokalizované mimo pankreasu. Enukleácie nádoru prostaty hlavy alebo slepej resekciu tela a zadnej časti tela eliminovať hyperinzulinémie častejšie ako hypergastrinémie. Ak používajú sa kontraindikácie zákroku (napr., V prítomnosti ťažkých sprievodných ochorení) alebo zlyhanie identifikácia nádoru lokalizačné diazoxid alebo verapamil.