Liečba reumatoidnej artritídy a cyklosporín

Video: Professor Polivoda - zásady liečenie osteoartritídy a reumatoidnej artritídy (video1)

Profesor J. A. Sigidin (Institute of Rheumatology)

Cyklosporín A (CA) je cyklický polypeptid odvodený z húb a Toiypocladium inflatum Cyiindrocarpon lucidum. Z deviatich rôznych cyklosporínov nájdené iba 3 immunotropnye účinky (A, C a G), z ktorých iba CA nájdených skutočné uplatnenie v medicíne. Dôležitým rysom CA je kombináciou pôsobenia imunosupresívnej (obzvlášť zreteľne prejavuje v potlačení transplantačnej imunity), s celkovým nedostatkom cytotoxického účinku.

Tak, CA vlastný určité selektívny účinok na imunitný systém, ktorý ju odlišuje od klasických imunosupresívnych látok používaných v reumatológii - ako antimetabolity (metotrexát, azatioprín) a alkylačného (cyklofosfamid, hlorbutin). Mechanizmus účinku CA nemôže byť úplne objasnená, a to napriek veľkému počtu relevantných štúdií. Väčšina autorov predpokladá, že základné hodnoty v liečebného účinku lieku patrí inhibíciu syntézy a sekrécie IL-2 T-lymfocyty.

Infiltrující bunky jednoduchú difúziou, CA sa špecificky viaže na intracelulárne proteíny - cyclophyllin sa podieľajú na regulácii syntézy proteínov, a niektoré iné, menej študovanej regulačné proteíny (najmä Ca-kalmodulinem a kalcineurínu proteín). K dispozícii je tiež dôkazy, ktoré spájajú strednej Ázie s niekoľkými jadrovými proteínmi relevantných pre génovú transkripciu. Ako výsledok, označený interakcií proteínu CA funkčné gény narušenej syntézu kódujúce cytokínov, pričom sa posledné uvedené produkty (najmä IL-2, ale aj IL-3, IL-4, IL-6 a IF-y), znížené v súvislosti s tým, čo sa deje depresia predovšetkým imunitnú odpoveď T-buniek, čo je obzvlášť pripojené význam rozvoju RA.

Inhibícia aktivity B-buniek pri priraďovaní CA dochádza zrejme prevažne sekundárne, vďaka inhibíciu T-buniek, aj keď existujú niektoré pripomienky k primárnej účinok lieku na B bunkách. Predpokladá sa, že vysoké dávky CA má inhibičný účinok na funkciu B-bunky, makrofágy, žírne bunky a bazofily, kostných buniek a chrupaviek. V súvislosti s týmto stáva syntézou CA zrejmejšie inhibícia dát a sekréciu IL-1 a TNF makrofágy. Imunosupresívne účinok určitý význam, je pripojený k CA svoju schopnosť znižovať expresiu histokompatibilního antigénu triedy 2 (najmä DR) na povrchu makrofágov, ktoré sa môže nepriamo - kvôli inhibíciu produkcie interferónu &gama.

Ako je známe, DR molekuly hrajú dôležitú úlohu pri prezentácii antigénu makrofágy na T-lymfocyty. Niektorí autori sa domnievajú, že bez ohľadu na inhibičný účinok na cytokín, CA systém pôsobí proti resorpčnú účinok na prostaglandín E2 kosti, IL-1 a parathormón. je znázornená selektivita pôsobenia CA, a to najmä v tom, že inhibuje syntézu iba časť cytokínov produkovaných T-lymfocyty a makrofágy. To znamená, že výroba faktor stimulujúci kolónie granulocytov-makrofágov nie je znížená, čo môže vysvetliť vzácnosti hematologických komplikácií pri liečbe Strednej Ázii.

vplyv lieku

Priťahoval veľkú pozornosť dát inhibičný účinok vápnika a niektorých jeho analógov v bunkovej membráne komplex zodpovedné za odolnosť voči viac liečivám, najmä s ohľadom na protinádorových liečiv. V tejto súvislosti vyvstáva prirodzená otázka o potenciáli prekonať rezistenciu na anti-reumatických drog cez Strednú Áziu.

CA je vo forme roztoku, alebo ako kapsule - pre orálne podanie a ako riešenie - pre intravenóznu podávanie. Pri liečbe RA liečivá sa vstrekuje iba do. Denná dávka je zvyčajne rozdelená do 2 dávok - ráno a večer. Dôvodom pre tento účel, je pomerne dlhý polčas - 6 hod. Liek sa metabolizuje v pečeni, ale v pečeňovej patológie polčasu môže byť značne predĺžená. - absorpcia 20 hodín zo zažívacieho traktu je relatívne pomalý, niekedy s veľkými individuálnymi rozdielmi, jedlo má pomalý him- v aktivity CA krvi sa viaže na proteíny, najmä lipoproteíny. Treba mať na pamäti, že CA na intravenózne podanie nemôže byť použitý pre príjem vo vnútri: táto formulácia nie je absorbovaný v zažívacom trakte.

V posledných rokoch sa vydala špeciálny mikro-emulzný forma CA, zvanej Neoral, ktorý je tiež používaný orálne (v rovnakých dávkach), ale je absorbovaný rýchlejšie a úplnejšie. To má vyššiu biologickú dostupnosť, po dosiahnutí cieľovej maximálnej koncentrácie liečiva v krvi skôr a vyšší.

prihláška

Prvé roky aplikácie CA v medicíne sa týkali jeho širokému použitiu pri transplantácii. V následných selektívnych imunosupresívnymi vlastnosťami lieku viedli k preskúmať jeho potenciálny terapeutický účinok v rade chorôb prepojiteľných s autoimunitných a imunitných porúch. Samozrejme, že medzi nimi veľa pozornosti priťahuje reumatických ochorení, najmä reumatoidnej artritídy.

Zovšeobecňovať doterajších skúseností, B.Amor ukazuje, že medzi ochorenie spojivového tkaniva tesne pod RA účinnosť a znášanlivosť CA sú predvídateľné a kontrolovateľné. Hoci doteraz pokračovať niektoré pokusy o použitie u pacientov s inými ochoreniami CA spojivového tkaniva, použitie tohto lieku v reumatológii, znázornené najmä v RA (ošetrenie už vykonané tisíce pacientov). Dôležitým predpokladom pre úspešnú dlhodobú liečbu pacientov s RA CA ukázalo možné dosiahnuť terapeutický účinok pomocou relatívne malé (v porovnaní s transplantácie orgánov) dávkach.

Tak, v roku 1986, bolo pozorované jasné klinické zlepšenie u pacientov s ťažkou RA v dennej dávke 10 mg / kg (A. van Rijthoven et al.). Avšak, toxicita lieku bola príliš vysoká. V roku 1991, rovnaká skupina vynálezcovia zistili, že, aby sa dosiahlo terapeutického účinku bola dostatočná denná dávka 5 mg / kg. Najdôležitejším krokom bolo stanoviť dávku účinnosti 2,5 mg / kg / deň [Sigidin JA, Ussova SB, 1995- Tugwell, R., 1995]. Táto dávka považujeme za optimálnu, pretože poskytuje kombináciu zreteľný terapeutického účinku, a je úplne vyhovujúce znášanlivosť. Použitie menších dávok (napríklad 1 mg / kg / deň) sa získa jasne nedostatočný účinok, aj keď jednotlivé pacientov, a niektoré zlepšenia bolo zaznamenané, ak toto dennú dávku.

Existuje celý rad dvojito slepých, placebom kontrolovaných štúdií, ktoré bolo preukázané, že spoľahlivé a uspokojivú terapeutickú účinnosť znášanlivosti CA s PA [van Rijthoven A., 1986- Tugwell P., 1995- Dougados M, 1996]. Došlo k podstatnému zlepšeniu v takých ukazovateľov RA aktivity, ako je počet bolestivých a zapálených kĺbov, sile kefy, ranná stuhnutosť, funkčné index, a C-reaktívneho proteínu. Zároveň spoľahlivé pozitívnu dynamiku rýchlosti sedimentácie, niektorí autori nie sú spomenuté.

dávkovanie

Väčšina moderných autorov jednotní, že liečba CA by mala začať s dennými dávkami 2,5-3,5 mg / kg telesnej hmotnosti pacienta, tj. zvyčajne od 150-200 mg denne. Zreteľné pozitívne výsledky jeho účelu vo väčšine prípadov možno očakávať až po 3 mesiacoch nepretržitého liečby (hoci niektoré klinické príznaky zlepšenia, a občas sa objaví o niečo skôr - v 1,5-2 mesiacov). Preto populárne odporúčanie zvýšiť dennú dávku na svojom neefektívnosti počas 4-6 týždňov na 0,5 až 1 mg / kg a podobný nárast pokračovať až v rovnakých intervaloch do maximálnej dennej dávke 5 mg / kg nemožno považovať za platné.

Zvyšovať dávku v takýchto prípadoch je neprimerane rýchlo, a to najmä preto, že niektorí výskumníci zaznamenali najlepšie výsledky až po 6 mesiacoch. Okrem toho, zvýšenie dennú dávku do približne 5 mg / kg významne zvyšuje pravdepodobnosť vedľajších účinkov. Preto sa na základe praktických skúseností sa zdá, že nás najviac racionálne použitie u pacientov s reumatoidnou artritídou ako predvolený denná dávka CA 2,5 mg / kg a s dobrou znášanlivosťou udržať v nezmenenej podobe v priebehu 3,5-4 mesiacov.

Ak je táto doba pozitívny účinok je úplne chýba, ďalšie užívanie tejto drogy je nevhodná. V prípade, že zlepšenie dosiahne, vyjadrený dostatočná dávka môže byť zvýšená na 3 alebo 3,5 mg / kg za deň v nasledujúcich 2-2,5 mesiacov, tj. na iba 6 mesiacov. V neprítomnosti uspokojivého výsledku na konci tohto obdobia, liečba pokračuje CA zbytočné.

Je dôležité, že mnoho vyjadrenie obsiahnutá inhibičného účinku CA na progresiu deštruktívnych kĺbových zmien pacientov s RA [Sigidin JA, Úsov SV, 1995- Thompson R., 1984- Russel R., 1993- Forró O. 1994], ktorá je úplne ospravedlňuje, aby liečivá v kategórii základného proti reumatoidnej činidlá. To dokazuje aj možnosť zníženie dávky prednisonu a nesteroidných antireumatík na pozadí úspešnú liečbu Strednej Ázii.

V.A.Nasonova, N.V.Bunchuk

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno