Pôrodníctva a inhibítory aromatázy gynekológie v liečbe karcinómu prsníka u postmenopauzálnych pacientok

Je dobre známe, že aspoň jeden tretvseh prípadov karcinómu prsníka je závislá na hormón. Obratnoerazvitie nádor alebo stabilizácia rastu v tejto skupine bolnyhvozmozhny znížením účinku estrogénu. U žien menopauzeintensivnost syntéza v ovariálnych steroidov znižuje a estrogény vyrába predovšetkým v periférnych tkanivách (tukové, svalové, pečeňové, nadobličiek), kde steroidné produkt nadobličiek androstendionprevraschaetsya na estrón a estradiol. Konverzia androgenovv estrogény je ovplyvnená enzýmu kompleksaaromatazy skladajúci sa z cytochrómu P450 hemoproteínov a flavoproteina.Naryadu s pôsobením v periférnych tkanivách, aromatázy aktivnai vo väčšine tkaniva tumoru prsníka, poskytujúce lokalnyyistochnik estrogén, tak inhibícia tohto enzýmu je pravdepodobne vo väčšej miere môže poskytovať "plne" blokáda estrogénov než, napríklad, chirurgické odstránenie žliaz s vnútornou sekréciou (1).

Pripomíname čitateľovi, že, na rozdiel od anti-estrogény, ktoré môžu byť podávané pacientom ako menopauze, takže imenstruiruyuschim ženy inhibítory aromatázy je znázornené tolkopatsientkam schopný menopauze (prírodné alebo umelé) .Ak inhibítory aromatázy v neporušenej funkcie vaječníkov neminuemoprivedet k zvýšeniu vaječníkov syntézu estrogénu v reakcia nasnizhenie ich koncentrácia v plazme znížením syntézy vtkanyah.

Inhibítory aromatázy donedávna ispolzovalispri vedenie tretí riadok endokrinné disseminirovannogoraka prsníka (po antiestrogénmi a gestagénmi) na silususchestvennoy toxicity aminoglutetimid (ORIMETEN, Mam), ktorý je už dlho jediným zástupcom tejto gruppypreparatov.

Aminoglutethimide objavil najprv ako protivosudorozhnoesredstvo. V 70-tych rokov. bolo ukázané, že syntéza aminoglutetimid sposobenugnetat kortikosteroidov, a záujem o ňu rastie ako protivoopuholevomupreparatu. Aminoglutethimid reverzibilne bloky aromatazu.Effektivnost v dávkach 750-1500 mg / deň. 32% (2) aminoglutetimid .Naimenshaya dávka, účinná rakovina molochnoyzhelezy je 500 mg / deň., Ďalší pokles denná dozyprivodit znížiť účinnosť lieku.

Aminoglutethimid má číselnú pobochnyheffektov, obmedzuje jeho použitie a presunie sa poslednegovremeni skupinu inhibítorov aromatázy na treťom mieste ocherednostiispolzovaniya (po antiestrogénmi a gestagénmi). Most klinicheskiznachimy priberanie na váhe, vývoj syndrómu liek Cushing, nevoľnosť a zvracanie, ospalosť, závrat, kožné vyrážky, obschayaslabost, svalové kŕče, potenie, pocit návaly horúčavy, opuchy, atď .. Nežiaduce účinky pomocou aminoglutethimide pozorované, zvyčajne na začiatku liečby a sú prechodné. Príprava Nebolshiedozy (500 mg / deň.), Sú účinné a obladayutmenshey toxicita. Jednou z hlavných nevýhod zatrudnyayuschihispolzovanie liek a vyplývajúce z jeho neselektivnosti, je tiež potreba výmeny kortikosteroidnoyterapii.

Spolu s aminoglutetimid dnes inahodyatsya vytvorené v rôznych fázach klinického hodnotenie iných ingibitoryaromatazy. Niektoré z nich, podľa predbežných údajov, sľubujú účinnejšie a menej toxické. V ruskom segodnyadostupny pre klinické použitie letrozol (Femara) a anastrozol (Arimidex). Avšak považujeme za potrebné, aby stručne spomenúť odrugih zástupcovia tejto skupiny.

Na chemickou štruktúrou známy dnes ingibitoryaromatazy možno rozdeliť do dvoch hlavných skupín: steroidné inesteroidnye (tabuľka 1).

Tabuľka 1.
Inhibítory aromatázy.

Mechanizmus účinku, sú rozdelené do konkurencieschopný, čo spôsobuje dočasné zablokovanie enzýmu, a "samovražda", Neobratimosvyazyvayuschiesya aktívne miesta aromatázy. "Samovražedné preparatyimeyut výhradne steroidné povahy, a môžu byť konkurencieschopný bytkak steroidné i nesteroidné. Nesteroidné lieky, podľa poradia, môže mať ako selektívne (pôsobiace tolkona enzým aromatázu) a neselektívne pôsobenie (ugnetayutsintez ďalších hormónov, najmä gluko a mineralokortikoidy) .Vyshe sme sa už zmienili prvej reprezentatívnej skupiny ingibitorovaromatazy - aminoglutetimid, ktorý sa týka neselektivnyhnesteroidnyh skupiny inhibítorov aromatázy, ktorá reverzibilne blokujúce etotferment.

Rogletimid a fadrozol (CGS 16949) Sú nesteroidnymiingibitorami aromatázy druhej generácie.

Rogletimid Jednalo sa o prvý liek prodemonstrirovavshimvysokuyu enzým selektívnosť, nemajú nevrologicheskihpobochnyh efekty inherentnú aminoglutetimid, však nie je prevzoshelposledny z hľadiska účinnosti.

fadrozol účinne (asi 500 razintensivnee) bloky aromatázu, bez toho by to ovplyvnilo významne obrazomna obsahu kortikotropín aldosterón, gormonovschitovidnoy žľaza a veľmi mierne znižuje kortizola.Oschutimoe pokles produkcie v estradiolu koncentrácie dochádza počas 1 mes.posle začatí liečby.

Účinnosť a toxicita fadrozolu (1 mg dvakrát denne) v porovnaní s megestrol-acetátu boli študované v štúdiách fázy III ramkahdvuh, ktorý zahŕňal 683 patsientkimenopauzalnogo veku, ktoré trpel pokročilou rakovinou molochnoyzhelezy nereaguje na hormonálnu terapiu, antiestrogénmi (3) .Znachimoy rozdiel v bezprostrednej a dlhodobé výsledky, ako aj vo frekvencii a intenzite nežiaducich udalostí bola otmechenone okrem prírastku hmotnosti puzdra a zadržiavanie vody, ktoré sú často detekovaná pri príjme Mega Strohl acetát.

Dve štúdie bolo venované fadrozolukak alternatívu k tamoxifén pri použití ako preparatapervogo počet pacientov po menopauze (60% pacientov malo ER + nádor). fadrozol rovnako efektívne a bolo preukázané, tamoksifena.Fadrozol dobre tolerované jeho príjem pozorovaných umerennyetoshnota, únava, nechutenstvo, pocit návalov horúčavy (4,5). Všeobecne platí, že liek nevykázali žiadne výhody z hľadiska effektivnostipo v porovnaní s inými inhibítormi novej generácie aromatázy, a tiež prekonal "zlatý štandard" pervoylinii hormonálna terapia tamoxifénom.

Zástupcovia inhibítorov nesteroidných sú aromatazytretego generácie letrozol, vorozol a anastrozol.

letrozol Predstavuje sinteticheskoeproizvodnoe benzgidriltriazolya. Formulácia takmer úplne (viac ako 98,8%), blokované cytochrómu P450 aromatázy obladaetbolshey a selektivitu v porovnaní s aminoglutetimid, fadrozol formestanomi podstatne znížiť koncentráciu v plazme estradiolu, estrónu a estrón sulfát a bez vplyvu na obsah iných hormónov (6,7, 8.9).

V prvej fáze ukázali II klinických skúšok, že aj malé dávky letrozolu (0,1 mg / deň počas prvých 6 týždňov, 0,25 mg / deň z posledných uvedených 6 týždňov) spôsobí trvalé dlho snizhenieurovnya estrogénu v krvi.

Porovnanie výsledkov dvoch nerandomizirovannyhissledovany ukázali, že letrozol 2,5 mg / deň obladaetbolee výrazný inhibičný účinok na aromatázy než aminoglyutetimidv dávke 500 mg / deň (8).

Schopnosť inhibovať letrozol aromatazuopuholevoy tkaniva vedie k inhibícii produkcie estrogénu v opuholevyhkletkah kde ich koncentrácia je 10-20 krát vyššia ako v plazme.Etim vysvetlený veľké v porovnaní s megestrol atsetatomi aminoglutetimid letrozolom účinnosti a dávke zavisimostpri poslednej aplikácii.

Porovnanie účinnosti ukončení dvojdávkovej rezhimovletrozola (0,5 mg / deň. A 2,5 mg / deň.) S megestrol-acetátu (160 mg / deň.) A aminoglutetimid (500 mg / deň). Krupnyhrandomizirovannyh vykonáva v dvoch štúdiách zahŕňajúcich pacientov postmenopauzalnogovozrasta, skôr tamoxifén (10,11).

V oboch štúdiách, letrozol pre prodemonstrirovanachetkaya závislosti "dávkou a účinkom", na získaný dannyhrekomendovana dennú dávku na základe je 2,5 mg.

Druhé rade hormonálna letrozolv dávke 2,5 mg / deň a. megestrol acetát výrazne prekonala účinnosti (frekvencia úplné a čiastočné regresie 24% a 16% v tomto poradí), ktoré poskytujú dlhú dobu trvania účinkov a objektívne stabilizatsiibolezni, čím sa znižuje riziko zlyhania liečby a progresie.

Treba tiež poznamenať, že letrozol bol aktivenu 1 z 4 (28,6%) pacientov s progresiou po predshestvuyuscheyendokrinnoy terapie (zvyčajne tamoxifén), zatiaľ čo megestrol acetát bol účinný len v 15,4% pacientov v tejto kategórii. Chastotaobektivnyh účinky u pacientov s prevažne vistseralnymimetastazami bola tiež vyššia s letrozolom (16,2% a 7,8%, v tomto poradí).

Letrozol je oveľa lepšie tolerovaná, čo spôsobuje minimálny podstatne v porovnaní s megestrol-acetátu kolichestvosereznyh vedľajších účinkov, vrátane úmrtí ugrozhayuschihzhizni udalostí a hospitalizácie epizód (10% a 29% v tomto poradí), .v Najčastejšie nežiaduce udalosti boli nauzea (6% a 4% ) golovnyeboli (7% a 5%), periférny edém (6% a 4%), návaly horúčavy pocity (5% a 4%), slabosť (5% až 6%), prírastok hmotnosti o 2% a 9%) ( tsifryprivedeny proti megestrolacetát vs letrozol). Pobochnyereaktsii kardiovaskulárnych zaznamenané U10% a 20% pacientov liečených letrozolom a megestrol-acetát v danom poradí.

V porovnaní s aminoglutetimid rozdielom effektivnostine štatisticky významný, bol iba tendentsiyak väčší početnosť objektívnej odpovede u pacientov poluchavshihletrozol (12,4% a 19,5% v uvedenom poradí). Zároveň sa letrozolv dennej dávke 2,5 mg bola štatisticky účinnejšia kaks podmienky doba do zlyhania liečby (kombinéza čas na treatmentfailure) (p = 0,001), a čas do progresie (p = 0,004) .Prodolzhitelnost čiastočné a úplné efekty a stabilizatsiibolezni pomocou letrozol boli dlhšie v porovnaní s aminoglutetimid (p = 0,002). Letrozol obespechivaltakzhe vyššia prežívanie v porovnaní s aminoglutetimid, čím sa znižuje riziko úmrtia o 32% (p = 0,02).

Letrozol je posadnutý lepšiu znášanlivosť a znachitelnorezhe spôsobil nežiaduce účinky (33% a 46% v tomto poradí v ispolzovaniiletrozola a aminoglutetimid). Najčastejšie zaznamenané nauzea (10% a 10%), vyrážka (3% a 11%), ospalosť (3,2 a 7,3%) (tsifryprivedeny proti aminoglutetimid vs letrozol). Všeobecne spektrtoksichnosti to bolo oveľa výhodnejšie v skupine letrozolu pre isklyucheniemtakih komplikáciám, ako cítenie prílivy (4,9% a 3,4%) a únava (3,2% a 2,8%), sú o niečo častejšie zaznamenané u priemeletrozola dávke 2,5 mg / deň.

Tak podľa fáze III klinického ispytaniyletrozol preukázali jasné výhody oproti aminoglyutetimidomi megestrol-acetátu v druhom riadku hormonálna terapia (po tamoxifén), a to ako pokiaľ ide o efektívnosť a toksichnosti.V v súčasnej dobe takmer dokončená, randomizovaná štúdia, v ktorom účinnosť je v porovnaní s letrozolom tamoksifenompri vykonávajúci prvej línii hormonálnu terapiu u pacientov disseminirovannymrakom rakoviny prsníka u žien po menopauze. Publikáciu rezultatovetogo štúdie sa očakáva v blízkej budúcnosti.

anastrozol Je to tiež tretia generácia nesteroidnymselektivnym inhibítor aromatázy blokiruyain vivo 98,1% enzýmu. V štúdiách na zvieratách, zavedenie preparatav dávka 1 mg / kg / deň nespôsobila vývoj akékoľvek zmeny, s výnimkou pre inhibíciu aromatázy a urovnyaestradiola prudkého poklesu v krvi. Anastrozol nemá kožná toxicita nespôsobuje zmeny v orgánoch dohľadu a nie proyavlyalteratogennyh vlastnosti a škodlivý vplyv na DNA.

Liek sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho kishechnogotrakta maximálnej koncentrácie liečiva v krvi dosiahnuté spustya2 hodín po požití pôstu, pomaly metabolizované a preto má pomerne dlhý polčas (40-50 h) vyvoditsyav predovšetkým v moči a v menšej miere - s žlč.

V rámci klinickej štúdie fázy III v 764 pacientov bolo kotoryhprinyali rakovinu prsníka vykonáva sravnenieeffektivnosti anastrozol a toxicitu v dávkach 1 a 10 mg / sut.i megestrol-acetátu v dávke 160 mg / deň. počas gormonoterapiivtoroy vedenie (po progresii u pacientov užívajúcich tamoxifén) .Issledovanie ukázalo, že pri relatívne nízkej celkovej effektivnostilecheniya v troch skupinách (12,6%, 12,5% a 12,2% v uvedenom poradí) anastrozolv 1 mg / deň, poskytuje významné prodolzhitelnostzhizni veľké v porovnaní s megestrolacetátom (26,7 a 22,5 mesiacov, v tomto poradí, p = 0,0248). - 2-ročné prežitie bol 56,1% pri liečbe anastrozolomi 46,3% pri liečbe megestrol-acetátu. Pri použití anastrozolav 1 mg / deň, nebol žiadny štatisticky významný rozdiel medzi číslami 2-ročné prežitie u pacientov, ktorí dosiahli polnoyi čiastočné regresia alebo iba stabilizáciu ochorenia (12) (85% a 86%, v danom poradí) - podobný výkon v liečbe megestrol-acetátu tiež nie je štatisticky rôzne (70% a 72%), odnakobyli menej (13,14).

Pre Arimidex už známe z dvoch randomizirovannyhissledovany, v ktorom bola liečivo v porovnaní s tamoxifénom priprovedenii prvej línie hormonálnu terapiu (15,16). V jednej štúdii (668 pacientov), ​​početnosť objektívnej odpovede a dlhodobo (mesiace bolee6.) Stabilizáciu a času do progresie bola odinakovymidlya tamoxifénu a Arimidex (56% a 8 mesiacov.). V druhej štúdii (353 pacientov), ​​liečiť Arimidex Výsledky boli lepšie v porovnaní s tamoxifénom: objektívna miera odpovede 46% a 59%, čas do progresie ochorenia - 5,7 mesiaca. a 11 mesiacov. Nežiaduce účinky v oboch skupinách neboli významné v skupine Arimidex vstrechalisrezhe. Tak anastrozol sa už vyhlásil za konkurentetamoksifena v prvej línii metastatického hormonálne rakamolochnoy žľazy.

Čo sa týka vorozol, pokusy fázy III, ktorá je v porovnaní s megestrolacetátom a aminoglyutetimidompri správanie druhej línie hormonálnu terapiu neodhalila až statisticheskiznachimyh rozdiely v prospech vorozol žiadny z izuchennyhklinicheskih ukazovateľov (17,18).

To znamená, že dvaja členovia tretej generácie aromatázového nesteroidnyhingibitorov anastrozolom a letrozolprodemonstrirovali teraz významné príležitosti v lecheniibolnyh karcinómom prsníka.

Druhá skupina inhibítorov aromatázy imeyuschihsteroidnuyu povahy, zahŕňa 4-hydroxyandrostendion (4-SHE) plomestan a exemestan.

4-onu (LENTARON, formestane) Je skúmaný inhibítor steroidné naiboleepolno prvej generácie neobratimoblokiruyuschim aromatázu a s vysokým stupňom selektivnosti.Eto analógový androsténdión, substrátu aromatázy. 4-Potentsialnyevozmozhnosti asi 60 krát vyššie ako u aminoglyutetimida.4-IT 85% inhibuje aromatická prísada v perifericheskihtkanyah zníženie produkcie estradiolu o 65%. Príprava vvoditsyavnutrimyshechno 250 mg 2 krát týždenne, alebo približne 1000 mg izolátor 1 týždeň. Jeho účinnosť v prvej línii hormonálna terapia sravnimas že tamoxifénu (33%, respektíve 37%), zatiaľ čo reakčná etompobochnye väčšinou mierne (pocit návalov horúčavy, ospalosť, kožné vyrážky, prechodné leukopénia, opuchy litsa- tiež popísané otdelnyesluchai výskytu aseptické abscesy v mieste vpichu liečivá) .V hormónu ako druhý, že je účinný pri 23-26% pacientov. Hlavná nevýhoda spojená s podávaním použitia peroralnoyformoy: v 2-4% pacientov aseptické abscesy mesteinektsii príčina odňatia lieku (19).

Inhibítory steroidné aromatázy druhý pokoleniyayavlyayutsya MDE 18962 (plomestan) a FCE 24304 (exemestan) kotoryeposle orálny spôsobiť nezvratné dlho svyazyvaniearomatazy ktorá pretrváva aj napriek relatívne rýchlo eliminatsiyupreparatov z plazmy.

Exemestan vstupuje kovalentná vzaimodeystvies aromatázu v prvej oxidačnej cyklu, čo má za následok ireverzibilné inhibícia enzýmu effektivnomuselektivnomu, kde mozhetotsutstvovat účinok krížovej rezistencie voči inhibítorom knesteroidnym aromatázy. Denná dávka 200 mg ekzemestanproyavil seba ako sľubná liečivá tretej generácie dlyalecheniya postmenopauzálnych pacientov s molochnoyzhelezy progresie rakoviny u pacientov liečených aminoglutetimid, čo podčiarkuje otsutstvieeffekta skríženej rezistencie nahradením inhibítor nesteroidné steroid ingibitoraaromatazy (20). V rámci účinnosti klinicheskihispytany fázy II študoval v dávkach (25 mg / deň). V priebehu druhej línii hormonálna terapia (tamoxifén po) frekvencia objektívnej odpovede 22%, okrem toho, že predĺžené 31% pacientov (>24 týždňov) stabilizovať bolezni.Preparat dobre znášaný: Hlavné nežiaduce účinky nevoľnosť a návaly horúčavy bylioschuscheniya (21).

Na ASCO 2000 sme publikovali výsledky izucheniyaekzemestana (25 mg / deň). V porovnaní s tamoxifénom (20 mg / deň). V priebehu prvého riadku hormónu postmenopauzalnyhbolnyh. Hormonálna exemestan bol účinnejší: čas do progresie chastotaobektivnyh účinky (42% a 16%) a predĺžený stabilizácie (58% a 31%) sa líšia pre nový inhibítorom aromatázy (8,9 a 5,2 ms, v danom poradí.). Spektrtoksichnosti bola približne rovnaká, okrem pocitu prílivu a odlivu, ktoré boli detekované častejšie pričom tamoxifen. Pacienti Nebolshoekolichestvo v tejto štúdii (63 osôb). Pozvolyaetpoka nie je definitívne závery, ale učí nové preparatanesomnenno bude pokračovať.

Preto sa nové inhibítory aromatázy soglasnoimeyuschimsya údaje nepochybné potenciál v liečbe prsníka disseminirovannogoraka. Dvaja zástupcovia tejto skupiny, anastrozol, letrozol, ktorý má väčšiu alebo rovná účinnosti sravneniis progestíny a aminoglutetimid, majú nepochybne preimuschestvas podmienky prenosnosť a teraz nielen pevne zanyalivtoruyu línie hormonálna terapia, tlačí tradične ispolzovavshiesyas tento koniec, progestíny, vykazovať seba ako pretendentahna prvý linka endokrinné terapia šírených rakoviny molochnoyzhelezy konkurujú "zlatý štandard" tamoxifen. Na nesomnennoyperspektivnosti inhibítory aromatáz Itochu takisto ukazuje na skutočnosť, že niektoré z nich (vorozol, anastrozol) izuchayutsyav ako činidlá neoadjuvantnej hormonálnej terapie skorého prsníka rakemolochnoy.

Referencie:

1. Buzdar AU. Úloha inhibítorov aromatázy v pokročilom karcinóm prsníka. Endokrinné súvisiace Cancer, 1999, 6, 219-225.

2. Cocconi G. Prvá inhibítory aromatázy generácia - aminoglutethimideand testolakton. Rakovina prsníka Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, et al. Fadrozol HCL (CGS-16949) oproti megestrol-acetátu liečbu postmenopauzálnej patientswith karcinómu metastatickým ochorením. Cancer, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JU, Falkson HC. Fadrozol hydrochlorid, znovu inhibítor netoxický aromatázy pre liečbu patientswith metastatického karcinómu prsníka. J. Steroid Biochem Mol Biol 1992,43, 161-165.

5. Howell A, Downey S, Anderson E. Nové endokrinné terapia forbreast rakoviny. Eur J Cancer, sv. 32A, No. 4, 576-588, 1996.

6. Dowsett M a kol :. Pri meraní in vivo aromatázy inhibitionby letrozol (CGS 20276), u žien po pacientov s karcinóm prsníka. Clin Cancer Research 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar A et al :. Inhibícia aromatázy in vivo a InVitro o inhibítory aromatázy. J Enzým inhibi 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar A et al :. Farmakologie nesteroidných aromataseinhibitors. V Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (eds.): Hormonálne dependentcancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al :. Otvorená stanovenie dávky štúdie nového silného andselective nesteroidné inhibítor aromatázy, CGS 20267, v healthymale predmetov. J. Clin Endo METABO, 1993, 77 (2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith Aj Falkson G et al. Letrozol, je neworal inhibítor aromatázy pre pokročilého karcinómu prsníka: dvakrát blindrandomized štúdii ukazujúci dávkový efekt a lepšiu andtolerability účinnosť v porovnaní s megestrolacetátom. J Clin Oncol, vol.16, č .. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudry HA, Campos D et al. Letrozol, znovu orálny inhibítor aromatázy: randomizovaná štúdia porovnávajúca 2,5 mgdaily, 0,5 mg denne a aminoglutetimid v menopauze womenwith pokročilého karcinómu prsníka. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Robertson JFR, Lee D menom Arimidex štúdie group.Statistic choroby dlhého trvania (>24 týždňov) je importantremission kritériá u pacientov s rakovinou prsníka s aromataseinhibitor anastrozolom. Europ. J. Cancer, V.33, suppl.8, 1997.150.

13. Jonatán W, Howell A, Blomqvist CP, et al. náhodne trialcomparing dve dávky nového inhibítora anastrozolu selektívne aromatázy (Arimidex) s megestrol-acetátu u postmenopauzálnych pacientov withadvanced rakovinu prsníka (ABC). Eur J Cancer 1996, 32A, 404 - 412.

14. Buzdar A.U., Jonatán W., Howell A., et al. Významný improvedsurvival s Arimidex (anastrozol) oproti megestrol acetatein menopauze pokročilým karcinómom prsníka: aktualizované výsledky tworandomized súdu. Proc. Asco, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. a kol. Predbežné výsledky veľké comparativemulti stred klinickej štúdii porovnávajúcej účinnosť a tolerabilityof Arimidex (anastrozol) a tamoxifénom u žien po womenwith pokročilého karcinómu prsníka. Eur J Cancer, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B et al. Predbežné výsledky dvoch comparativemulti klinických skúšok porovnávajúcej účinnosť a tolerabilityof Arimidex (anasrtozole) a tamoxifénom u žien po womenwith pokročilého karcinómu prsníka. Prsníka, 1999, 8 (4), 214.

17. Goss P, víno E, Tannock I, et al. Vorozol vs MEGASE® v postmenopausalpatients s metastatickým karcinómom prsníka, ktorí relapsom followingtamoxifen. Preco ASCO 1997 16 abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizor vs aminoglutetimid v liečbe druhej lineendocrine postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinóm prsníka tamoxifenom nasledujúcich zlyhania. Prsníka, 1997, 6, 244.

19. Stein R., Coombes C, Howell A. Základom hormonálnej rakoviny therapyof. V: Oxford Textbook of Oncology / Ed. M. Peckham et al. Oxford Medical publikácie. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann B, Paridaens R, Serín D, et al. Tretí riadok hormonaltreatment s exemestanu u postmenopauzálnych pacientok s rakovinou advancedbreast postupujúcou na aminoglutetimid: a multicentermultinational štúdii fázy II - Exemestan Study Group. Eur J Cancer 33: 1767-1773, 1997.

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Protinádorová efficacyof exemestan, nová nevratné orálny inhibítor aromatázy inpostmenopausal u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, failingtamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (abstr).