Hematológia-zásadné otázky regulácie rastu nádoru sprostredkovaná receptorového komplexu IL-6

Absencia cytokinových špecifické membránové receptory (napr. IL-6 receptor) nie je prekážkou pre aktiváciu molekúl procesy rastu gp130kletochnyh (proliferácie), diferenciačný belkovogosinteza alebo anti-apoptózu, v tomto prípade súčasťou tsirkuliruyuschimiv krvný gp130 komplexy s rozpustnou formou receptora cytokínov. Chorý, v posledných rokoch sa ukázalo možnosť priameho iskusstvennoyaktivatsii gp130 molekúl aj bez účasti cytokínov.

Napokon, čo sa zavedenie mikroimmunotsitofluorimetricheskih metodovpri za použitia špecifických monoklonálnych protilátok poyavilasvozmozhnost vyhodnotenie funkčného stavu receptorového komplexu: aktívna alebo nie je aktivovaný. Spôsob semeystvaIL aktivovaného snímača molekuly 6-6 cytokínov, nehrá úlohu v tomto kontekstepervostepennoy.

Receptor interleukínu-6 (IL-6R), sa skladá z dvoch polipeptidnyhtsepey: a-okruh - je sama o sebe receptor IL-6 (iný názov gp80, CD126) - b-okruh - celkom transdutsernaya molekula (gp130, CD130) na 6 rôznych cytokínov [ 8] IL-6, leykemicheskogoingibitornogo faktor (LIF), onkostatinu M (OM), kardiotrofinu-1 (CT-1), ciliárne neurotrofní faktor (CNTF) a interleukínu-11 (IL-11). Cytokíny prenosový signál do bunky oposredovannocherez molekuly gp130, nazývané cytokíny IL-6 rodiny cytokínov gp130-iliprosto [9].

OM a LIF receptory sa nazývajú gp190 a gp180, majú vysokuyustepen homológie s gp130 a pod vplyvom špecifických ligandov (LIF, OM, CT-1) alebo komplex CNTF s vhodným retseptoromobrazuyut s gp 130 heterodimerní štruktúru. Interakcia IL-6i IL-11 so špecifickými receptormi vedie k následnej svyazyvaniyuobrazovavshihsya komplexy s gp130 a jeho homodimerizaci.

Sekvencia interakcií v prenose IL-6 vnutrkletki signálu je: väzbu IL-6 na a-reťazec IL-6R- prisoedineniekompleksa IL-6 / IL-6R sa gp130- kovalentnej homodimerizaci gp130-kaskádu fosforylačných udalostí intracytoplazmatická uchastiemJAK1, JAK2, TYK2, STAT1 , STAT3.

Regulačné úloha gp130 v nádoroch bol nedostatočne skúmaný. Isklyucheniemyavlyayutsya niektorých hematopoetických nádorov, a najmä, pri ktorej mnozhestvennayamieloma presvedčivo preukázané, že aktivácia gp130pod vplyv IL-6 podporuje proliferáciu malígnych buniek interferuje s apoptózy v týchto procesoch [5,7,10]. IL-6 - je moschnyyrostovoy a diferenciačný faktor B-buniek [14]. To igraettsentralnuyu úlohu v raste nádorových buniek u mnohopočetného myelómu [7], a takisto vo vývoji Castlemanovy ochorenia [18]. IL-6 sinteziruetsyaopuholevym prostredí s velkobuněčného lymfómu, AIDS assotsiirovannyhso [3], a jeho inhibícia môže poskytnúť protivoopuholevoedeystvie [4]. Gp80 je vyjadrená v významnú časť bolnyhV-CLL a u niektorých pacientov s B-bunkového lymfómu, nízkeho stupňa [11].

Zistili sme prvýkrát zmena epitopové štruktúry IL-6R (gp80 / gp 130) za pôsobenia špecifického ligandu IL-6 [2,17] .V zjednodušenej forme epitopu mozhetbyt komplexu receptoru štruktúra je nasledovné. Na gp80 molekula je trigruppy epitopy [12] v aktívnom mieste väzby IL-6 (blokiruyutsyamonoklonalnymi protilátka / MCA / M164 a M195), v oblasti interakcie medzi gp130 (mAb M182) nie je spojený s prevádzkou gp80 (M91) molekuly je oveľa gp130 polymorfné antigénne obsahuje 10 epitop skupiny, ktoré majú označenie list Ota J [13]. Niektoré epitopy neovplyvní gp130-tsitokinovvoobsche (skupina G a H), alebo funkcia IL-6 (epitop C). Vzaimodeystvies gp80 spojené s epitopy B a dimerizáciu - A. Podvliyaniem epitopov IL-6 je zmena epitop gp130.Na štruktúry založenej na kombináciu epitopov dostupných pre ICA vydelit2 gp130 môže tvoriť na bunkovej membráne: molekula v neaktívnom stave (všetky epitopy sú prístupné pre ICA - a + B + C +) molekula aktivirovannomsostoyanii (nízka alebo žiadna expresie funkčné epitopov- a-B-C +).

Pri štúdiu expresie gp130 / 80 v malígnych bunkách hematologických malignít 118bolnyh bolo zistené, že IL-6 receptora naiboleeharakteren pre periférne B-bunkových lymfómov. Aktivirovannayaforma gp130 bola charakteristická mantiynokletochnyh krupnokletochnyhV lymfómy a lymfómy.

Približne polovica pacientov skúmalo s B-lineárne leykozamii malígny lymfóm buniek vyjadrené gp80 / gp130retseptor. V 47% prípadov zistených gp80 a v 54% prípadov - gp130.Naibolee často? a? IL-6 receptora reťazca boli ekspressirovanyodnovremenno. V B-komplexu lineárne nádoru gp130 / gp80ne bola pozorovaná pre-B ALL, pre-a pre-B ALL. Väčšina chastotaekspressii gp130 označená lymfómov folikulárnych plášťových buniek (80%), pri veľkých lymfóm B-buniek (75%) a B-CLL (62%).

Detailný immunophenotypic štúdia bola vykonaná v 76 bolnyhs In-line leukémie a lymfómy. Expresia sdostoverno CD5 antigén zistené väčšie frekvencie a gp80 + gp130 + gruppahv v porovnaní so skupinami antigén-negatívne.

"aktivovaný" fenotyp gp130, tj. neprítomnosť (maskovanie) antigénu usporiadaných v sekciách v dimerizatsiiili kovalentnej väzobných miest s gp80, je stanovená na 28% pacientov s B-epitopy HLL.Sovokupnost gp130 a gp80 molekuly sa líši od typických"aktivovaný" fenotyp gp130, vyskytujúce sa v mielomnyhkletkah pôsobením IL-6. Vo všetkých prípadoch označené maskirovkaekspressii A1 epitop (dimerizáciu). Avšak, prítomnosť B1-epitopaili chýba gp80 molekuly nevylučujú možnosť aktivatsiigp130 iné ako IL-6 rodiny cytokínov gp130.

Väčšina pacientov s B-CLL v prítomnosti membrány ekspressiigp80 ​​/ gp130 receptora komplexných epitopov všetky vizualizirovaliss pomocou ICA. V niektorých prípadoch je zmena gp80 / gp130proiskhodilo in vitro epitopové štruktúry za pôsobenia IL-6. To znamená, ofunktsionalnoy zrelý IL-6R s B-CLL a opuholevyhlimfoidnyh schopnosťou buniek interagovať s IL-6. Výrazne detekcia bolshayachastota "aktivovaný" gp130 / 80 otmechenapri periférnych B-bunkové lymfómy. V lymfómov folikulárnych kletokmantii lymfatických uzlín "aktivácia" gp130imela miesto v 75% prípadov, čo je v 2,5 krát častejšie ako v B-HLL.Vo všetky prípady veľkého B-lymfómov gp130 bol v aktivirovannomsostoyanii.

To znamená, že dáta v našej práci v chápaní môže okazatsyapoleznymi gp130 sprostredkované mechanizmy ryadanehodzhkinskih rast B-bunkových lymfómov. Zvlášť zaujímavá je prvou vysokofrekvenčné ustanovlennyyfakt expresiu a aktiváciu ?? - ?? akceptor kompleksaIL-6 v lymfómov folikulárnych plášťových buniek lymfatických uzlov.Klinicheskaya významu štúdie tejto otázky obuslovlenatem že lymfóm z plášťových buniek, bola diagnostikovaná u osnoveprintsipov REAL-klasifikácie [6], sa vyznačuje tým, najhoršie prognozomsredi B-bunkové lymfómy. 5-ročné prežitie u lymfómu izkletok plášťa nepresahuje na lecheniyuna dnes neexistuje 30% [15], a zodpovedajúce prístupy.

Skúmanie funkčný stav kompleksaIL-6 receptora v nádoroch má veľký praktický význam. V nastoyascheevremya rozšírenej mnohopočetného myelómu, nekotoryhV-bunkových lymfómov a vo veľkom množstve solídnych nádorov získavajú immunoterapevticheskayataktika liečbu na základe blokády-6 biologickú aktivitu. Táto blokáda môže byť vykonávaná pri rôznych úrovniach: na úrovni IL-6, IL-6 receptora, prevodníka gp130. Prvé dva tipaimmunoterapii už široko používaný v klinickej praxi, tretí prohoditpoka iba experimentálne overenie. Izolácia pacientov kotoryhretseptor IL-6 je v aktivovanom stave, bude sdelatnovye imunoterapeutické prístupy sú cielenejšie a teda produktívnejší.

Referencie:

1. 1.Tupitsyn NN / Preco :. Imunohistochemické diagnostikaopuholey človek. (Guide-morphologists lekári), Ed. PetrovS.V., Kiyasov AP // Publ "tlačiareň", Kazan v roku 1998, -C.138 - 153.

2. Autissier P., De Vos J., Liautard J., Tupitsyn N. a kol. // International Immunology. 1998. - vol.10.

3. Emilie D., Peuchmaur M., Maillot M. C. a kol., J. // Clin.Invest. -1990.Vol. 86.P.148-159.

4. Emilie D., Coumbaras J., Raphael M. a kol. // Blood. -1991.Vol.80.P. 498-504.

5. Ferlin-Bezombes M., Jourdan M., Liautard J. a kol. // J. Immunol.-1998.Vol. 161.P. 2692-2699.

6. Harris N. L., Jaffe E. S., Stein H. a kol. // Blood. -1994.Vol.84, N5.P.1361-1392.

7. Kawano M., Hirano T. Matsuda T. a kol. // Nature. -1988.Vol.332.P. 83-85.

8. Kishimoto T., Akira S., Narasaki S. et al. // Blood. -1995.Vol.86, 4. P. 1243-1254.

9. Klein B. // Curr. Opin. Hematol. -1998.Vol. 5.P. 186-191.

10. Klein B., Zhang S. G., Jourdan M. a kol. // Blood. -1989.Vol.73. -P.517-526.

11. Lavabre-Bertrand T., Exbrayat C, Liautard J. a kol. //Brit.J. Haematol. -1995. -Vol.91. -P.871-877.

12. Liautard J., Gaillard J. P., J. C. Mani a kol. // Eur. CytokineNetwork. -1994. -Vol.5. -P.293-300.

13. Liautard J., Slnečná R.X., Cotte N. a kol. // cytokínov. -1997.-Vol.9, N4. -P.233-241.

14. zárez V. // Ann. Rev. Immunol. -1990. -Vol.8. -P.253-257.

15. Non-Hodgkin`s klasifikácie lymfómu projekt. //Blood.-1997. -Vol.89. -P.3909-3918.

16. Tupitsyn N. N., M. A. Frenkel, Rudinskaya T.D. a kol. //Int.J. Cancer. -1996. -Vol.68, N2. -P.160-163.

17. Tupitsyn N., Kadagidze Z., Gaillard J.-P. a kol. // J. Clin.Lab. Haem. -1998. -Vol.20. -P.1-8.

18. Yoshizaki K. Matsuda T., NISHIMOTO N. a kol. // Blood. -1989.-Vol.74. -P.1360-1367.