Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
7. Úloha onkogénov a nádorový supresor v imortalizaci neoplasticheskihkletok

Pre vytvorenie jednobunkové predkovia prvý nádor a potom a metastáz, veľmi veľký počet buniek požadovanej deleniy.Mezhdu je dobre známe, že existuje mechanizmus ogranichivayuschiychislo divíziou väčšiny normálnych buniek (úmyselné isklyucheniesostavlyayut kmeňové bunky). Tak, v in vitro kultúrach fibroblastyi ľudských epitelových buniek po 50-60 divízií (tzv"číslo Hayflickov") Trvalo sa zastavil v G1 iliG2-fázy bunkového cyklu [198] (tento jav sa nazýva"replikačné Senescence") (Cm. Hodnotenie [199-202]). Vosnove prevádzka takéhoto spočetného obmedzujúce mechanizmus je progressivnoeukorochenie dĺžka telomér v dôsledku neúplnej replikácie kontsevyhuchastkov chromozómy v každej z mitotických cyklov [203-205]. Posuschestvuyuschim nápady obuslovlenaobrazovaniem zastaviť bunkový cyklus "lepkavý" chromozómu končí že vyzyvaetih zlúčenina a spustenie reakcie podobné tým, ktoré pozorovali u deystviiDNK-poškodzujúce činidlá [200]. Avšak, v bunkách s aktívnym enzýmom telomerazoy- prevedení predĺženie de novo telomerickou povtorovDNK, alebo aktivácia druhej, tzv "alternativnyhmehanizmov predlžovanie telomér"Založené najmä ich naneretsiproknoy rekombinácie [206.207] môže proiskhoditotmena obmedzenie počtu oddielov - "zvečnenie"(Získanie nesmrteľnosti) [201202208209]. Tento svidetelstvuyutdve skupina skutočnosti: a) na rozdiel od normálnych tkanivových buniek väčšina nádorov chelovekav ako kmeňové bunky, telomerazaaktivna [201,208-210], a b) transdukcia vektory ekspressiruyuschihkataliticheskuyu podjednotka telomerázy (TERT), zvyšuje prodolzhitelnostzhizni normalnyx niektoré ľudské bunky krayneymere na linke pre ďalších 20 divízií [211.212].

V poslednej dobe zistené, že aktivitu telomerázy kontroliruetsyaonkobelkom Myc, génovej transkripcii zosilňujúce TERT [212] - podjednotky, ktorá určuje úroveň expresie enzýmov v normalnyhkletkah [211.212]. Je zaujímavé, že mnoho ďalších bunkovej a virusnyhonkobelkov (aktivovaný Ras, Mdm2, cyklin D1, cdc25A, E7 HPV) neaktivuje telomerázy [212], vzhľadom k tomu, E6 HPV16 má takoysposobnostyu [213], a to je práve spojená s sposobnostyuetogo vírusového proteínu k zvýšeniu expresie Myc [212]. Je možné, že telomeráza aktivácia lymfocytov stimulovaných mitogény, rovnako ako v proliferatívnej zóny vlasové folikuly a kishechnyhkript (viz. Prehľad [209]), je tiež kvôli ich expresie belkaMyc [212]. (Všimnite si, že v kultúrach proliferujúcich normalnyhkletok telomerázy zvyčajne neaktívne [201,210]).

Avšak iba jeden mechanizmus pre aktiváciu bráni ukorocheniyutelomer zjavne nie je dostatočný pre imortalizační kletok.Tak, transdukcie alebo terc E6, odstránenie obmedzení počtu kletochnyhdeleny v niektorých bunkových líniách, ale nevedie kimmortalizatsii fibroblastov IMR-90 [212], keratinocyty a epitelialnyhkletok prsníka [214], aj keď sa spôsobí, že aktivatsiyutelomerazy a telomér predĺženie. Imortalizaci také kletkahnastupaet iba v prípade, že ďalšie inaktivácia nádorového supresor funkcie opredelennyhopuholevyh [201]. Okrem toho, pre rôzne typy kletoktrebuetsya zdá sa, že inaktivácia rôznych supresor [208] .Tak v ľudských prsných epiteliálnych buniek a keratinocytov zhelezyimmortalizatsiya pozorovaných pri prenose a terc odnovremennoyinaktivatsii buď pRb, alebo p16INK4a, zatiaľ čo eliminácia r53ili p19ARF nespôsobil taký účinok [214 ]. Na druhej strane, v myšiach bunkách, z ktorých väčšina sa na rozdiel od chelovecheskihtelomeraza konštitutívne aktivovaný [215] pre imortalizaci obvykle vedie k presne inaktiváciu p53 a p19ARF (viz. Review [13]), aj keď v ňom predčasnému starnutiu (mimochodom, ako v chelovecheskihkletkah), môže byť spôsobené zvýšenou aktivitou v niektorej z upomyanutyhopuholevyh supresor p53 -, p19ARF, p16INK4a, pRb a takzhep21WAF1 [216-219].

Konštitutívna aktivácia telomerázy v mnohých typov myši a normalnyhkletok väčšiu počiatočnú veľkosť telomér (20 tisíc. Parosnovany (kb), zatiaľ čo v ľudských bunkách kolebletsyaot dĺžku 5 až 15 kb) mohlo vysvetliť zvýšenú schopnosť myshinyhkletok imortalizovány a transformované razlichnyhkantserogennyh faktory. Na tomto základe sa zdá pravdepodobné, že kmeňové bunky množia, čo tiež konstitutivnoaktivirovana telomeráza môže byť viac ako differentsirovannyekletki výhradou nádorové transformácie.

V poslednej dobe sa možnosť široko ispolzovaniyapotentsialnyh inhibítory Telomerase pre liečbu nádorov. Odnakoseriya práca s transgénnej myši, ktoré boli vyradení genRNK podjednotku telomerázy, priniesla neočakávané výsledky, stavyaschiepod spochybnila tento spôsob liečby (pozri. Hodnotenie [219]). Ako je známe v replikativní starnutie, existujú dve fázy: tzv "ranniykrizis" (Spojené s aktiváciou p53 a / alebo inhibítory CDK, ako odpoveď na skrátenie teloméry na určitú kritickú razmeraili akýkoľvek iný signál), a tzv "geneticheskayakatastrofa" (Je zrejmé, že v dôsledku úplného dysfunkcie telomér chromozómov zlepenie). Bolo zistené, že inaktivácia p53 (Všimnite si, že to je typické pre mnoho rôznych nádorov)"skoré kríza"cez "knokaut" telomerazyi skrátenie telomér, nie je pozorovaný. Súčasne blokirovanietelomerazy v týchto bunkách ďalej zvyšuje geneticheskuyunestabilnost. V tomto prípade, "genetická katastrofa" Vtáky bunky (aspoň myšiach) nedochádza, pretože pravdepodobne zahŕňal alternatívne mechanizmy predĺženie telomer.V viesť telomerasovou génu inaktiváciu u myší (konvenčné alebo c ďalšie knockout génu p53) nevedie k predotvrascheniyurazvitiya nádorov, a pre zvýšenie ich početnosť výskytu [ 219]. V rovnakej dobe, knockout myší nádor supressoraInk4a s ďalšími telomerasové Gene Knockout nabyudalos snizheniechastoty nádorov. V tejto súvislosti je možné chtoblokirovanie telomerasové môžu poskytovať terapeutický effektv proti určitým nádorom, najmä konzervované funktsiyur53 [219].

8. onkogény, nádorové supresormi a poruchy bunkovej diferenciačný

Porušenie diferenciácie buniek - Charakteristickým rysom opuholevyhkletok široko používa pre diagnostiku nádorov. Osobennoyarko sa prejavuje u hematologických malignít zvyčajne predstavlyayuschihsoboy bunkové klony, ako by sa "zmrazený" iliinoy na javisku zrenia. Je všeobecne známe, pohľad soglasnokotoromu menšie zrelosti leukemických buniek nie je sledstviemdedifferentsirovki zrelých buniek prechádzajúcich neoplasticheskuyutransformatsiyu a odráža ich pôvod z nezrelých buniek, ktoré procesy sú ďalej blokovaných diferenciáciu (obrázok 9). Toto opatrenie je veľmi silný experimentálny dôkaz: transdukcia chimérického génu PML / RARA ako inekotoryh iných onkogény (myc, MYB, v-Erba), nezrelé gemopoeticheskiekletki príjemca skutočne stráca schopnosť (Jeho vzdelanie otvetstvennoza vývoj akútna promyelocytovou leukémie, tabuľka 1). differentsirovatsyapod vystavenie kyseliny retinovej, andother špecifické cytokíny indukujú zrenie [76,220-222]. Je zaujímavé, že expresia proteínu PML / RARA mieloidnoydifferentsirovke zabraňuje nielen, ale aj megakaryocytov diferenciácie indutsiruemoyv príslušné progenitory trombopoetín [222].

Obr. 9. modely vysvetľujúce vznik neoplastických buniek iznezrelyh zvláštne stupeň diferenciácie, v kotoryhlibo zachované alebo blokoval schopnosť pre ďalšie zrenie (vysvetlenie v texte)

Je potrebné poznamenať, že diferenciácia na doraz nie je dostatočne vyvinúť leukémie. To je zrejmé najmä totfakt že onkogén v-Erba (kóduje prerobený nukleárny retseptortireoidnyh hormóny, ktoré majú dominantné negatívny účinok), väzbou na špecifické responzívne prvky rady génov úplne blokuje tvorbu červených krviniek od erytroblastov, ale napriek tomu nespôsobuje rozvoj erytroblastóza. To zabolevanievoznikaet iba v prípade súbežného stimulácie proliferatsiieritroblastov spôsobená napríklad tieto ďalšie onkogény ekspressieyv spúšťanie Ras-Raf-MAP kinázovej kaskády a / iliaktivatsiyu AP-1 [220] transkripčný komplexy.

Navyše diferenciácia blok - nie je podmienkou dlyaopuholevogo rastu, a to aj v prípade leukémie. Tak, chronická mieloidnyyleykoz je výsledkom chromozomálne translokácie v nezreloynekommitirovannoy bunke vedie k expresii v ňom himernogobelka p210BCR / ABL. Expresia tohto proteínu stimuluje proliferatsiyui inhibuje apoptózu (pozri. Krok 2), čo vedie k zvýšeniu počtu (niekedy dramaticky) mielodnyh plne zrelých buniek. Zaujímavé je, že potomkovia predkovia-bunková leukémia spolu s mieloidnymimogut byť zrelé bunky sa v ostatných radoch diferenciácie v chastnostilimfotsity a histiocyty [223,224]. Zároveň by malo byť zdôraznené, že chronická myeloidná leukémia, skôr tečie dobrokachestvennoi získava skutočnú malignity iba kogdav výsledkom dodatočného genetických zmien dochádza klon, v ktorom je diferenciácie blokovaný (tak zvané "blastnyykriz").

Udržiavanie schopnosť diferenciácie pozorovaný v mnogihsolidnyh nádorov, v kontraste ku zrenie leukémie kletokne bráni obstaranie malígneho fenotypu. Primeramietogo môže slúžiť keratinizing skvamóznych karcinómov kože ivysokodifferentsirovannye adenokarcinóm hrubého čreva sa vyskytujúce, pravdepodobne buď z tzv "zosilňovacie" bunky (potomkovia kmeňových buniek, ktoré sú najprv rozdelené do niekoľkých časoch, a potom rozlíšiť), alebo z angažovaných nezrelých buniek [225]. Je potrebné zdôrazniť, že pôvod nezrelých kletokne odporuje myšlienke, že nádorové bunky môžu podstúpiť určitú hodeprogressii Dediferenciace, stráca predovšetkým tie diferenciačných markerov pripojené bunky otsutstviekotoryh selektívnej výhody (steroidnyhgormonov receptory v rakoviny prsníka a ďalšie.). Na druhej strane, na vedomie, kakspravedlivo G.I.Abelev S.Sell a [226], celkový poteripriznakov textilné doplnky v nádoroch takmer nikogdane pozorované, pravdepodobne v dôsledku špecifického pre tkanivo harakteromekspressii niektorých onkogénov alebo iných génov funktsionirovaniekotoryh nutné zachovať neoplastickou transformáciu.

Keď je expresia onkogénov schopné blokovať diferenciačný procesy, aktivácia nádorový supresor, naopak, môže indutsirovatsozrevanie bunky. To znamená, že intenzita popísaného B-bunky, erytroidu, enterotsitarnoy, epidermálne a počet svalových drugihdifferentsirovok p53 [227-230], p21WAF1 [231-234] a pRb [235]. Predpokladá sa, že stimulácia supresorového belkamidifferentsirovki súvisí najmä s ich schopnosťou vyzyvatostanovku bunkového cyklu v G0 / G1, ktoré je nevyhnutným usloviemdlya dozrievania mnohých typov buniek [236]. Avšak, nie isklyuchenavovlechennost a všetky ďalšie mechanizmy. Tak, p53 kaktranskriptsionny faktor môže aktivovať expresiu génov produktykotoryh obsahuje sadu jedného alebo inú špecifickú diferenciáciu.

Dalo by sa predpokladať, že pôsobenie onkogénov na differentsirovkutakzhe je hlavne kvôli zmenám v regulácii bunkových účinkov proliferatsii.Odnako spôsobené nimi nie sú také jednoznačné. Po prvé, je potrebné poznamenať, že sú veľmi závislé na tkanivovej prinadlezhnostikletok. Je známe, že aktivuje Ras alebo Myc stimuliruyutproliferatsiyu a spôsobiť blokádu diferenciácie mnohých typov kletok.Odnako monoblastah v ich expresie vedie k inhibícii stimulácie razmnozheniyai prechodu v monocytoch [237]. Konštitutívny ekspressiyaMyc podporuje transgénne zvieratá a terminálu differentsirovkukeratinotsitov stimuláciou delenia a prenos kmeňových buniek"zosilňovať" [225].

Po druhé, mechanizmy pôsobenia onkogénov na diferenciáciu neúplný, Je zrejmé, že ich vplyv na proliferáciu. Napríklad Spi1 (PU.1) - člen rodiny transkripčných faktorov na obchodovanie s emisiami - prinadlezhitk kategórie tzv "gény pravítka" ("mastergenes") Diferenciácia reguláciu génovej aktivity bolshogonabora, stanovenie sozrevaniekletok líniové a ďalej v oboch smeroch. Spi1 otvetstvennayakstati činnosti a potlačujúce aktiváciu pre proliferáciu v p21WAF1 deystviirazlichnyh diferenciácie stimulu [238] predurčuje mieloidnuyudifferentsirovku buniek a narušeniu funkcie tohto proteínu v nekommitirovannyhgemopoeticheskih bunkách vedie k rozvoju erytroleukémie [76] .Leykozogennoe akčné onkoproteínov Myb, čo spôsobuje blok diferenciáciu nezrelých myeloidných buniek z dôvodu, zdá sa, že k regulácii razobscheniemmehanizmov proliferácie buniek a expresie proteínov v ňom gruppydifferentsirovochnyh. Protoonkogenu produkt MYB, yavlyayastranskriptsionnym faktor, ktorý priamo aktivuje transkriptsiyugenov myeloperoxidasu, neutrofilné Elastase, CD34, CD13, atď [76,221]. Avšak, jeho deriváty ako výsledok onkogénne perestroekutrachivayut také funkcie, pri zachovaní antiapoptoticheskieaktivnosti (proteín-Myb transactivates s BCL2 gén) a sposobnostpromotirovat vstup do S-fázy [221].

V závere tejto časti je potrebné poznamenať, že tieto mechanizmy diferenciácie regulyatsiikletochnoy sú najmenej študované aspektomdeystviya onkogény a nádorové supresormi. Pravdepodobne v blizhayshiegody bude tento problém bude priťahovať najbližší vnimanieissledovateley.

Záver.

Tak, karcinogenézy - viacstupňový proces mutatsiyi ďalšej akumulácii genetických zmien, ktoré vedú k poruchám regulyatsiikletochnogo cyklus, apoptózu, diferenciáciu morfogeneticheskihreaktsy bunky, a pravdepodobne aj neefektívne funktsionirovaniyufaktorov špecifické a nešpecifické protivoopuholevogoimmuniteta. Kľúčovú úlohu pri vzniku týchto vlastností neoplasticheskoykletki hrať dysfunkcie nádorový supresor a protoonkogenov.Issledovaniya posledných rokoch identifikovali signalnyeputi riadené väčšinu týchto génov. Zistilo sa, ze tieto chtomnogie regulovanie aktivity rovnakých ciest pre signalizáciu raznyhetazhah. Bolo tiež zistené, že niektoré zo spôsobov, ako takihsignalnyh súčasne sa podieľajú na regulácii fyziologických procesov neskolkihvazhneyshih. Napríklad aktivácia Raf-MAPkinaznogo kaskády nie je stimuluje iba vstup do S-fázy, ale tvar vyzyvaetizmeneniya a motility buniek, a v niektorých kletochnyhkontekstah - a tiež potlačenie apoptózy. Na druhej strane, produktynekotoryh protoonkogenů a nádorový supresor yavlyayutsyamestami priesečníku rôznych signálnych dráh. Tak, p53 aktiviruyasv reakcia na rôznych poškodení, stresujúce a normalnyeregulyatornye expozíciu interaguje s rôznymi mishenyamii ovládaním apoptózy a propagácie bunkového cyklu, stabilnostgenoma morfogenetické reakcie a diferenciácie buniek. BelkiRas aktiváciu ich cieľ - Raf, PI3K, RalGDS, klyuchevuyurol hrajú v regulácii delenia, prežitie a diferenciácie buniek, ich interakcie s extracelulárnej matrix a pohyb. Otsyudastanovitsya pochopiteľné, častý výskyt zmien v géne p53 IRAS v rôznych nádorov - ich mutácie umožňujú zaodin krok k prekonaniu niekoľko dôležitých štádia progresie nádoru neoplastické bunky, čím sa získa niekoľko žiaducich vlastností.

V rovnakej dobe, pre rad nádorov, a najmä dlyaleykozov, vyznačujúci sa tým genetickú zmenu vyskytujúce tolkopri tohto ochorenia. Ide najmä o hromosomnyetranslokatsii, ktoré sa pohybujú protoonkogeny a / alebo nádorové supresorové iné miesto v genóme. Špecifickosť týchto zmien je vysvetlený, zdá sa, že z troch hlavných dôvodov. Po prvé, v opredelennyhtipah bunkách môže byť výrazne zvýšená pravdepodobnosť nekotoryhgeneticheskih preusporiadanie. Takže počas diferenciácie B limfotsitovproiskhodit chyby immunoglobulinov.Zakonomernoy naprogramovaný génové preskupovanie také preusporiadanie sú chromozomálne translokácie spájajúcej imunoglobulínové gény protoonkogen MYC, soderzhaschimv začlenením špecifických signálnych sekvencií kotoryeraspoznayutsya rekombinázy genovimmunoglobulinov vykonávajú Prešmykač. Je prirodzené predpokladať, že v predshestvennikahV lymfocytov, ako translokácia narúša normálne regulyatsiyubelka myc, vyskytujú častejšie ako iné mutácie, ktoré vedú k skhodnymbiologicheskim dôsledky. Po druhé, tkanivovo špecifickú expresiu alebo mogutbyt účinok určitých onkogénov / opuholevyhsupressorov. A za tretie, na obstaranie malígnych typov fenotiparaznye buniek môže vyžadovať nerovnakej sady biologicheskihsvoystv. Napríklad pre krvotvorné bunky v porovnaní s kletkamidrugih tkaniva sa zdá menej významný akvizičný takihpriznakov ako stratu inhibícia kontaktu a reprodukciu lokomotornyyfenotip. Rozhodujúce pre ich malígne transformácie je, zdá sa, že stimulácia bunkovej proliferácie, inhibícia apoptózy a diferenciácie blokirovaniespetsificheskoy. Preto je vývoj selektívny hodnoty gemoblastozovosoboy sú samozrejme úprava tipaPML / RARA, ktoré sú schopné priamo pripojiť niektoré typy buniek etitri dôležité vlastnosti.

Napriek pokroku v posledných rokoch významný progressv pochopenie základných mechanizmov karcinogenézy, mnoho otázok ostayutsyaneyasnymi. Medzi nimi majú významné miesto mechanizmy tkanespetsificheskogodeystviya onkogénov a nádorových supresor. Jeden by si mohol myslieť chtoissledovanie tento problém bude v blízkej budúcnosti jednou z naiboleeburno rozvíjajúcej oblasti onkológie.

Referencie

1. Bishop, J. M. (1991), Cell, 64, 235-248.

2. Levine, A. J. (1993) Annu. Rev. Biochem., 62, 623-651.

3. Rabbits, T.H. (1994), Nature, 72, 143-149.

4. Weinberg, R.A. (1995) Ann. New York Acad. Sci., 758, 331-338.

5. Hunter, T. (1997), Cell, 88, 333-346.

6. Hooper, M. L. (1998) EMBO J., 17, 6783-6789.

7. Dyson, N., Buchkovich, K., Whyte, P., a Harlow, E. (1989) Princess Takamatsu sympa., 20, 191 až 198.

8. Sugden, B. (1993) Trends Biochem. Sci., 18, 233-235.

9. Hoppe-Seyler, F., a Butz K. (1995) J. Mol. Med., 73, 529-538.

10. Flint, J. a Shenk, T. (1997) Annu. Rev. Gen. Genet., 31, 177-212.

11. Scarpa, A., a Tognoni, M. (1998) Int. J. Mol. Med., 1, 1011-1023.

12. Sanchez-Garcia, I. (1997) Annu.Rev.Genet., 31, 429-453.

13. Sherr, C. J. (1998) Genes Dev., 12, 2984-2991.

14. Prives, C. (1998), Cell, 95, 5-8.

15. Ruas, M., a Peters, G. (1998) Biochim. BIOPHYS. Acta, 1378, F115-F177.

16. Morgan, D. O. (1997) Annu.Rev.Cell Dev. Biol., 13, 261-291.

17. Mittnacht, S. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 21-27.

18. Helin, K. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 28-35.

19. Porter, A. C., a Vaillancourt, R. R. (1998) Oncogene, 17,1343-1352.

20. Campbell, S. L., Khosravi-Far, R., Rossman, K. L., Clark, G. J., a Der C. J. (1998) Oncogene, 17, 1395-1414.

21. Pawson, T., a Saxton, T. (1999), Cell, 97, 675-678.

22. Dhanasekaran N., a Reddy, E.P. (1998) Oncogene, 17, 144-1455.

23. Galaktionov, K., Chen, X., a Beach, D. (1996) Nature, 382,511-517.

24. Alevizopoulos, K., Vlach, J., Hennecke, S., a Amati, B. (1997) EMBO J., 17, 5322-5333.

25. Fashini, L. M., a Penn, L.Z. (1998), FASEB J., 12, 633-651.

26. Dang, C. V. (1999) Biol., 19, 1-11.

27. Sherr, C. J. (1996) Science, 274, 1672-1677.

28. Giaccia, A. J., a gaštanov, M.B. (1998) Genes Dev., 12, 2973-2983.

29. Maheswaran, S., Englert, C, Bennett, P. Heinrich, G., andHaber, d.Ä. (1995) Genes Dev., 9, 2143-2156.

30. Ouchi, T., Monteiro, A.N.A., august, A., Aaronson, S. A., a Hanafusa, H. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci.USA, 95, 2302-2306.

31. Zhang, H., Somasundaram, K., Peng, Y., Tian, ​​H., Zhang, H., Bi, D., Weber, B. L. a El-Deir, W.S. (1998) Oncogene, 16, 1713-1721.

32. Garkavtsev, I., Grigorian, I.A., Ossovskaya, V.S., Černov, M.V. A Gudkov, A.V. (1998), Nature, 391, 295-298.

33. Englert, C, Maheswaran, S., Garvin, A. J., Kreidberg J., a Haber, d.Ä. (1997), Cancer Res., 57, 1429-1434.

34. Datta, M. B., Hu, P. P., Kowalik, T. F., Yingling, J., a Wang, X.F. (1997) Mol. Cell. Biol., 17, 2030-2037.

35. Grau, A. M., Zhang, L., Wang, W., Ruan, S., Evans, D. B., Abbruzzese, J. L., Zhang, W., a Chiao, P.J. (1997), Cancer Res., 57, 3929-3934.

36. Miyazaki, M., Ohashi, R., Tsuji, T., Mihara, K., Gohde, E., a Namba, M. (1997) Biochem. BIOPHYS. Res. Commun., 246, 873-880.

37. Massagué, J., a Polyak, K. (1995) Curr. Opin. Genet. Dev., 5, 91-96.

38. Nie, P., Dong, P., Dai, K., Hannon, G. J., a Beach, D. (1998) .Science, 282, 2270-2272.

39. Xiao, Z.X., Chen, J. Levine, A.J., Modjtahedi, N., Xing, J., Sellers, W. R., a Livingston, D. M. (1995). Nature, 375, 694-698.

40. Derynck, R., Zhang, Y., a Feng, X.-H. (1998), Cell, 95,737-740.

41. Kretzschmar, M., a Massagué, J. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 103-111.

42. bullions, L. C. a Levine, A.J. (1998) Curr. Opin. Oncol., 10, 81-87.

43. Tetsu, O., a McCormick, F. (1999), Nature, 398, 422-426

44. Ten, T.-C., Sparks, AB, Rago, C, Hermeking, H., Zawel, L., Da náklady, LT, Morin, PJ, Vogestein, B., a Kinzler KW (1998) Science, 281, 1509-1512.

45. Rubinfeld, B., Robbins, P., El-Gamil, M., Albert, I., Porfiro, E., a Polakis, P. (1997) Science, 275, 1790-1792.

46. ​​Polakis, P. (1997) Biochim.Biophys. Acta, 1332, F127-F147.

47. Morin, P. J., Sparks, A.B., Kořínek, V., Barker, N., Clevers, H., Vogelstein, B., a Kinzler, K. W. (1997) Science, 275, 1787-1790.

48. Willert, K., a Nuss, R. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 95-102.

49. Green, D. R. (1998) Cell, 94, 695-698.

50. Evan, G., a Littlewood, T. (1998) Science, 281, 1317-1322.

51. Dragove, T., C. M. Rudin, a Thompson, Č.B. (1998) Oncogene 17, 3207 až 3213.

52. Nunez, G., Benedict, M. A., Hu, Y., a Inohara, N. (1998) Oncogene 17, 3237 až 3.245.

53. Adams, J. M., a Cory, S. (1998) Science, 281, 1322-1326.

54. Chao, D. T., a Korsmeyer, S. J. (1998) Annu. Rev. Immunol., 16, 395-419.

55. Reed, J. C. (1998) Oncogene, 17, 3225-3236.

56. Agarwal, M. L., Taylor, W. R., Černov, M.V., Chernova, O.B. a Stark, G.R. (1998) J. Biol., 273, 1-4.

57. Amundson, S. A., Myers, T.G. a Fornace, A.J.Jr. (1998) Oncogene 17, 3287 až 3299.

58. Nikiforov, M. A., Hagen, K., Ossovskaya, V.S., Connor, T.M.F., Lowe, S. W., Deichman, G. I., a Gudkov, A. (1996), Oncogene, 13,1709-1719.

59. Ko, L. J. a Prives, C. (1996) Genes Dev., 10, 1054-1072.

60. Polyak, K., Xia, Y., Zweller, J. L., Kinzler, K. W., a Vogelstein, B. (1997), Nature, 389, 300-306.

61. Wu, G. S., Burns, T. F., McDonald, E. R. III, Jiang, W., Meng, R., Krantz, ID, Kao, G., Gan, DD, Zhou, JY, Muschel, R., Hamilton, SR, Spinner, NB, Markowitz, S., Wu, G ., a El-Deir, WS (1997) Nat. Gen. Genet., 17, 141-143.

62. Sheikh, M. S., Burns, T. F., Huang, Y., Wu, G. S., Amundson, S., Brooks, K. S., Fornace, A.J. Jr, a el-Deir, W.S. (1998), Cancer Res., 58, 1593-1598.

63. smerom nadol, J. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 49-54.

64. Jarpe, MB, Widmann C., Knall, C, Schlesinger, TK, Gibson, S., Yujiro, T., Fanger, GR, Gelfand, EW, a Johnson, GL (1998) Oncogene 17, 1475 -1482.

65. Khwaja, A. (1999), Nature, 401, 33-34.

66. Lacasse, E.C., Baird, S., Korneluk, R.G. a MacKenzie, a.e. (1998) Oncogene, 17, 3247-3259.

67. Wang, C.Y., Guttridge, D.C., Mayo, M. W., a Baldwin, A.S.Jr. (1999) Mol. Cell. Biol., 19, 5923-5929

68. Marsh, DJ, Coulon, V., Lunetta, KL, Rocca-Serra, P., dahi, PL, Zheng, Z., Liaw, D., Caron, S., Duboue, B., Lin, AY, Richardson, AL, Bonnetblanc, JM, Bressieux, JM, Cabarrot-Moreau, A., Chompret, A., Demange, L., Eeles, RA, Yahanda, AM, Fearon, ER, Fricker, JP, Gorlin, RJ, Hodgson , SV, Huson, S., Lacombe, D., a Eng, C (1998) Hum. Mol. Gen. Genet., 7, 507-515.

69. Stambolič, V., Suzuki, A., de la Pompa, J. L., bratia, G. M., Mirtsos, C., Sasaki T., Rulandské, J., Penninger, J. M., Siderovski, D. P., a Mak, T.W. (1998) Cell, 95, 29-39.

70. Gotoh, A., a Broxmeyer, H. E. (1997) Curr. Opin. Hematol., 4, 3-11.

71. Amarante-Mendes, G. P., McGahon, A.J., Nishioka, W.K., Afar, D.E., Witte, O.N., a Green, D. R. (1998) Oncogene, 16, 1383-1390.

72. Kramer, A., Horner, S., Willer, A., Fruehauf, S., Hochhaus, A., Hallek, M., a Hehlmann, R. (1999) Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 96, 2087-2092.

73. Yuan, Z. M., Huang, Y., Ishiki, T., Kharbanda, S., Weichselbaum, R., a Kufe, D. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 94, 1437-1440.

74. Huang, Y., Yuan, Z. M., Ishiki, T., nákady, S., Utsugisawa, T., Kato, T., Kharbanda, S., a Kufe, D. W. (1997) Oncogene, 15,1947-1952.

75. Kharbanda, S., Yuan, Z.-M., Weichselbaum, R., a Kufe, D. (1998), Oncogene, 17, 3309 až 3318.

76. Tenen, D. G., Hromas, R., Licht, J. D., a Zhang, D.-E. (1997) Blood, 90, 489-519.

77. Quignon, F., de Belsat, F., Kökény, M., Feunteun, J., Ameisen, J. C. a DE, H. (1998) Nat. Gen. Genet., 20, 259-265.

78. Wang, Z.G., Ruggero, D., Ronchetti, S., Zhong, S., Gaboli, M., Rivi, R., a Pandolfi, P. P. (1998) Nat. Gen. Genet., 20, 266-272.

79. Wang, Z.G., Delva, L., Gaboli, M., Rivi, R., Giorgio, M., Cordon-Cardo C., Grosveld, F., a Pandolfi, P. P. (1998) Science, 279, 1547-1551.

80. Cleaver J. E. (1968), Nature, 218, 652-656.

81. Bol, SA, van Steeg, H., Jansen, JG, van Oostrom, C. de Vries, A., de Groot, AJ, Tates, AD, Vrieling, H., van Zeeland, AA a Mullenders, LH (1998), Cancer Res., 58, 2850-2856.

82. De Vries, A., Dolle, ME, Broekhof, JL, Muller, JJ, Kroese, ED, van Kreijl, CF, Capel, PJ, Vijg, J., a vanSteeg, H. (1997) Carcinogenesis, 18, 2327-2332.

83. Lengauer, C, Kinzler, K. W., a Vogelstein, B. (1997), Nature, 396, 643-649.

84. Lynch, H.T., Lemon, S. J., Karr, B., Franklin, B., Lynch, J. F., Watson, P., Tinley, S., Lerman, C., a Carter, C. (1997), Cancer Epidemiol. Biomarkery Prev., 6, 987-991.

85. Lynch, H.T., Fusaro, R. M. a Lynch, J. F. (1997) Ann. New York Acad. Sci., 833, 1-28.

86. Angiolo, R., Estape, R., Mason, M., a Peñalver, M. (1998) Int. J. Oncol., 12, 1029-1034.

87. Kolodner, R. (1996) Genes Dev., 10, 1433-1442.

88. Blackwood, M.A., a Weber, B. L. (1998), J. Clin. Oncol., 16, 1969-1977.

89. Bertwistle, D., a Ashworth, A. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 14-20.

90. Marmorstein, L.Y., Ouchi, T., a Aaronson, S.A. (1998) Prečo, 95, 13869-13874.

91. Zhang, H., Tombline, G., a Weber, B. L. (1998), Cell, 92,433-436.

92. Wang, Q., Zhang, H., Kajin, K., a Greene, M. I. (1998) Oncogene, 17, 1939-1948.

93. Murray, A. W. (1995) Curr. Opin. Genet. Dev., 5, 5-11.

94. Elledge, S. J. (1996) Science, 274, 1664-1672.

95. Murakami, H., a Okayama, H. (1997) Exp. Mol. Med., 29,1-11.

96. Paulová, A. G., Toczyski D. P. a L. H. Hartwell (1997) Cell, 88, 315-322.

97. Lanny, J. S., a Jacks, T. (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 1055-1064.

98. Sablin, A., Ilyinskaya, G., Rubtsova, S., Agapov, L., Chumakov, P., a Kopnin, B. (1998) J. Cell Science, 111, 977-984.

99. Khan, S. H., a Wahl, G. M. (1998), Cancer Res., 58, 396-401.

100. Di Leonardo, A., Linke, S. P., Clarkin, K., a Wahl, G. M. (1994) Genes Dev., 8, 2540-2551.

101. Linke, S. P., Clarkin, K., Di Leonardo, A., Tsou, A., andWahl, G.M. (1996) Genes Dev., 10, 934-947.

102. Agarwal, M. L., Agarwal, A., Taylor, W. R., Chernova, O., Sharma, Y., a Stark, G.R. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U SA, 95, 14.775 - 14.780.

103. Taylor, W. R., Agarwal, M., Agarwal, A., Stacey, D. W., andStark, G.R. (1999) Oncogene, 18, 283-295.

104. Rudner, A. D., a Murray, A. W. (1996), Curr Opin Cell Biol.8, 773-80.

105. Cahill, D. P., Lengauer, C, Yu, J., Riggins, G. J., Willson, J.K.V., Markowitz, S. D., Kinzler, K. W., a Vogelstein, B. (1998), Nature, 392, 300-303.

106. Orr-Weaver, T. L. a Weinberg R. A. (1998), Nature, 392,223-224.

107. Linke, S. P., Harris, teplota topenia, Neugebauer, S., Clarkin, K., Shepard, H. M., Maneval, D.C. a Wahl, G.M. (1997) Oncogene, 15, 337-345.

108. Levine, A.J. (1997) Cell, 88, 323-331.

109. Fukasawa, K., Choi, T., Kuriyama, R., Rulong, S., a VandeWounde, G.F. (1996) Science 271, 1744-1747.

110. Harvey, M., piesky, A. T., Weiss, R. S., Heig, M. E., Wiseman, R. W., Pantazis, P., Clovanello, B.O., Tainsky, M. A., Bradley, A., a Donehower, L.A. (1993) Oncogene, verzia 8, 2456-2467.

111. Agapov, L. S., Ilyinskaya, G.V., Turovets, N. A., Ivanov, A.V., Chumakov, P. M., a Kopnin, t.v. (1996) Mut. Res., 354,129-138.

112. Fukasawa, K., Wiener, F., woud, G.F.V. a Mai, S. (1997), Oncogene, 15, 1295-1302.

113. Lee, J. M., Abrahamson, L. A., Kandel, R., Donehower, L. A., a Bernstein, A. (1994), Oncogene, 9, 3731-3736.

114. Livingstone, L.R., White, A., Sprouse, J., LIVANOS, E., zdviháky, T., a Tlstá, T.D. (1992) Cell, 70, 923-935.

115. Yin, Y., Tainsky, M.A., Bishoff, F.Z., Strong, L. C. andWahl, G. M. (1992) Cell, 70, 937-948.

116. Elias GV Pugacheva SK, džúsy OI, PM Chumakov, Kopnin BP (1995), Genetics, 31, 622-627.

117. Agapov, L. S., Ivanov, A.V., Sablin, A. A., Kopnin, P. B., šokové, O.I., Chumakov, P. M., a Kopnin, t.v. (1999) Oncogene, 18, 3135-3142.

118. YA Rivne (1998) Biochemistry, 63, 1204-1221.

119. Dietrich, C., Wallenfang, K., Oesch, F., a Wieser, R (1997), Oncogene, 15, 2743-2747.

120. Wieser, R. J., Faust, D. Dietrich, C., a Oesch, F. (1999), Oncogene, 18, 277-281.

121. St Croix, B., Sheehan, C, Rak, J. W., Florenes, V. A., Slingerland, J. M., a Kerbel, R. S. (1998) J. Cell. Biol., 142, 557-571.

122. Guilford, P., Hopkins, J., Harraway, J., McLeod, M., McLeod, N., Harawira, P., Tait, H., Scoular, R., Miller, A., a Reeve, AE (1998), Nature, 392, 402-405.

123. Tlstá, T.D. (1998) Curr. Opin. Cell. Biol., 10, 647-653.

124. Rapp, L., a Chen, J.J. (1998) Biochim. BIOPHYS. Acta, 1378, F1-F19.

125. Fang, F., Orenda, G., Watanabe, N., Hunter, T., a Ruoslahti E. (1996). Science, 271, 499-502.

126. Kumar, C. C. (1998) Oncogene, 17, 1365-1374.

127. Wu, r.č., a Schönthal, A. H. (1997) J. Biol. Chem., 14,29091-29098.

128. Kawada, M., Yamagoe, S., Murakami, Y., Suzuki, K., Mizuno, S., a Uehara, Y. (1997), Oncogene, 15, 629-637.

129. Tanimura, S., Chatan, Y., Hoshino, R., Sato, M., Watanabe S., Kataoka, T., Nakamura, T., a Kohn, M. (1998) Oncogene ,, 17, 57-65.

130. Khwaja, A., Lehmann, K., Marte, B.M., a smerom nadol, J. (1998) J. Biol.Chem., 273, 18793-18801.

131. Herrera, R (1998) J. Cell Sci., 111, 1039-1049.

132. Potempa, S., a Ridley, A.J. (1998) Mol. Biol. Cell., 9,2185-2200.

133. Taylor, G. A., Jeffers, M., Webb, C. P., Koo, H. M., Anver, M., Sekiguchi, K., a Vande Woude, G.F. (1998) Oncogene, 17,1179-1183.

134. Jeffers, M., Fiscella, M., Webb, C. P., Anver, M., Koochekpour, S., a Vande Woude, G.F. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 95, 14417 až 14422.

135. Anand-Apte, B., a Zetter, B. (1997) Stem Cells, 15, 259-267.

136. Graf, K., Xi, X.P., Yang, D., Fleck, E., Hsueh, W. A., andLaw, R.E. (1997). Hypertension, 29, 334-339.

137. Adam, L., Vadlamudi, R., Kondapaka, S. B., Černoffova, J., Mendelsohn, J., a Kumar, R. (1998). J. Biol. Chem., 273, 28238 až 28.246.

138. Choudhury, G. G., Karamitsos, C., Hernandez, J., Gentilini, A., Bardgette, J., a Abboud H. E. (1997) Am.J. Physiol., 273,931-938.

139. Xie, H., Paller, MA, Gupta, K., Chang, P., Ware, MF, Witka, W., Kwiatkowski, DJ, Lauffenburger, DA, Murphy-Ullrich, JE a Wells, A. ( 1998) J. Cell Sci., 111, 615-624.

140. Gloushankova, neuv, Alieva, neuv, Krendel M.F., viazacie stroje, E.M., Feder, H.H., Vasiliev, J. M., a Gelfand, i.m. (1997) Proc.Nalt. Acad. Sci. USA, 91, 8597 - 8601.

141. Gloushankova, N., Ossovskaya, V., Vasiliev, J., Chumakov, P., a Kopnin, B. (1997), Oncogene, 16, 536-539.

142. Serrano, M., Lin, A. W., McCurrach, M. E., Beach, D., andLowe, S.W. (1997) Cell, 88, 593-602.

143. Zohn, I., Campbell, S., Khosravi-Far, R., Rossman, K.L. a Der, č.j. (1998) Oncogene, 17, 1415-1438.

144. Rodriguez-Vician, P., Warne, P. H., Khwaja, A., Marte, B. M., Pappin, D., Das, S., Waterfield, M. D., Ridley, A., a dole, J. (1997) Cell, 89, 457-467.

145. Ten, H., Watanabe, T., Zhan, X., Huang, C, Schuuring, E., Fukami, K., Takenawa, T., Kumar, C. C., Simpson, R. J., a Maruta, H. (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 3829-3837.

146. Khosravi-Far, R., Solska, p, Clark, G. J., Kinch, M. S., a Der C. J. (1995) Mol. Cell. Biol., 15, 6443 až 6453.

147. Khosravi-Far, R., White, M.A., Westwick, J. K., Solska, p, Chrzanowski-Wodnicki, M. van Aelst, L., Wigler, M. H. a Der C. J. (1996) Mol. Cell. Biol., 16, 3923-3933.

148. Okazaki, K., a Šagát, N. (1995) Oncogene, 10, 1149-1157.

149. Oldham, S.M., Clark, G.J., Gangarosa, L. M., Coffey, R.J.Jr. a Der C. J. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 93, 6924 až 6928.

150. Greulich, H., a Erikson, R. L. (1998) J. Biol. Chem., 273,13280-13288.

151. Topol, L.Z., Marx, M., Calothy, G., a Blair, D. G. (1995) Cell Growth differe., 6, 27-38.

152. Van Aelst, L., a D`Souza-Schorey, C. (1997) Genes Dev., 11, 2295-2322.

153. Cobellis, G., Missero, C, a di Lauro R. (1998), Oncogene, 17, 2047-2057.

154. Okuno, H. Suzuki, T., Yoshida, T., Hashimoto, Y., Curran, T., a Iba, H. (1991), Oncogene, 6, 1491-1497.

155. Ljungdahl, S., Linder, S., Franzen, B., Binetruy, B., Auer, G., A Shoshana, m.č. (1998) Cell Growth differe., 9, 565-573.

156. Dong, Z., Lavrovsky, V., a Colburn, N. H. (1995) Carcinogenesis, 16, 749-756.

157. Malliri, A., Symons, M., Hennigan, R. F., Hurlstone, A. F., Lamb, R. F., Wheeler, T., a Ozanne, B.W. (1998) J. Cell Biol., 143, 1087-1099.

158. Li, J., Hu, S.X., Perng, G. S., Zhou, Y., Xu, K., Zhang, C., Seigne, J., Benedict, W. F., a Xu, H. J. (1996) Oncogene, 13, 2379-2386.

159. Folkman, J. (1995) v The Molecular Basis of Cancer (MendelsonJ., Howley P. M., Izrael M. A., a Liotta L. A., eds), W.B.SaundersPress, N. Y., pp.206-232.

160. Dameron, K. M., Volpert, O.V., Tainsky, M. A., a Boučka, N. (1994) Science, 265, 1582-1584.

161. Adolf, K. W., Liška, D. J., a Bornstein, P. (1997) Gene, 193, 5-11.

162. Sugihara, T., Kaul, S.C., Mitsui, Y., a Wadhwa, R. (1994) Biochim. BIOPHYS. Acta, 1224, 365-370.

163. Mukhopadhyay, D., Tsiokas, L., a Sukhatme, V.P. (1995), Cancer Res., 55, 6161-6165.

164. Graeber, T.G., Osmanská, C, zdviháky, T., Housman, D. E., Koch, C. J., Lowe, S., a Giaccia, A.J. (1996), Nature, 379, 88-91.

165. Volpert, O.V., Dameron, K. M., a Boučka, N. (1997) Oncogene, 14, 1495-1502.

166. Grugel, S., Finkenzeller, G., Weindel, K., Barleon, B., a Marmi, D. (1995) J. Biol. Chem., 270, 25915 až 25919.

167. Rak, J., Mitsuhashiho, Y., Bayko, L., Filmus, J., Shirasawa, S., Sasazuki, T., a Kerbel, r.š. (1995), Cancer Res., 55, 4575 až 4.580.

168. Saez, E., Rutberg, So, Mueller, E., Oppenheim, H., Smoluk, J., Yuspa, S.H. a Spiegelman, B.M. (1995) Cell, 82, 721-732.

169. Arbiser, JL, Moses, MA, Fernandez, CA, Ghiso, N., Cao, Y., Klauber, N., Frank, D., Brownlee, M., Flynn, E., Parang, S., Byers , HR, a Folkman, J. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 94, 861-866.

170. Meade-Tollin, L. C., Boukamp, ​​P., Fusenig, N. E., Bowen, C. P., Tsang, T. C., a Bowden G.T. (1998) Br. J. Cancer, 77, 724-730.

171. Giambernardi T.A., Grant, G. M., Taylor, G. P., seno, R. J. Maher, V.M., McCormick, J.J., a Klebe R. J. (1998) Matrix Biol., 16, 483-496.

172. Himelstein, B. P., Lee, E. J., Sato H., Seiki, M., a Muschel, R. J. (1997) Oncogene 14, 1995-1998.

173. Newberry, E.P., Willis, D., Latif, T., Boudreaux, J. M., a Towler, d.Ä. (1997) Mol. Endocrinol., 11, 1129-1144.

174. Christoforou G., a Hanahan, D. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 3-12.

175. Richards, F. M., Webster, A. R., McMahon, R., Woodward, E. R., Rose, S., a Maher, E. R. (1998) J. Intern. Med., 243, 527-533.

176. Wizigmann-Voos, S., Breier, G., Risa, W., a Plate, K. H. (1995) Cancer Res., 55, 1358-1364.

177. Seimeister, G., Weindel, K., Mohrs, K., Barleon, B., Martiny-Baron, G., a Marmi, D. (1996), Cancer Res., 56, 2299-2301.

178. Nikiforov, M. A., Kwek, S. S., Mehta, R., Artwohl, J. E., Lowe, S. W., Gupta, T.D., Deichman, G. I., a Gudkov, A. (1997), Oncogene, 15, 3007 až 3012.

179. Deichman, G. I., Matveeva, V. A., Kashkina, L. M., Dyakov, N. A., Uvarova, E. N., Nikiforov, M.A., a Gudkov, A.V. (1998) .int. J. Cancer, 75, 277-283.

180. Mashimo, T., Watabe, M., Hirota, S., Hosobe, S., Miura, K., Tegtmeyer, P. J., Rinker-Shaeffer, C. W., a Watabe, K. (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 11307 - 11311.

181. Guo, X.Z., Friess, H., di Mola, F.F., Heinicke, J. M., Abou-Shady, M., Graber, H.Ú., Baer, ​​H.Ú., Zimmermann, A., M. Korçë, a Buchler M.W. (1998), hepatológ, 28, 1481-1488.

182. Sho, M., Adachi, M., Taki, T., Hashida, H., Konishi, T., Huang, CL, Ikeda, N., Nakajima, Y., Kanehira, H., Hisanaga, M. Nakano, H., a Miyake, M. (1998) Int. J. Cancer, 79, 509-516.

183. Huang, C. I., Kohn, N., Ogawa, E., Adachi, M., Taki, T., a Miyake, M. (1998) Am. J. Pathol., 153, 973-983.

184. Friess, H. Guo, X.Z., Berberat, P., Graber, H.Ú., Zimmermann, A., Korçë, M., a Buchler M.W. (1998) Int. J. Cancer, 79, 349-355.

185. Higashiyama, M., Kodama, K., Yokouchi, H., Takami, K., Adachi, M., Taki, T., Ishiguro, S., Nakamori, S., O. Yoshie a Miyake, M , (1998), Cancer, 83, 466-474.

186. Gao, striedavému, Lou, W., Dong, J.T. a Isaacs, J.T. (1997), Cancer Res., 57, 846-849.

187. Takaoka, A., Hinoda, Y., Satoh, S., Adachi, Y., Itoh, F., Adachi, M., a Imai, K. (1998) Oncogene, 16, 1443-1453.

188. Takaoka, A., Hinoda, Y., Sato, S., Itoh, F., Adachi, M., Hareyama, M., a Imai, K. (1998). JPN. J. Cancer Res., 89, 397-404.

189. Sherbet, G.V. a Lakshmi, M.S. (1998) Anticancer Res., 18, 2415-2421.

190. Ambartsumian, NS, Grigorian, M, S., Larsen, IF, Karlstrom, O., Sidenius, N., Rygaard, J., Georgiev, G., a Lukanidin, E. (1996) Oncogene, 13, 1621 -1630.

191. Maelandsmo, GM, Hovig, E., Skrede, M., Engebraaten, O., Florenes, VA, Myklebost, O., Grigorian, M., Lukanidin, E., Scanlon, KJ, a Fodstad, O. ( 1996), Cancer Res., 56, 5490-5498.

192. Lloyd, B. H., Platt-Higgins, A., Rudland, P. S., a Barraclough, R. (1998) Oncogene, 17, 465-473.

193. Keirsebilck, A., Bonne, S., Bruyneel, E., Vermassen, P., Lukanidin, E., Mareel, M., a van Roy, F. (1998), Cancer Res., 58, 4587-4591 ,

194. Andersen, K., Maelandsmo, G. M., Hovig, E., Fodstad, O., Loennechen, T., a Winberg, J. O. (1998) Anticancer Res., 18,3299-3303.

195. Kriajevska, M., Tarabykina, S., Bronstein, I., Maitland, N., Lomonosov, M., Hansen, K., Georgiev, G., a Lukanidin, E. (1998). J. Biol. Chem., 273, 9852-9856.

196. Deichman, GI, Kashkina, LM, Misenina, OA, Gorojanskaya, EG, Nikiforov, MA, Gudkov, AV, Dyakov, NA, Komelkov, AV, Prilutskaya, MO, Kushlinsky, NIE, a Tatosyan, AG (1996) Int , J.Cancer, 66, 747-752.

197. Deichman, G. I., Kashkina, L. M., Kluchareva, T.E., Matveeva, V. A., Uvarova, E. N. a Burdelya, L.G. (1997) Adv. Exp. Med.Biol., 400A, 473-477.

198. Hayflickov, L. (1965) Exp. Cell. Res., 37, 614-636.

EL 199. Duncan, Reddelich RR (1997) Aeioeiey, 62, 1477-1490.

200. H. Vaziri (1997) Aeioeiey, 62, 1528-1533.

201. Shay, J. W. (1997) J. Cell. Physiol., 173, 266-270.

202. Garkavtsev, I., Hull, C., a Riabowol, K. (1998) Exp. Gerontol., 33, 81-94.

203. Olovnikov, A.M. (1973) J.Theor.Biol., 41, 181-190.

204. Harley, Č.B., Futcher, A.B. a Greider, Č.B. (1990), Nature, 345, 458-460.

205. Hastie, N. D., Dempster, M., Dunlop, M.G., Thompson, A.M., zelená, D.K. a Allshire, r.č. (1991), Nature, 346, 866-868.

206. Holt, S. E. Wright, W. E. a Shay, J. W. (1997) Eur. J.Cancer, 33, 761-766.

207. Reddelich RR, Brian TM, Murnane DR (1997). Aeioeiey, 62, 1254-1262.

208. Wynford-Thomas, D. (1997) Eur. J. Cancer, 33, 716-726.

209. Greider, C. W. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci. USA, 95, 90-92.

210. Counter, C. M., Avilion, A. A., LEFEUVRE, C. E., Stewart, N.G., Greider, C. W., Harley, C. B. a Bacchetti S. (1992) EMBO J., 11, 1921-1929.

211. Bodnar, A.G., Quelette, M., Frolkis, M., Holt, So, Chiu, C. P., Morin, G.B., Harley, C. B., Shay, J. W., Lichtsteiner S., a Wright, W.E. (1998) Science, 279, 349-352.

212. Wang, J., Xie, L.Y., Allan, S., Beach, D., a Hannon, G. J. (1998) Genes Dev., 12, 1769-1774.

213. Klingelhutz, A.J., Foster, S. A., a McDougall, J.K. (1996), Nature, 380, 79 - 82.

214. Kiyono, T., Foster, S. A., Koop, J.I., McDougall, J.K., Galloway, D. A., A Klingelhutz, A.J. (1998), Nature, 396, 84-88.

215. Chadeneau, P., Siegel, P., Harley, C. B., Muller, W. J., andBacchetti, S. (1995) Oncogene, 11, 893-898.

216. Sugrue, M. M., Shin, D.Y., Lee, S. W., a Aaronson, S. A. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 9648-9653.

217. Xu, H. J., Zhou, Y., Ji, W., Perng, G. S., Kruzelock, R., Kong, C. T., Bast, R. C., Mills, G.B., Li, J., a Hu, S.X. (1997) .Oncogene, 15, 2589-2596.

218. Vogt, M., Haggblom, C, Yeargin, J., Christiansen-Weber, T., and Haas, M. (1998) Cell Growth differe., 9, 139-146.

219. De Lange T., a Jacks, T. (1999), Cell, 98, 273-275.

220. Stunnenberg, H. G. Garcia-Jimenez, C., a Betz J. L. (1998) Biochim. BIOPHYS. Acta, 1423, F15-F33.

221. Weston, K. (1998) Curr.Opin Genet.Dev., 8, 76 až 81.

222. Testa, U., Grignan F., Hassan, HJ, Rogaia, D., Masciulli, R., Gelmetti, V., Guerriero, R., Macioce, G., Liberatore, C., Barberi, T. , Mariani, G., Pelicci, PG, a Peschl, C. (1998) Leukemia, 12, 563-570.

223. Anastasi, J., Feng, J., Dickstein, J.I., le Beau, M. M., Rubin, C. M., Larson, R. A., Rowley, J. D., a Vardiman, J.W. (1996) leukémie, 10, 795-802.

224. Anastasi, J., Musvee, T., Roulston, D., Domer, P. H., Larson, R. A., a Vardiman, J.W. (1998) leukémie, 12, 233-237.

225. Watt, F. M. (1998) Philos. Trans. R. Soc. Londa. B. Biol.Sci., 353, 831-837.

226. Abelev, G. I., a predávať S. (1999) Semin. Cancer Biol., 9,61-65.

227. Rotter, V., Aloni-Grinstein, R., Schwartz, D., Elkind, NB, Simons, A., Wolkowicz, R., Lavigne, M., Beserman, P., Kapono, A., a Goldfinger , N. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 229-236.

228. Reichlin NT, Volodin Yu L Smirnova EA, PerevoschikovA.G., PM Chumakov, Kopnin BP (1995) Archives Pathol., 57, 34-38.

229. Kremenetskaya, o.s., Logacheva, N. P., Baryshnikov, A.Y., Chumakov, P. M., a Kopnin, t.v. (1997) Oncol. Res., 9, 155-166.

230. Shick, L., Carman, JH, Choi, JK, Somasundaram, K., Burrell, M., Hill, DE, Zeng, YX, Wang, Y., Wiman, KG, Salhany, K., Kadesch, TR , Monroe, JG, Donehower, LA, a El-Deir, WS (1997) Cell Growth differe., 8, 121-131.

231. Steinman, R. A., Hoffman, B., Iro, A., Guillouf, C., Liebermann, D. A., a El-Houseini M.E. (1994). Oncogene, 9, 3389-3396.

232. Tron, V.A., Tang, L., Yong, W. P., a Trotter, IU (1996) Am. J. Pathol., 149, 1139-1146.

233. gartel, A. L., Serfas, M.S., gartel, M., Goufman, E., Wu, G. S., El-Deir, W.S., a Tyner, A. L. (1996) Exp. Cell. Res., 227, 171 do 181.

234. Mugita, N., Honda, Y. Nakamura, H., Fujiwara, T., Tanaka, K., Omura, S., Shimbara, N., Ogawa, M., H. Saya a Nakao, M . (1999) Int. J. Mol. Med., 3, 127-137.

235. Stiegler, P., Kasten, M., a Giordano, A. (1998) J. CellBiochem. Suppl., 30-31, 30-36.

236. Alani, R. M., Hasskarl, J., a Munger, K. (1998) Mol. Carcinog., 23, 226-233.

237. Maher, J., Baker, D., Dibbová, N., a Roberts, I. (1996) Leukemia, 10, 83-90.

238. Nakano, K., Mizuno, T., Sowa, Y., Orito, T., Yoshino, T., Okuyama, Y., Fujita, T., Ohtani-Fujita N., Matsukawa, Y., Tokina , T., Yamagishi, H., Oka, T., Nomura, H., a Sakai, T. (1997) J. Biol. Chem., 272, 22199 - 22206.