Sulfonamid druhej generácie

Aj keď mechanizmus účinku hypoglykemických majú pomerne zložité, ale väčšinou vplyv na beta buniek, zlepšenie ako bazálnu a prandiální sekréciu inzulínu, a majú minimálnu extrapankreatické akciu. Avšak dlhá dobrá kontrola glykémie počas liečby sulfónamidy znižuje nadmernú produkciu glukózy v pečeni, zlepšuje účinok inzulínu vo svaloch a tukovom tkanive a zlepšuje inzulínovú odpoveď sekrečnú na jedle. Prideliť sulfónamidy prvej generácie, ktoré sa v súčasnosti používajú v Rusku, a druhej generácie (gliklazid, glipizid, glibenklamid, gliquidon), ktoré sú základné skupiny liekov v liečbe diabetu. Ďalej, príprava sulfanilamidom glimepirid, vzhľadom k tomu, niektoré z jeho jedinečných vlastností, niekedy označované hypoglykemické sulfónamidy "tretej generácie".

mechanizmus účinku sulfónamidy, čo vedie k zníženiu hladiny glukózy v krvi pri cukrovke, to je stimulácia sekrécie inzulínu, ktorá je upravená ATP-dependentné draslíkové kanály v plazmatickej membráne beta buniek pankreasu. ATP-citlivé draslíkové kanály sú zložené z dvoch podjednotiek, z ktorých jedna obsahuje receptor sulfanilamidom, zatiaľ čo druhý sa skladá zo samotného kanála. U pacientov s DM2 so zachovanými do istej miery, beta bunkové funkcie sulfanilamidnye receptor sa viaže sulfónamidy, čo vedie k uzavretiu ATP-dependentný draslíkové kanály. V dôsledku toho, že sa hromadia v draselné beta-buniek, a to je depolarizované, ktorá stimuluje prísun kalcia do beta-bunky. Zvýšenie koncentrácie vápnika vo vnútri buniek activate dopravu peliet inzulínu na cytoplazmatickú membránu beta buniek, ku ktorému sú zlúčené a uvoľňujú do extracelulárneho priestoru inzulínu.
Je potrebné poznamenať, že stimulácia sekrécie inzulínu secretogenic nezávisí od koncentrácie glukózy v krvi a zvýšenie koncentrácie inzulínu v krvi znižuje nalačno a po jedle glykémie. Tak výrazný hypoglykemický účinok v sulfanilamidového secretogenic - HbA1c znížil o 1-2%, zatiaľ čo pri ošetrení nesulfanilamidnymi (glinidy) iba 0,5 až 1,0%. To je vzhľadom k rýchlejšiemu odstráneniu druhej.
Predpokladá sa, že sa sulfónamidy majú určitý extrapankreatické účinok na pečeň a periférnych tkanív na inzulínu. Avšak, nebola stanovená presný mechanizmus pôsobenia, hyperglykémia. To je považované za pravdepodobné, že hyperstimulačný sulfónamidy sekrécie inzulínu do portálneho systému pečene potencuje účinok inzulínu na pečeň a viesť k zníženiu hyperglykémiu nalačno. Zlepšenie kontroly glykémie znižuje glyukotoksichnost, ktoré zvyšuje citlivosť na inzulín v periférnych inzulíndependentných tkanív (tukového tkaniva a kostrového svalstva). Sulfanilamidom T2DM gliklazidu obnovuje poškodenú prvý (3-5 min) fázu inzulínovej sekrécie, ktoré zlepšuje celkovú charakteristické poruchy dm2 a dlhé (1-2 hodiny) na druhú fázu (oneskorené hypersekrécia inzulínu).

farmakokinetika sulfónamidy rôzne liečivá sa líšia v rozsahu absorpcie, metabolizmu a vylučovania. Formulácia podľa druhej a tretej generácie sa neviažu na plazmatické bielkoviny, na rozdiel od prvých liekov generácie. Všetky sulfónamidy takmer úplne absorbuje, ale na začiatku a ich dĺžka závisí od unikátnych farmakokinetických vlastnostiach stanovuje podľa vzorca lieku. Väčšina sulfónamidy má relatívne krátky polčas rozpadu je zvyčajne 4-10 hodín. Vzhľadom k tomu, väčšina z týchto úkonov účinne, keď sa vezme 2 krát denne, a to aj napriek krátky polčas v krvi, sa predpokladá, že beta-bunky v úrovni tkaniva klírens nižší, než je krv. Navyše príprava sulfonamidov gliklazidu je teraz k dispozícii v retardované forme (diabeton MB), a poskytuje dostatočne vysokú koncentráciu v krvi v priebehu dňa, a preto pôsobí na 24 hodín po podaní jednej dávky za deň. Väčšina sulfónamidy metabolizuje v pečeni a ich metabolitov čiastočne použiť obličku (väčšinou glipizidu) a čiastočne cez tráviaceho traktu (vo väčšej miere glibenklamidu, glimepiridom a gliquidon).

Interakcie s inými liekmi. Hypoglykemické pôsobenie sulfonamidov môže zosilniť niektorých liekov, najmä nesteroidné protizápalové a ďalšie lieky, ktoré sa viažu k vysokej miere na plazmatické proteíny, ako sú salicyláty, akékoľvek sulfo lieky, chloramfenikol, kumarínov, probenecid, inhibítory MAO a beta-blokátory. Pacienti, ktorí užívajú vyššie uvedené lieky spolu s hypoglykemizujúcimi sulfónamidy by mal byť obzvlášť opatrní kontrolovať glykémiu, aby sa zabránilo hypoglykemickým reakciám. Na druhú stranu, ak sú tieto lieky zrušený, môže dramaticky zhoršiť kontrolou glykémie sulfanilamidnymi drogy.
Ďalšia skupina liekov zhoršuje účinok sulfónamidov, najmä tiazidové diuretiká, iné diuretiká, kortikosteroidy, analógov somatostatínu, fenotiazidy, hormóny štítnej žľazy, estrogén, perorálnej antikoncepcie, fenytoín, kyselina nikotínová, izoniazidu a sympatomimetiká.

Formulácia, dávky a liečebné režimy. sulfónamidy Liečba zvyčajne začína s minimálnou dávkou a zvýšil na 4-7 denných intervaloch, kým sa rozvíjať s cieľom maximalizovať požadovaný efekt. Pacienti, ktorí dôsledne dodržiavať diétny režim, a tí, ktorí majú v úmysle obmedziť ich nadváhu, sulfónamidy dávka môže byť znížená alebo môžu byť odstránené. Spoločne s. tak je vidieť, že vymenovanie sulfonamidov v minimálnej dávke umožňuje dlho udržať dobrú kontrolu glykémie.
U väčšiny pacientov sa hodnoty glukózy v krvi cieľ je možné dosiahnuť v dávke 1/3 alebo 1/2 na maximum. Avšak ak sa v cieľovej hodnoty liečba sulfanilamidového krvnej glukózy nebol dosiahnutý, sú v kombinácii s ďalšími prvkami neinsulinovymi antidiabetikami alebo inzulínom.
Voľba sulfanilamidom ovplyvnené množstvom faktorov, vrátane sily, nástup a trvanie účinku, charakteru metabolizmu a vylučovania, ako aj jednotlivých vedľajších účinkov. Akčný potenciál sulfanilamidom, určuje jeho štruktúru, je spojená so stupňom afinity k receptoru sulfo - glibenklamid, glimepirid a gliklazid sú najviac aktívne v tomto ohľade.
Je potrebné poznamenať, že sulfónamidy ovplyvňujú aktivity draslíkových kanálov v rôznych tkanivách, vrátane cievne, ktoré môžu znížiť vazodilatáciu. Či je tento účinok je klinicky významná, je stále neznámy. Avšak sa ukazuje, že v menšej miere to týka glimepirid a gliklazid.
Ale zatiaľ čo glimepirid a gliklazid nemajú žiadny vplyv na kanáloch draslíka v srdcovom svale.
Väčšina sulfónamidy druhej generácie, ktoré pôsobia 16-24 hodín, môžu byť podávané raz denne v priemere terapeutickej dávky, ale v blízkosti maximálnej dávky je rozdelený na dve za deň. To neplatí gliklazid MB (diabeton MB, sa pomaly uvoľňuje), ktorý je špeciálne určený pre jednorazové denné podávanie, bez ohľadu na dávkovanie prevoditeľné.
Z sulfanilamidového prevládajúce eliminačným mechanizmom - pečene alebo obličiek - závisí na ich akumuláciu v organizme s ochorením pečene alebo ochorenie obličiek. To umožňuje sulfanilamidom vzhľadom na vlastnosti tohto ochorenia. Napríklad, gliquidon (glyurenorm) takmer úplne vylučuje pečene, žlčových ciest a potom v gastrointestinálnom trakte, a preto môžu byť podávané pacientom s diabetom typu 2 s chronickým zlyhaním obličiek.

} {Modul direkt4

V prípade nedostatku účinnosti sulfónamidov možno kombinovať s takmer všetkými agentmi hypoglykemický, s výnimkou Ďalšie trieda secretogenic - meglitinidmi, ktoré tiež viažu na receptory sulfanilamidnymi. Kombinovaná terapia s sulfónamidy vybrané z princípu komplementárna akčných ™ - produkty s pridanou, ktoré majú vynikajúci účinok sulfónamidov. Napríklad, sulfónamidy kombinácii s metformínom odôvodnené, pretože metformín nemá žiadny vplyv na sekréciu inzulínu a citlivosť na takúto zvyšuje a v dôsledku pečeňových saharosnizha-sulfónamidov yuschy účinok zvyšujú. Táto kombinácia antihyperglykemické liekov je najčastejšia pri liečbe diabetes mellitus 2. typu. Ak kombinácia sulfónamidov s inhibítormi alfa-glukozidázy menej glukózy sa dodáva v tenkom čreve po jedle, a preto znižuje postprandiálnu glykémie, ktorý zlepšuje pôsobenie inzulínu.
Glitazóny zvýšiť citlivosť v pečeni a ďalších tkanivách na inzulínu inzulínu, ktorý zvyšuje účinok sulfanilamidom stimulovanú sekréciu inzulínu.
S ohľadom na sulfónamidy kombinácii s inzulínom, odporúčanie je nejednoznačný. Na jednej strane, v prípade, že je potrebné vymenovať inzulín, sa predpokladá, že s najväčšou pravdepodobnosťou rezervy ostrovný zariadenia sú aspoň na hranici vyčerpania. Preto je pokračovanie v liečbe sulfónamidov, ako stimulátor sekrécie inzulínu, nie je úplne oprávnené. Na druhú stranu, odstránenie sulfanilamidového pacienta s zachovaná aj minimálne vyžaduje endogénnej sekréciu inzulínu ešte ďalej zlepšiť prípravu dávky. Vzhľadom k tomu, že endogénne inzulín metabolizmus samoregulácie podstatne dokonalejšie ako každej inzulínovej terapie, ignoroval samoreguláciu, a to aj s obmedzenými zásobami beta-buniek, príliš nepraktické. Pravdepodobne je vhodné pokračovať v liečbe sulfónamidy u tých pacientov, ktorí majú udržiavať kompenzácia diabetu je dostatočný ďalší Účelom predĺženej inzulínu (raz alebo dvakrát za deň). Avšak v tých prípadoch, keď je aktívna sulfanilamidom (glimepirid alebo porovnateľné s ňou na sile druhej sulfanilamidom) nevedie postprandiálnej glykémie a je nutné pre to, aby vymenovať nielen bazálny inzulín, ale bolus, potom postačí ponechať lieky na zníženie glykémie, ktoré zvyšujú citlivosť na inzulín a sulfanilamidu zrušiť. Nedostatok účinku účinnej sulfanilamidom na postprandiálnej glykémie ukázala takmer úplné vyčerpanie beta buniek.

Video: (2. generácia) NEW Google Chromecast - Vysvetlil & PRESKÚMAVANÝCH

V Rusku medzi sulfónamidy druhej generácie z najčastejšie používaných pri liečbe týchto liekov:

• glibenclamid
• gliklazid MB
• gliquidon

svedectvo. Keď je priradenie sulfónamidy očakávať zníženie hladín HbA1c v rozmedzí 1-2%, a glykémia nalačno 3,5 až 4 mmol / l. Rovnako ako u iných antidiabetík, hypoglykemické účinnosti je mierne vyššia u pacientov so zlou kontrolou glykémie, než tých, ktorí sú blízko k cieľu (HbA1c 7%). Ideálnymi kandidátmi pre liečbu sulfónamidov sú pacienti s diabetom typu 2, ktorí vyjadrili významný nedostatok v sekréciu inzulínu, ale v rovnakom čase inzulínu rezerv beta buniek ešte dostatočné pre stimuláciu ich sulfónamidy. Najlepšie výsledky boli pozorované u týchto kategórií pacientov:

• chorých vo veku 30 rokov;
• chorí s diabetom po dobu kratšiu ako 5 rokov;
• hyperglykémii na lačno aspoň 17 mmol / l;
• normálnej hmotnosti alebo úplné;
• naklonený s primeranými výživových odporúčaní a rozšírenie fyzickej aktivity;
• bez absolútneho nedostatku inzulínu.

Až 20-25% pacientov s novo diagnostikovaným diabetom 2. typu nereagujú na terapiu sulfónamidy (primárna rezistencia), a že je potrebné vyzdvihnúť iná účinná antidiabetiká. Zo zvyšných 75-80% pacientov, ktorí reagovali dobre sulfónamidov liečebných, 3-4% stráca svoju citlivosť na sulfónamidy v priebehu roka (sekundárne odpor, tachyfylaxia) v dôsledku postupného poklesu funkcie beta-buniek v prvom mieste, a zvýšenie telesnej hmotnosti (zvýšenie inzulínovej rezistencie) , Výsledky zhoršenie liečby môžu byť spôsobené nielen z týchto dôvodov, ale aj faktory, ako je zlé koplaentnost, nízka fyzická aktivita, stres, pridruženými ochorenia (infekcie, myokardu, mŕtvice a podobne), predpisov, zhoršujúci účinok sulfónamidov. Všimnite si, že u niektorých pacientov s diabetom typu 2, sme pozorovali "syndróm slučky" počas liečby účinné sulfónamidy (glibenklamid) Somogyi ako syndróm u pacientov s diabetom 1. typu. Výmena týchto pacientov na liek glibenklamidu s menej výrazným hypoglykemického účinku (glimepiridu) viedlo kompenzáciu diabetu. Pravdepodobne nočné hypoglykémie v pozadí glibenclamid príčiny takých pacientov ranné hyperglykémie, ktorá spôsobí, že lekár zvýšiť dávku glibenklamidu na maximum, a je znásobená v tomto prípade, nočné hypoglykémie, čo vedie k ďalšiemu dekompenzácia cukrovky v dopoludňajších a popoludňajších hodinách. Toto opakovanie a syndróm spočíva v tom, sulfónamidy T2DM (cm. Nižšie).
Je potrebné poznamenať, že v súčasnej dobe liekom prvej voľby u chorých s novodiagnostikovanou diabetom 2. typu je metformín (biguanid), a sulfónamidy sú zvyčajne predpisuje po zlyhaní liečby s metformínom a zvyčajne v kombinácii s ním. Ale intoleranciu na metformín alebo upúšťa z dôvodu inej sulfónamidy môžu byť použité u pacientov s diabetom typu 2, ako počiatočná terapia.

Kontraindikácie a obmedzenia. Sulfónamidy sú kontraindikované u známou precitlivenosťou na ne pacienta a diabetickej ketoacidózy (DKA), ktorý je sprevádzaný kómou alebo nie. Ak DFA vyvinúť u pacientov s diabetom 2. typu počas liečby sulfónamidy, ale zrušený a predpísané pre liečbu DKA inzulínu.
V niektorých štúdiách, nie celkom spĺňajú vysoké štandardy kvality vedeckých prác bolo zistené zvýšené riziko kardiovaskulárnych úmrtí počas liečby sulfónamidy v porovnaní s osobami, ktoré sú len v dietetics alebo užívajúcich inzulín sám. Ale v drvivej a spoľahlivé britskej Prospective Diabetes Study (UKDPS) toto nebolo potvrdené, a pretože dnes zvyšuje riziko kardiovaskulárnych ochorení pod vplyvom sulfónamidov je spochybnená.
Najzávažnejšie komplikácií terapia sulfónamidov je hypoglykémia, ktorá môže byť ťažká. Adekvátne výber pacientov a ich pokyny sú dôležitým prvkom pri predchádzaní hypoglykémie. Podvyživených pacientov s príznakmi podvýživy, ako aj utrpenie iné ako diabetes mellitus 2. typu, nadobličky, alebo pečene gipofizaryoy, ktorá by mohla vyvinúť hypoglykémia v prijímacích sulfónamidov. Hypoglykémia ťažké rozpoznať u starších pacientov a užívajú betablokátory alebo sympatolytických. Viac pravdepodobný výskyt hypoglykémie u pacientov s ťažkou kalorickou obmedzenia stravy, po dlhšom a intenzívnom cvičení, po požití alkoholu, alebo keď pacient dostane kombináciu antidiabetík.
Stresu - horúčka, trauma, infekcia alebo chirurgický zákrok - môže viesť k strate kontroly glukózy v krvi sulfo lieky, a potom môže byť potrebné ďalšie účel inzulínu, aspoň dočasne. Ale v tomto prípade sa zvyšuje riziko hypoglykémie.
Glipidiz a glimepirid fetotoxických a spôsobujú kostrové lézie u novorodencov v čase dojčenia Bolo preukázané, že u potkanov. Napriek tomu, že štúdia kvalitné riadený u tehotných žien sa nevykonali na základe experimentálnych štúdií k záveru, že tehotné sulfónamidy sú kontraindikované.
nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť sulfónamidov u detských pacientov.
Vzhľadom k tomu, sulfónamidy sa metabolizujú v pečeni, táto trieda liekov je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Hypoglykémia je zvlášť nebezpečné pre starších pacientov, pretože môže vyvolať vývoj akútnych kardiovaskulárnych komplikácií (srdcový infarkt, mŕtvica, atď.). Vzhľadom k tomu, pečene alebo zlyhanie obličiek zvyšuje riziko hypoglykémie, funkcie týchto orgánov u starších pacientov by mala byť obzvlášť starostlivo sledovať. Osoby vo veku 60-65 rokov liečených sulfónamidy, ktoré sa vylučujú prevažne obličkami, je kontraindikované, pretože známe pokles súvisiace s vekom v glomerulárnou filtráciou.
Všeobecne platí, sulfo lieky sú dobre znášané, a iné ako hypoglykémia vedľajších účinkov frekvencia je veľmi nízka. Prejavujú sa vo forme gastrointestinálne symptómy (nevoľnosť, vracanie), kožné reakcie (vyrážka, purpura, svrbenie), hematologické (leukopénia, trombocytopénia, hemolytická anémia) a cholestáza (so žltačkou alebo bez nej), závraty, bolesti hlavy. Porovnávacie štúdie ukázali, že časté nežiaduce účinky pozorované s rovnakou frekvenciou v liečbe glimepiridu a glipizid, ale pri liečbe glimepiridom, než glibenklamid menej často.

Video: Michael R. Ladisch, Ph.D. | Druhá generácia Renewable Fuels