Komunikácia medzi syntézu antifosfolipidovým syndrómom a apoptózy

Osobitný záujem je väzba medzi syntézou APL a apoptózy (programovanej smrti) EC. Pripomeňme, že hlavným znakom apoptotické bunky - membránový fosfolipid asymetria vystavením záporne nabitý fosfolipid fosfatidylserín (PS), ktorá, rovnako ako kardiolipin, je cieľ pre Apl.

Expozícia PS na vonkajšej membráne buniek je najskôr prejavom apoptózy buniek, ktorá predchádza fragmentácii DNA a narušenie integrity membrány. Je známe, že aktivácia doštičiek expozícia PS je spojená s aktiváciou koagulácie. Negatívne nabité fosfolipidy sú zapojené do faktora VIII-a faktor IXa-dependentný aktiváciu faktora X na EK, a V aneksin úplne inhibuje túto reakciu. Podrobené apoptóze EC majú schopnosť zvýšiť rýchlosť aktiváciu faktora X, ktorý je spájaný so zvýšenou expozíciu PS. Podobne zvýšenie expozície aniónových fosfolipidov na membráne monocytov sprevádzaná zvýšenou aktivitou komplexu protrombinázy.

Existujú dôkazy, že endotoksinstimulirovannye ES a tkanivový faktor vyjadruje monocytov v procese vývoja prokoagulačnej aktivity apoptózy expozíciou a stimulov, ktoré inhibujú aktivitu thrombomodulinu a heparansulfátu (prozápalových cytokínov, endotoxínu, hypoxia, homocysteinemia), majú schopnosť indukovať apoptózu ES. V nedávnych štúdiách sa ukázalo, že APL majú schopnosť viazať sa na povrch ES prechádza apoptózy, sa indukujú apoptózu ES, v ktorej väzba APL sú v apoptotických buniek je závislá na prítomnosti &beta - GSH. Všetky tieto údaje naznačujú, že APL vyvolané narušenie normálneho apoptózy mechanizmov ES môžu byť dôležité pri vývoji poruchy zrážanlivosti krvi v APS.

spolu s &beta-2-GSH cieľ pre APL môžu byť oddelené proteíny, ktoré regulujú koagulačný kaskádu, ako je napríklad proteínu C, proteínu S, trombomodulin alebo exprimovaný na membráne ES. Je dokázané, že monoklonálna ACLA viažu k proteínu S v prítomnosti iba &beta - GSH a kardiolipin. Tieto dáta naznačujú, že indukovaný &beta-2-dependentný APL GP1 bez deficiencie proteínu S, je jednou z významných patogénnych mechanizmov trombózy v APS.

pôrodníckej patológie

Pôrodníckej patológie APS je tiež spojená so syntézou &beta-2-GSH závislé Apl. Má sa za to, že základom IUFD leží hypoxii počas nedostatočný prietok krvi v dôsledku uteroplatsentarnym placentárnu vaskulárnej trombózy a zhoršenou implantáciu embrya. Myokardu placenta je tiež spájaná s APL závislé zníženie V aneksina povrchovej expresie placentárnu klkov APL schopnosťou krížovo reagujú s trofoblastu.

IgG frakcia izolovaná zo srvátky, obsahujúce VA zvyšuje syntézu thromboxanu placentárnu bez kompenzačného zvýšenia produkcie prostacyklínu. To môže byť dôležité pri vývoji pôrodníckej patológie v druhom trimestri tehotenstva. Okrem toho ďalšie štúdie ukázali, že polyklonálna ACLA inhibujú syntézu placentárnu &beta - horiogonadotropina.

Cievnych príhod (infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) patrí medzi najčastejšie príčiny predčasného úmrtia u pacientov s SLE. Jednou z príčin ochorenia ciev v SLE a ďalších systémových reumatických chorôb sa otázkou aterosklerotických cievnych lézií. Cerebrálna trombóza a koronárnych tepien - špecifická lokalizácia trombózy u pacientov s APS. Naše výsledky naznačujú, že echokardiografické zmeny odrážajúce ischemický myokard (lobulárna akinézu alebo difúzne hypokinéza), častejšie zistená u pacientov so SLE, v sére, ktoré existujú APL a trombózy koronárnych tepien u mužov sa SLE - najbežnejšou formou arteriálnej trombózy.

Je dobre známe, že zvýšené hladiny lipoproteínu (a) [Lp (a)], je považovaná za dôležitý rizikový faktor pre aterosklerotické vaskulárne lézie. Vzhľadom k tomu, Lp (a) sa podieľa na lipidové depozície v cievnej stene a má štruktúrne homológie s plazminogénu, môže hrať úlohu vo vývoji aterotrombózou.

Podľa našich údajov, v SLE zvýšené hladiny Lp (a) viac ako 30 mg% bolo pozorované u 6 (25%) z 24 pacientov. Súčasne trombotických (najmä arteriálna) komplikácie došlo podstatne častejšie u pacientov s vyššími než normálnymi hladinami Lp (a) (p = 0,02) a ACL titre v korelácii s koncentráciou Lp (a). Ischemická choroba srdca (ischemická choroba srdca u 2 pacientov, a infarkt myokardu - jeden pacient), sa pozorovali iba u pacientov so zvýšenými hladinami Lp (a), (p = 0,009). Ďalším mechanizmom aterotrombóza môže byť spojená s peroxidáciou lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL).

Bolo zistené, že interakcia malondialdehydu (konečný produkt peroxidácie lipidov) s lysinových zvyškov apolipoproteínu B vedie k tvorbe autoantigén epitop stimulujúci syntézu protilátok proti oxidovaným LDL (oLNP). Zvýšenie hladiny protilátok proti oLNP spojené s aterosklerotických koronárnych ciev, progresiu aterosklerózy krkaviciach a rozvoj infarktu myokardu. Zaujímavé je, že usporiadanie povrchu oLNP obsahuje apolipoproteín B a monovrstvy sa skladá z fosfolipidov a cholesterolu do určitej miery podobá antigénne epitop, ku ktorým APL interakciu. Ten, ako už bolo uvedené, vzniká pri interakcii aniónových fosfolipidov a &beta - GSH.

Je dokázané, že protilátky proti oLNP sú často prítomné v sére pacientov so SLE s APS, APL majú schopnosť krížovo reagovať s oLNP. V poslednej dobe sa zistilo, že APL a monoklonálne protilátky skrížene reagujú s oLNP modifikovanej oxiduje kardiolipin. Hoci naše výsledky a údaje o iných autorov ukázali, žiadny vzťah medzi zvýšenými hladinami protilátok proti oLNP a rozvoj trombózy u pacientov s APS, bolo zistené, že zvýšenie koncentrácie APL a zvýšené hladiny protilátok proti oLNP sú nezávislými faktormi koronárnej trombózy, a ich prierezový identifikácie v jednom a rovnakých pacientov výrazne zvyšuje riziko rozvoja tejto komplikácie.

výskum

Dôležitú úlohu v imunitnej odpovedi proti experimentálne dáta ukazujú, oLNP línie myší štúdie (NZWVBXSB) F1, ktoré sa samovoľne vyvíja okluzívny ochorenie vencovitých tepien, a detekované v sére APL, ako aj protilátky proti oLNP. Tak monoklonálne protilátky, získané u myší (NZWVBXSB) F1 sleziny buniek hybridizácia reaktívne v prítomnosti APL &beta - GSH, majú schopnosť krížovo reagovať s oLNP.

Faktory, ktoré predurčujú k predčasnému nástupu aterotrombotických príhod u systémových reumatických chorôb

Je zaujímavé, že hoci 2-GP1 čiastočne inhibuje proteolytické štiepenie a zachytiť oLNP makrofágy, a má teda určitý antiaterogénne účinnosť, najmä proti oxidačnému stresu, v prítomnosti protilátok proti &beta-2-GSH zachytenie oLNP makrofágy sa významne zvýši. Všetky tieto údaje ukazujú úzky vzťah medzi patogénne nadprodukcie APL, oxidačným stresom a rozvoj cievnych ochorení u reumatických ochorení.

Synovie. Histologické známky apoptózy. H & E škvrnu X400

Curation pacientov s APS je výzva. To je vzhľadom k nehomogenity patogénnych mechanizmov podkladových APS polymorfizmus klinických prejavov, nedostatok spoľahlivých klinických a laboratórnych ukazovateľov, ktoré majú predpovedať recidívu trombotických porúch. Predpokladá sa, že riziko recidívy trombózy je obzvlášť vysoká medzi mladými ľuďmi s vysokými úrovňami ACL (&beta-2-GSH závislé populácie protilátok), alebo protilátky proti VA &beta-2-GSH, prítomnosťou recidívy trombózy a / alebo patologických stavov pôrodníckej anamnézy.

Liečba pacientov s APS je založený na priradenie nepriamych antikoagulancií a antiagregancií (nízke dávky aspirínu). Terapia APS má svoje vlastné charakteristiky, ktoré je primárne spojené s vysokým rizikom recidívy trombózy než pacienti trombofília, a nutnosť liečenie choroby vedúci (s sekundárne APS)

Všeobecné princípy liečby APS

základné lieky

doplnky stravy

iné lieky

nepriama antikoagulanciá

Kyselina acetylsalicylová (nízka dávka)

Antimalarická činidlo (iba v SLE)

Danazol (trombocytopénia)

Intravenóznej imunoglobulín (pôrodnícke patológia)

Plazmaferéza + tsnklofosfamid ( "katastrofický" ASF)

Polynenasýtených mastných kyselín ingizy dva antioxidanty

vitamíny (B_J2, B_s, kyselina listová), tiklopidín, pentoxifylín

giruidin, antikoaglyantnye peptidy monoklokalnye protilátky na krvné doštičky RGD-peptidy, inhibítory apoptózy, cytokíny (IL-3)

Predpokladá sa, že pacienti s vysokými hladinami APL v sére, ale bez klinických príznakov ASF (vrátane tehotných žien bez pôrodníckej patológie v histórii), by mala byť obmedzená na vymenovanie malých dávok aspirínu (75-100 mg / deň). Avšak títo pacienti vyžadujú starostlivé sledovanie-up, pretože riziko trombotických komplikácií v nich je veľmi vysoká. Podľa nášho názoru, že títo pacienti liečebného režimu, že treba prepnúť Plaquenil malárii liek (200 mg / d), ktorý je široko používaný v liečbe zápalových reumatických ochorení a vyznačuje sa veľmi nízkou toxicitou.

Bolo zistené, že spolu s Plaquenil protizápalový účinok, má antitrombotické (inhibuje agregáciu krvných doštičiek a priľnavosť, znižuje veľkosť trombu) a hypolipidemické účinky. To všetko naznačuje, že Plaquenil ošetrenie (v kombinácii s nízkymi dávkami aspirínu, a ak je to nutné s inými liekmi) ukazuje takmer u všetkých pacientov s APS. Dostupnosť ASF a najmä APL len, nie je údaj pre zvýšenie alebo dávok kortikosteroidov

Použitie antikoagulancií znamená komplikácie, takže ich účel si vyžaduje starostlivé laboratórne sledovanie a sledovanie pacientov. Skupiny sú 2 antikoagulačnej kumarínu a indandionu deriváty. V súčasnosti sú výhodnými derivátmi kumarínu, ktoré sú menej pravdepodobné, že spôsobí alergické reakcie a vznikol stabilný antikoagulačný účinok. V Spojených štátoch a mnohých ďalších krajinách, liekom voľby je warfarín. Hlavné nepriame antikoagulanty používajú v Rusku od kumarínových derivátov sú inkumar, neodikumarin atď., Rovnako ako fenilin -. Indandiona derivát.

Monitorovanie liečby je známe, že sa vykonáva na protrombínový čas, ktorý nemožno považovať je teraz dostatočne spoľahlivá. Pre stanovenie protrombínového času sa používa tromboplastín, biologická aktivita, ktorá je závislá na type tkaniny a technológie prípravy. Aby bolo možné normalizovať výsledky stanovenia protrombínového času pomocou rôznych WHO tromboplastínového času (1983) odporučil použitie medzinárodného indexu normalizáciu (PIM).

Niektorí pacienti rezistentný na antikoagulačnej terapii, vyžaduje dostatočne vysoké dávky warfarínu (až do 20 mg / deň), aby sa udržala PIM terapeutické rozmedzí - od 2 do 3, aj keď najviac optimálne hodnoty APS sú MSR súčasti 3 a 4.

K dnešnému dňu je štandardná prevencia bežných strát plodu sú malé dávky aspirínu (50-100 mg / deň), ktorý sa odporúča užívať pred jedlom, počas tehotenstva a po pôrode. Počas tehotenstva, malá dávka aspirínu môže byť kombinovaná s podkožný heparínu. Je potrebné zdôrazniť, že riziko osteoporózy v materskom heparínu môže byť znížená na minimum pri vymenovaní nízkomolekulárnych heparínov (Fraxiparin, Clexane, atď.)

Prijímacie antikoagulanciá by mala byť prerušená, pokiaľ dôjde k otehotneniu v dôsledku ich možných teratogénne účinky na plod. V priebehu celého tehotenstva, ktorá má byť monitorovaná pomocou ultrazvuku pre včasnú detekciu cievnych placentárnu nedostatočnosti a distres syndrómu u plodu.

Najmä klinické pozorovania alebo malé otvorené. skúšky správu o účinnosti plazmaferéza, intravenózny imunoglobulín, prostacyklínu, fibrinolytiká, prípravkov z rybieho oleja pre ženy s pôrodnou patológie. Liečba výmeny plazmy, vysoké dávky kortikosteroidov (vrátane pulzný terapia) a cytotoxických imunosupresív naďalej hlavnou liečba "katastrofálne" APS.

Určité nádeje je pre použitie tiklopidín a pentoxifylínu, a to najmä pri realizácii nových metód pre antikoagulačnej terapie založené na použití arginalov, giruidinov, antikoagulačnej peptid, antiagreganciami (monoklonálnych protilátok proti doštičkám, RGD-peptidy). Veľký záujem je vyhodnotenie inhibítorov apoptózy (vrátane antioxidantov), pretože vývoj endoteliálnych buniek apoptózy je jedným z kľúčových faktorov, ktoré umožnia ich prokoagulačnej vlastnosti.

Preto teraz APS treba chápať ako jedinečný model autoimunitné trombotické vaskulopatie, štúdie, ktorá je nevyhnutná pre dekódovanie vzťah medzi patologickými procesmi, ktoré sú základom cievnych zmien v ľudských ochorení, ako je ateroskleróza, vaskulitída, porúch koagulácie a imunitného systému.

Cez tento pokrok, štúdium mechanizmov vývoja, klinických príznakov a prístupy k liečbe cievnych ochorení aj naďalej jedným z najnaliehavejších multidisciplinárnych problémov modernej medicíny, ktorého riešenie je potrebné dať dohromady odborníkov z rôznych odborov medicíny - Reumatologmi, kardiológov, neurológov, pôrodníkov, hematológia , imunológovia.

V.A.Nasonova, N.V.Bunchuk

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno