Genetické poruchy, ktoré vedú k neplodnosti u ľudí

Väčšina známych mutácie vedú k nedostatku alebo oneskorenie puberty a v dôsledku toho, neplodnosti. Ale doktor o neplodnosti liečiť ľudí, ktorí majú pohlavný vývoj je normálne. Screening u väčšiny mutácií, ktoré vedú k neplodnosti, praktický zmysel teraz nezáleží. Avšak, niektoré prípady si zaslúžia osobitnú zmienku, pretože sa často stretávame v každodennej praxi.

Bilaterálne aplázia semenovodu

Bilaterálne aplázia semenovodu je prítomný v 1-2% neplodných mužov. Podľa väčšiny údajov v 75% prípadov sa nachádzajú, vyznačujúci sa tým, že mutácie v géne pre CF vyplývajúce pri cystickej fibrózy. Hlavné riziko v týchto prípadoch - možnosť narodenie dieťaťa s cystickou fibrózou. By mali byť vyšetrené na prítomnosť mutácií oboch partnerov, a potom podržte príslušné poradenstvo. Ak sú obaja partneri sú nositeľmi cystickou fibrózou, hrozí, keď dieťa dosiahne 25% (v závislosti od povahy mutácie). Dokonca aj keď človek našiel len jednu mutáciu vedúcu k cystickej fibróze, a nositeľ žene nie je, je lepšie hrať na istotu a poslať pár konzultovať genetika. Približne 20% z dvojstrannej aplázia semenovodu je sprevádzané vývojom vady obličiek a v jednej štúdii, títo pacienti neodhalila mutácie vedie u cystickej fibrózy (aj keď sa počet analyzovaných mutácia bola malá).

Je potrebné zdôrazniť, že účelom skríningu je odhaliť skôr než cystická fibróza aplázia. Kombinácia mutácií spôsobujúcich aplázia semenovodov, rôznorodá a zložitá, takže je ťažké poradenstvo v tejto chorobe. Prvá štúdia o genetike bilaterálne aplázia semenovodu, nebol jeden človek homozygotnou pre AF508 mutácií, najčastejšie mutácií v géne CF, čo je klasická forma cystickej fibrózy sa vyskytuje v 60-70% prípadov. Približne 20% pacientov sú len dve mutácie v charakteristike géne CF cystickej fibrózy, - v mnohých prípadoch to missensmutatsii (kombinácia dvoch alel, čo spôsobuje mierne cystickú fibrózu, alebo jednej alely spôsobujúce miernu formu ochorenia, a jeden - ťažké). Tiež nájdený polymorfizmus v IntronA 8, kde počet rôznych alel na tymín je 5, 7 alebo 9. V prítomnosti alely 5T počas transkripcie vynechaný exón 9 a mRNA a proteín v budúcnosti a skracuje. Najbežnejšie genotyp s obojstranným aplázia vas deferens (o 30%) - kombinácia alel nesúcich mutáciu spôsobujúce cystickou fibrózou, a 5T alely.

Mutácie R117H zahrnuté v kontrole hmotnosti, pretože jeho kombinácia s ďalšími ťažšími mutáciou génu CF môže spôsobiť cystickou fibrózou. Keď R117H detekcia mutácií správanie odvodených testovanie prítomnosti polymorfizmu 5T / 7T / 9T. Po detekcii alely 5T je potrebné zistiť, či je na jednom chromozóme R117H (m. E. cis) alebo rôzne (trans). 5T alela v "pozíciu s ohľadom na R117N spôsobuje cystickú fibrózu, a ak žena je tiež nositeľom jednej z alel, ktoré spôsobujú ochorenia, riziko cystickej fibrózy u dieťaťa je 25%. Zložitosť genetiky cystickou fibrózou je zrejmé, keď sa pozriete na rozmanitosti fenotypov v homozygotov pre alely 5T. Prítomnosť alely 5T znižuje stabilitu mRNA, a je známe, že pacienti s nemodifikovaná úrovni mRNA 1-3% normálu, cystická fibróza vyvíja v klasickej forme. Keď je úroveň intaktnej mRNA je väčšia ako 8 až 12% normálu, choroba neprejavuje, a v medziľahlých úrovniach rôzne varianty sú možné, a to od bez symptómov ochorenia až do bilaterálnej aplázia semenovodu a jemným cystickou fibrózou. Treba tiež poznamenať, že aplázia semenovodu v miernych prípadoch je aj jednostranné. U bežnej populácie alela 5T dochádza s frekvenciou asi 5%, s jednostrannou aplázia semenovodu - na 25% a na bilaterálnej aplázia - s frekvenciou 40%.

American College lekárskej genetiky a American College of pôrodníkov a gynekológov odporučiť detekovať iba 25 mutácie výskyt v populácii USA, ktorá nie je menšia ako 0,1%, a analýza polymorfizmu 5T / 7T / 9T vykonáva len ako derivát testu. V praxi sa však veľa laboratórií môže znížiť náklady tým, že umožňuje analýzu hlavného programu, ktorý, ako je uvedené vyššie, môže viesť k obrovským ťažkostiam pri interpretácii výsledkov. Je potrebné pripomenúť, že účelom preverenia - identifikácia cystickou fibrózou.

Gény regulujúca spermatogenézy

Gény pravdepodobne zodpovedné za spermatogenézu, Y mapované na xpomosome v AZF oblasti nachádzajúcej sa na určitom mieste, Yq11 (U SR gén umiestnený na krátkom ramienku chromozómu Y). V smere od centroméry k distálnej časti ramenných častí usporiadané postupne AZFa, AZFb a AZFc. AZFa na pozemku sú gén a USP9Y DBY, na mieste AZFb - gén komplexné RBMY a plocha / 4Z / c - DAZ génu.

Niektoré z génov, podieľajúcich sa na reguláciu spermatogenézy, genóm je zastúpená vo viacerých kópiách. Zdá sa, že v genóme má 4-6 kópií génu DAZ a 20-50 gény alebo pseudogeny RBMY rodiny. DBY USP9Y a prezentované v genóme jednej kópii. Vzhľadom k veľkému počtu opakovaných sekvencií a rozdiely v dizajne štúdie analýzy Y-chromozomálnych oblastiach ovládajúcich spermatogenézu, so sebou nesie problémy. Napríklad detekcia delécií v AZF vykonáva väčšinou pomocou analýzy DNA markerovej miesta, krátke sekvencie DNA, známeho chromozomálne lokalizácia. Čím viac sa analyzuje, tým vyššia je pravdepodobnosť pre detekciu delécie. Všeobecne platí, že delécie v oblasti AZF pohári našiel u neplodných mužov, ale existujú prípady, detekcie a zdravé.

Dôkaz, že AZF oblasť obsahuje gény, ktoré regulujú tvorbu spermií slúžil USP9Y intragenní deléciu v géne, ktorý je tiež nazývaný DHFR (ako zodpovedajúce homológne génu Drosophila FAF). U neplodných mužov bola nájdená delécie štyroch párov báz, čo nebolo jeho zdravý brat. Tieto pozorovania, spolu s analýzou dát in vitro naznačujú, že mutácie v géne USP9Y porušuje spermatogenézy. Opakovaná analýza skôr publikovaných dát, výskumníci zistený ďalší deléciu v jednom géne USP9Y porušuje spermatogenézy.

Prehľad prieskumu dát v blízkosti 5000 neplodných mužov k mutácií v Y-chromozóme ukázalo, že približne 8,2% času (v porovnaní s 0,4% u zdravých) sú delécie v jednej alebo viacerých oblastiach AZF oblasti. V niektorých štúdiách čísla v rozmedzí od 1 do 35%. Podľa vyššie uvedeného prieskumu, najčastejšie miesto delécie v AZFc (60%), potom - v AZFb (16%) a AZFa (5%). Ďalšie prípady - kombinácia delécie vo viacerých miestach (často vrátane delécií v AZFc). Väčšina mutácií boli nájdené u mužov s azoospermiou (84%) alebo s ťažkou oligozoospermie (14%) je definovaná ako počet spermií nižší ako 5 miliónov / ml. Interpretácia dát delécií v AZF je veľmi ťažké, pretože:

1. obaja sú neplodné a zdravých mužov;
2. Prítomnosť DAZ klastra a RBMY, obsahujúci viac kópií génu, komplikuje analýzu;
3. rôzne štúdie skúmali rôzne parametre spermy;
4. sada Y chromozómu kontigovyh karty v dôsledku prítomnosti repetitívnych sekvencií nebola dokončená;
5. To nebolo k dispozícii dostatočné údaje u zdravých mužov.

V dvojito zaslepenej štúdii u 138 mužov, z pary, ktorí hľadajú lekára pre IVF, 100 zdravých mužov a 107 mladých dánskych vojakov boli zistené hladiny pohlavných hormónov, parametre spermií a držal analýzy regiónu AZF. Pre štúdiu bolo použité AZF oblasť 21 DNA miesto označenia v normálnych parametrov spermií, a vo všetkých prípadoch, keď počet spermií presiahla 1 mil / ml, bolo zistené, delécie. V 17% prípadov idiopatickej azoospermia alebo kriptozoospermii a 7% s inými typmi azoospermia a kriptozoospermii identifikovaná delécie časť AZFc. Je zaujímavé, že žiadny z účastníkov štúdie bolo zistené, delécií v oblastiach AZFa a AZFb. To naznačuje, že gény sa nachádza v oblasti AZFc, najdôležitejšie pre spermatogenézy. Neskôr väčšie Štúdia bola vykonaná, ktoré boli získané podobné výsledky.

Pri identifikácii delécie v chromozóme Y by mala prerokovať s oboma potenciálnymi rodičmi. Hlavným rizikom pre potomstvo je, že synovia môžu dediť toto odstránenie od otca a sú neplodné - tieto prípady sú popísané. Účinnosť IVF a miera tehotenstvo týchto delécií, sa zdajú mať žiadny vplyv.

Fragilného X chromozómu u žien s predčasným zlyhaním vaječníkov

V ojedinelých prípadoch, predčasné ovariálne zlyhanie v asi 2-3% žien vykazujú prítomnosť premutácie v FMR1 gén zodpovedný za vznik hromosomy- syndróm fragilného X chromozómu u žien s predčasným zlyhaním vaječníkov dedičné frekvencia tohto premutácie dosahuje 12-15%. Krehký úsek v Xq28 lokuse môže byť identifikovaný Karyotyping bunky kultivované za podmienok nedostatkom folátu, ale to sa zvyčajne vykonáva analýzu DNA. Syndróm alebo Fragile-X sa týka chorôb, ktoré sú spôsobené rastúci počet trinukleotidových opakovaní: normálna FMR1 gén obsahuje menej ako 50 opakujúcich sa TSTSG sekvencia nosiča číslo premutácie je 50 až 200, zatiaľ čo muži sa syndrómom alebo Fragile-X - 200 ( plné mutácie). krehký syndróm X chromozómu charakterizovaný X-spojený dominantné dedičnosti s neúplnou penetráciou.

Identifikovať nosiče premutácie dôležité, pretože môžu byť, a ďalšími členmi rodiny: môžu byť narodené synmi s fragilného X chromozómu, čo samo o sebe prejavuje mentálna retardácia, charakteristické črty tváre a makroorhizmom.

Sekundárne hypogonadizmus a Kallman syndrómu u mužov

U mužov so syndrómom, vyznačujúci sa tým, Kalman anosmie a sekundárne gipogonadizm- tiež možné tváre deformít strednej čiary, jednostranné agenéza obličiek, a neurologických porúch - synkineses, oculomotor a cerebelárne poruchy. Kallman syndróm je charakterizovaný X-viazanú recesívne spôsob dedičnosti a je spôsobená mutáciami v géne KALI- naznačujú, že Kalmanův syndróm spôsobilo 10-15% prípadov izolovaným nedostatkom gonadotropínov u mužov s anosmie. Novoobjavené autozomálne dominantné formu Kalmanovich syndrómu, čo spôsobuje mutácie v géne FGFR1. V prípade, že izolovaný deficit gonadotropínov bez anosmie často vyskytujú mutácie v géne s receptorom GnRH (gonadotropín uvoľňujúceho hormónu gén receptora). Avšak, oni tvoria len 5-10% všetkých prípadov.

Video: Dedičná diagnóza ľudská choroba a prevencia. umelé oplodnenie