Mutácie, ktoré vedú k dedičných chorôb u ľudí

Keď vyšetrovaný Southernovou blotovou analýzou DNA po štiepení reštrikčnými enzýmami pevnými na špeciálnu membránou. Sonda - špecificky značený DNA fragment jednoreťazcový komplementárne k sekvencii časti génu, - spojené s membranoy- tak môže detekovať deléciu alebo inzerciu v génu. Vzhľadom k tomu, Southern blot DNA vyžaduje, ale metóda je náročná na prácu a časovo náročné, môže sa zvyčajne odhaliť iba tie choroby, ktoré sú zvyčajne spôsobené génových delécií. Počas PCR syntetizovaný veľký počet kópií študovaného fragmentu DNA - teda značené sondy v tomto prípade nie je potrebné. Za použitia gélovej elektroforézy a stanovenie nukleotidovej sekvencie výsledného produktu môže byť presne nastavená, aké sú zmeny v sekvencii.

Pri použití Southern Blot často zistené divízii, v skutočnosti predstavujú len asi 10% všetkých mutácií. Existuje niekoľko výnimiek, napríklad zlyhanie sterolsulfatazy (90% prípadov je v dôsledku rozdelenia celého génu), Duchenne myopatia (60% pacientov má deléciu v géne pre dystrofín) a cystickej fibrózy (60-70% prípadov je spôsobená deléciou troch párov báz). K identifikácii delécie, ktoré vedú k zlyhaniu sterolsulfatazy možno použiť Southern blotting, ale menšie delécie, ako v prípade cystickej fibrózy a myopatie je Duchennova vyžaduje PCR.

Najčastejšie dedičných chorôb u ľudí sú spôsobené bodovými mutáciami. Dôsledky mutácií v mnohých ohľadoch závisí od jeho typu. Missense mutácia vedie k nahradenie jednej aminokyseliny pre druguyu- v závislosti od umiestnenia a typu substitúcia aminokyselín, môže to mať vplyv, alebo žiadny vplyv na funkciu proteínu. Dokázať, že je príčinou tohto ochorenia je missense mutácia, spravidla skúmať vhodné funkciu proteínu in vitro. Ak je nonsense mutácia sémantickej zakončovacie kodóne nahradil, a ak je vysielanie získa zrezaného nefunkčného proteínu. Signál pre ukončenie translácie ribozómu slúžiť tri kodóny - TGA, TAG a TAA (v DNA). Ak sa v dôsledku mutácií v kodóne TAC normálnej alely stane TAA preklad v tomto okamihu sa zastaví. Mutácie posunul čítací rámček - deléciu alebo inzerciu nukleotidov, v množstve, ktoré nie je násobkom troch, tak, že priestor pod deliacou mutácie meniace kodónov v sekvencii DNA. Z tohto dôvodu, úplne mení sekvenciu aminokyselín a výrazne zvyšuje pravdepodobnosť výskytu predčasného stop kodónu. Ak je zmysel-vyť mutácie aminokyselinové sekvencie sa nemení. Niekedy sa tieto mutácie ovplyvňujú úroveň mRNA transkripcie, čo vedie k ochoreniu. Ďalej nonsens- a missense mutácia môže tiež znížiť expresiu génu, mutácie podobné zostrihu (Splicing, pod ktorým je poškodený alebo sa objaví nový zostrihu).

V niektorých ochorení, bodové mutácie môžu byť rovnaké u všetkých pacientov, ale to je veľmi vzácny prípad. Oveľa viac (príkladom je talasémia) odhalila niekoľko bodových mutácií, je všeobecne jedinečný pre konkrétnej rodiny. Okrem toho je výskyt určitých mutácií je závislá na etnickom pôvode. Napríklad, Ashkenazi Židov s Tay-Sachsova choroba u viac ako 90% prípadov odhaliť jeden z troch mutácií v géne hexosaminidáza A. Avšak, u pacientov s non-židovského pôvodu, tieto tri mutácie vyskytuje iba v 20% prípadov.

Ďalším typom mutácie - zvýšenie počtu trinukleotidových opakovaní - pomerne nedávno objavil. Niektoré gény zvyčajne obsahujú určitý počet trinukleotidových repetície, ktoré nevedie k mutantního fenotypu. Avšak, v prípade, že počet opakovaní sa zvýši nad určitú hranicu (pravdepodobne v zárodočných bunkách, alebo v skorých štádiách vývoja embrya) vyvíja ochorenia. Príklad relevantné pre odborníkov v liečbe neplodnosti, - syndróm fragilného X chromozómu, ktorý sa dedí dominantne spojený s X-spojený (s neúplnou penetráciou) a prejavuje mentálna retardácia, makroorhizmom a charakteristické črty tváre (veľké uši a masívne spodná čeľusť) , Ženy môžu pozorovať predčasné zlyhanie vaječníkov (viď. Nižšie). Gene FMR1, krehká časť umiestnenú v X-chromozómu (lokus Xq27), zvyčajne obsahuje od 5 do 50 opakovaní TSTSG sekvencie. U samíc nosičov zvýšil počet opakovaní (50-200) - tzv premutácie. Tieto nosiče môžu byť vyššie ako počet opakovaní 200 a dokonca aj 1000 je v tomto prípade ich synovia prejavuje syndróm alebo Fragile-X.

Zvýšením počtu opakovaní trinukleotidových vysvetľuje funkcie autosomálním ochorení, ako je očakávanie - čo je jav, kedy každý ďalšie ochorenia generácie ťažšie tokov. Napríklad žena s miernym atrofickej myotonií (mierna slabosť tvárových svalov), dieťa sa narodí s ťažkým vrodeným atrofickú myotonií, kto umiera z závažným srdcovým ochorením. Všeobecne platí, že závažnosť ochorení z generácie na generáciu sa zvyšuje s počtom trinukleotidových opakuje.