Stanovenie podlaha (spy ako určovacie faktor semenníka)

Tento gén bol klonovaný, izolovaný a tzv SRY. Sry (analóg ľudského génu SRY u myší) je vyjadrená v genitálnej tyazhah myši medzi 10,5 a 12,5 dní embryonálneho vývoja, práve pred a počas diferenciácie semenníkov. Okrem toho, delécie alebo mutácie génu ľudského SRY detegovaný u 15-20% žien s karyotypom 46, XY a XY s úplnou gonadálnej gonád. Najvýraznejšie dôkazy, že SRY - je faktor vo vývoji semenníkov, je skutočnosť, že myš Sry génovej transfekcia do embryí genotypu 46, XX vedie k tvorbe semenníkov a mužskej diferenciácie u týchto zvierat.
SRY gén kóduje proteín viažuci DNA, ktorá obsahuje doménu kyseliny 80-amino podobné tým, ktoré boli nájdené v skupine proteínu s vysokou pohyblivosťou (high mobility group - HMG). Táto doména sa viaže na DNA v určitej špecifickej sekvencie (A / CAAT-TAA). To sa ohýba DNA a tým uľahčuje interakciu medzi proteínmi, DNA-väzbových, ktorý aktivuje transkripciu podkladové génové sekvencie ( "downstream" gény). Mechanizmus účinku SRY a jeho následné ciele nie sú úplne objasnené, ale SOX9 - kandidátskych génov umiestnených ďalej. V súčasnej dobe určenej 4 základné bunkové funkcie SRY proteín. Patrí k indukcii diferenciácie buniek, migráciu Sertoliho primárnych obličkových buniek v genitálnej nádoru, nádor proliferáciu pohlavných buniek, tvorba ciev v gonád samcov vzor zahŕňajúci veľký počet endoteliálnych buniek z mesonefros. Myši Sry podporuje priame regulácie Sox9 a vytvára slučku kladnej spätnej väzby, ktorý aktivuje a potláča Fgf9 Wnt4, ktoré trvalo prispieva k tvorbe semenníkov. V neprítomnosti expresie génu sry u myší vedie k zníženiu Wnt4 Sox9 prejavu a Fgf9, čo vedie k tvorbe vaječníkov. Doteraz nie sú popísané FGF9 mutácií u ľudí, takže jej úloha pri formovaní semenníkov u ľudí je potrebné ešte zistiť. Väčšina mutácií popísaných doposiaľ u žien s karyotypom 46, XY gonadálnej dysgenéza reprezentovať porušovaniu nukleotidovej sekvencie SRY génu kódujúceho DNA-väzbové doména (box HMG) SRY proteín. Avšak mutácie, ktoré ovplyvňujú DNA ohyby a transport molekúl, z jadra, rovnako za následok poruchy v testikulárneho vývoja.
Identifikované iné gény zodpovedné za diferenciáciu ľudských semenníkov. Heterozygotné mutácie a delécie v géne Wilmsovho nádoru (WT1), lokalizované v oblasti 11p13, vedú nielen k rozvoju Wilmsovho nádoru, ale aj na vrodených urogenitálnych abnormalít. Deaktivácia Gen WT1 u myší vedie k apoptóze primárnej obličkovej blastema, čo vedie k nedostatku obličiek a pohlavných žliaz. Tak, WT1 - transkripčný regulátor, ktorý pôsobí na blastema primárnej obličiek v skorých štádiách vývoja urogenitálneho traktu. Heterozygotné mutácie, ktoré vedú k ľudskej syndrómy Denys-Drash a Fraser, zatiaľ čo najdlhšia delécie gén a susediace DNA vedie k vzniku Wilmsovho nádoru, aniridia, genitálnych poruchy, mentálna retardácia - WAGR syndrómu.
Steroidov faktor-1 (SF-1), - nukleárne receptor spojený s reguláciu transkripcie mnohými génov, vrátane katalyzátorov steroidogenních génov P450. V poslednej dobe, IN Krylov et al. publikované údaje, že fosfolipidy môžu byť medzi ligandmi SF-1 a jadrovými receptory cieľových orgánoch a regulujú ich činnosť. SF-1 je produkovaný v mužských a ženských genitálií nádoru a v tkanivách, zodpovedných za steroidogenézy, kde sa požaduje tento faktor pre syntézu testosterónu. Formulácia SF-1 sa vyskytuje v Sertoliho bunkách, kde faktor reguluje antimyullerova hormónu gén (AMG). SF-1 je kódovaný cicavčieho genómu gén homológne k Drosophila FTZ-F1. Homozygotná stratu génu kódujúceho SF-1 u myší vedie k sexuálnej kábla apoptózy, ktorá dáva vzniknúť nadobličkách a pohlavných žliaz, v dôsledku porušených morfogeneze pohlavných žliaz a nadobličiek, ako sú ženy a samčie druhov. Tak, tento gén zohráva rozhodujúcu úlohu pri tvorbe steroidných vylučujúcich orgánoch (ako nadobličiek, semenníkov a vaječníkov). WT1 a SF-1 sú aktívne v skorých štádiách vývoja sexuálneho a návrší určenia ako vaječníky a semenníky. Heterozygotné a homozygotné mutácie SF-1 u ľudí vedie k tvorbe ženského fenotypu u pacientov s karyotypom 46, XY, ktorý je sprevádzaný insuficiencii nadobličiek, a gonadálnej gonád. Popísaný heterozygotná nonsense mutácie SF-1 u pacientov s vnútorným fenotyp, genotyp 46, XY, gonadálnej gonád a normálnu funkciu nadobličiek. Teda, pre všetky gény zapojené do sexuálnej diferenciácie, zásadne dôležité pre formovanie fenotypu je počet opakovaní génov v bunke (dávkovanie génu).
Gonadálnej dysgenéza u pacientov s genotypom XY ženského fenotypu s vývojom lézií v neprítomnosti SRY-funkcie bol identifikovaný u ľudí s zdvojnásobenie Xp21, toto miesto obsahuje DAX1 génu na X chromozóme. Mutácie alebo delécie DAX1, ktorý kóduje transkripčný faktor, čo má za následok X-viazaná kongenitálna adrenálna hypopláziu hypogonadotropným hypogonadizmom u mužov s genotypom 46, XY. Delécie alebo mutácie génu DAX1 nevedie k porušeniu diferenciácie semenníkov u mužov. Podobne zdvojnásobenie DAX1 gén Nezdá sa, že vplyv na morfogenéze a funkcie vaječníkov u žien s karyotypom 46, XX. Myši s genotypom 46, XY (homológne k myšou), alebo zdvojenie deléciu génu Dax1 vedie k zmene v sexuálnej diferenciácie. K tomu dochádza tým, že znižuje aktivitu sry, čiastočne v dôsledku deaktivácie SOX9 prekurzory Sertoliho buniek. Tak, v myšiam modelového čísla Dax1 hrá kľúčovú úlohu vo vývoji vaječníkov.
Gene DHH (doslovný preklad "púštne ježko") kóduje signálne molekuly, ktoré sú na chromozóme 12q13.1 u ľudí. Homologického génu u myší (DHH) začína byť vyjadrený v prekurzoroch Sertoliho buniek krátko po sry expresiu v Leydigových bunkách. DHH je esenciálna gén pre vývoj a prevádzku semenníkov u cicavcov. V jednej štúdii sa zistilo, že 3 zo 6 pacientov s karyotypom 46, XY, gonadálnej dysgenéza a mala normálne expresie génu SRY DHH homozygotnou mutáciu.

} {Modul direkt4

Kampomelicheskaya dysplázia je variant dysplázia kostry spojené s inverziou podlahy v dôsledku gonadálnej gonád u pacientov s karyotypom 46, XY. Gén zodpovedný za kampomelicheskuyu dysplázia (CMPD1), ktorý sa nachádza v 17q24.3-q25.1. Mutácie jednej alely SOX9 génu spojeného s SRY (nazvaný SOX, pretože to má HMG box, ktorý je viac ako 60% homológne k tomu SRY génu), môže viesť ako k kampomelicheskoy dysplázia, a na XY gonadálnej gonád a inverzie podlahe , Zdvojnásobenie SOX9 génu ako u ľudí tak u myší vedie k inverzii pohlavia karyotyp u osôb s XX. Je možné, že SOX9 iba po SR Y génu nevyhnutnom pre normálnu samčie diferenciácie. V XY jedincov s 9r- a 10Q-delécií detegovaných úplným alebo čiastočným absencii semenníkov, z Wolfova vývodu potrubia a vonkajšieho genitálu. Hapl-zlyhanie DMRT1 gen - gén spojený s «doublesex» Drosophila a "maz" háďatká - môžu byť zodpovedné za abnormality v organogenézy semenníkov u pacientov s deléciou 9P. Popísané viac ako 22 pacientov s karyotypom 46, XY a monozómie 9P. U týchto pacientov, sú vždy stigma 9P syndrómu, ako je napríklad vágny zhenskie- alebo vonkajších genitálií, prítomnosť Müllerian štruktúr spolu s vláknitým disgenetichnymi pohlavných žliaz a semenníkov. Nedávna dáta ukazujú, že ženy s karyotypom 46, XX a 9p syndrómu ovariálnej funkcia môže byť normálne alebo narušená. U týchto pacientov, u 10q lokuse nebol identifikovaný jediný gén zodpovedný za obrátenie pohlavia.
Bolo uvedené, že pacienti s zdvojnásobenie 1r31-35 oblasť zahŕňajúca WNT4 duplikáciou génu, môžu byť vytvorené s vnútorným fenotyp karyotypu XY. Očakáva sa, že vývoj semenníkov je narušená v dôsledku aktivácie génu zdvojnásobením DAX1 Wnt4, čo blokuje aktiváciu SF-1 a SOX9. Naproti tomu výskumná činnosť Wnt4 (myší homolog) v transgénnych myšiach preukázali, že nadmerná expresia tohto génu je spojený s potlačením syntézy testosterónu a zníženie prekrvenia semenníkov, ale nevedie k obráteniu pohlavia, ako je popísané u ľudí. Okrem toho, u pacientov s 46, XY expresie WNT4 klinicky heterogénne fenotyp: od izolovaného kryptorchizmu do ženských vonkajších genitálií. In vitro štúdie preukázali, že zníženie Wnt4 steroidov podľa dominujúci SF-1 sprostredkovanú transkripciu. WNT4 vyjadrené vo vaječníkoch a identifikovaná ako dôležitý signál stanovenie vaječníkov. Expresia Wnt4 vaječníky zabraňuje migrácii steroidov (androgénov) produkujúce bunky vnútri vaječníka, inhibuje vývoj špecifických testikulárnych ciev (coelomic nádoby), je pre rozvoj kanála Mullerian a zachovanie zárodočných buniek veľmi dôležité. U samíc myší s nulovou mutáciou Wnt4 stanovená Mullerian hypopláziu zárodočných buniek, ale poznamenať, vývoj Wolfova vývodu kanála v dôsledku androgénnej sekréciu ovariálnych buniek steroidy produkujúce. Wnt4 je tiež nevyhnutný pre normálny vývoj myši pochki- s mutáciami null Wnt4 zomiera krátko po narodení zo zlyhania obličiek.
V literatúre sa opisuje ženy s 46 genotyp, XX a nedostatok konštrukcia rozvíjanie Müllerian kanála (atypická syndróm Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser), ktorý mal stratu funkcie mutácií v géne WNT4. Jeho fenotyp bol podobný tomu, ktorý je opísaný u myší s mutáciou Písma. Pacient mal jednostranné agenéza obličiek a známky hyperandro, prejavujúce sa ťažkou akné, ktorí potrebujú anti-androgénnej terapii. Vývoj Wolfova vývodu potrubia nebola stanovená. Avšak vyšetrenia veľkej skupiny žien s syndrómu Mayer-Rokitansky WNT4 neodhalilo žiadne mutácie.
Pribúda dôkazov naznačuje, že mnoho génov zodpovedných za vývoj yaichnikov- vaječníky nie sú tvorené "default" spôsobom. Gén kódujúci follistatinu pravdepodobne pôsobí podobný WNT4 v organogenních vaječníkov. FoxL2 Predpokladá sa, transkripčný faktor, že myši, postnatálnu inhibuje génovú expresiu v semenníkoch, zodpovedný za diferenciáciu mužského typu. FoxL2 mutácie vedú k transformácii dvadsiatom poschodí "bezrohých kozy" a FOXL2 mutácií v postihnutých žien s karyotypom 46, XX vedie k narušeniu funkcie vaječníkov alebo bez neho Blefarofimóza.