Nový inhibítor Ophthalmology-brinzolamid karboanhydrázy

Brinzolamid je najnovší inhibítor ofhuman carboanhidrase na miestne použitie. Látka je ľahko doručené cieľové tkanivo, vysoko selektívny a má silnú inhibujúce activityto izoenzýmom CA II.

Po jednorazovom instilácii maximálny účinok bol registeredin 4 hodiny. IOP znížená o 18,5% z úrovne základne. V dlhodobom termtherapy s brinzolamidu úrovni IOP znížil v priemere by26.6% v prípade dvakrát denne instilácii a o 28,8% bol ifthe liek podávaný trikrát denne.

Využitie brinzolamidu je účinný ako ďalšie terapie, kombinácia s timololom dáva významné prísadu effect.Brinzolamide je dobre tolerovaný než dorzolamid vzhľadom tooptimal suspenzné kompozície a fyziologické hodnote pH.

Brinzolamid nerobí systémový účinok na ľudský organizmus.

Pervichnaya glaukóm s otvoreným uhlom (POAG) - jednou z najčastejších príčin nevratné slepoty. Sleduetotmetit, že výskyt slepoty z glaukómu vo svete niekoľko rokov poslednie30 na 14-15% všetkých slepej obschegochisla prakticky bezo zmeny [1]. V našej krajine, podľa ES Liebman otmechaetsyarezkoe rastúcu úlohu medzi príčinami primárneho glaukómu invadilizatsii, ktoré sa podieľajú na nozologických štruktúry pre posledniedesyatiletie zvýšil z 12 na 20%, s prevahou 0,1 až 0,8 o 10 miliónov dospelých [4] ,

AP Nesterov v knihe "glaukómu" konštatuje, že patogenéza glaukomynezavisimo jej variantov obsahuje dva mechanizmy razdelennyhv priestor a čiastočne v čase. Jedna pôsobí v očných perednemotdele a v konečnom dôsledku vedie k zvýšeniu vnutriglaznogodavleniya (IOP). Ďalší mechanizmus, je lokalizovaná v zadnej otdeleglaznogo jablko, spôsobuje atrofiu zrakového nervu. Glaukomatoznyyprotsess začína v prednej oku, zmeny v zritelnomnerve sú výsledkom pôsobenia na to zvýšenej vnútroočný tlak.

Lead patogénnym faktorom spôsobujúcim poškodenia a zhoršenia zritelnogonerva zrakové funkcie je zvýšenie IOP oftalmotonusa.Povyshennoe spôsobuje mechanické deformácie mriežky plastinkisklery priškrtenia svojim Trubičky nervových zväzkov a krvných narusheniemikrotsirkulyatsii v tejto zóne. V súvislosti s týmto základným metodylecheniya POAG (lieky, laserové chirurgii a expozície), ktorého cieľom je znížiť vnútroočný tlak na úrovni, ktorá zabráni dalneyshuyuatrofiyu optické nervové vlákna [1,2].

farmakologická liečba hypertenzie je najdôležitejšia liečba glaukómu. Gamma prostriedky používa, zahŕňa raznoobraznyepreparaty s rôznym mechanizmom znižovať krvný tlak. V rovnakej dobe, podľa literatúry, v 27-33% pacientov s očnou glaukomoyi a liečených monoterapiou gipotenzivnymisredstvami, sa určila dopolnitelnyhgipotenzivnyh Prípravy je cieľ pre normalizáciu IOP [2].

Veľa pacientov glaukóm ako podporná liečba chastonaznachayut ústnej inhibítory karboanhydrázy (IKA), ktoré hrajú dôležitú úlohu v sekréciu komorovej vody. Lekarstvennyyeffekt IKA spojená so selektívnou schopnosťou inhibovať aktivnostkarboangidrazy - enzým, podieľajúce sa na procese dehydratácie hydratácie kyseliny uhličitej.

Karboanhydrázy - enzým je tsinkoproteidom. Soderzhanietsinka 0,33-0,34%. Karboanhydrázy bol prvýkrát izolovaný z 1 litra eritrotsitov.V cicavčie krvi - asi 1 g karboanhydrázy. Nalichieetogo enzým dáva telu šancu zbaviť sa izbytkaSO₂. Je pravidlom, že sonda je zameraná na bunkových elementov, nie je v tkanivových tekutinách detekovaná.

U ľudí je tento enzým, ktorý je reprezentovaný dvumyaizofermentami Kai a Kaii vyskytuje v erytrocytoch, podzheludochnoyzhelezy buniek žalúdočnej sliznice, príušnej slinné žľazy, obličiek, očné vráskovcového telesa.

Karboanhydrázy katalyzuje premenu karboksida v ugolnuyukislotu (CO₂ + H₂O = H₂CO₃) .Ugolnaya následne disociujú kyseliny (H + + HCO₃-) .Táto reakčná - kľúč k sekrečnú fyziologické procesy vomnogih tkanív, vrátane oka.

V dôsledku inhibície karboanhydrázy činnosti v obličkách proiskhoditumenshenie tvorbu kyseliny uhličitej a zníženú reabsorbtsiibikarbonata a Na + kanálika epitel, a preto je výber znachitelnouvelichivaetsya vody. Zároveň dochádza k nárastu pHmochi a straty iónov draslíka.

Počas tvorby komorovej oka bikarbonataaktivno ióny sú transportované do zadnej komory z cytoplazmy bespigmentnyhkletok vyrovnať gradientu pozitívnych iontov obuslovlennyyaktivnym dopravných ióny Na +. Inhibítory SC blok kyseliny obrazovanieugolnoy, čím sa zníži výrobné HCO₃-.V neprítomnosti dostatočného počtu iónov HCO₃-zvýšená iónová gradientu pozitívne, že spôsobuje snizheniesekretsii komorová. To je pravdepodobne mechanizmus schetkotorogo IKA znížiť vnútroočný tlak.

Prvý prípravok zo skupiny inhibítorov KA - acetazolamid - bylrazrabotan pred pol storočím. V roku 1954 začala ispolzovatv ako diuretikum. V tom istom roku bolo ustanovlenasposobnost Acetazolamid na zníženie vnútroočného tlaku u pacientov s glaukómom.

Avšak, použitie orálna IKA, ako je acetazolamid imetazolamid sprevádzané vedľajšími účinkami. Bočné effektyvklyuchayut príznaky malátnosť, parestézia, kishechnyerasstroystva gastrointestinálne (nevoľnosť, vracanie a ďalšie symptómy), úbytok na váhe, depresie, anorexia a strata libida. Tiež je tu informácie o poyavleniilihoradki, vyrážka (vrátane multiformného erytému a Stevens-Johnsonov syndróm), kristallourii, hematopoetických porúch, trombocytopénia, hemolytická anémia, leukopénia a agranulocytóza [3, 6, 11].

Výskyt vedľajších účinkov systémového charakteru ogranichivaetprimenenie orálnych inhibítorov karboanhydrázy pre dlitelnogolecheniya glaukómu. Tieto sa používajú predovšetkým na liečbu glaukómu ostrogopristupa, vyťahovanie reaktívne zvýšenie IOP poslelazernyh alebo zásahov v priebehu krátkej doby, než sa podgotovkibolnogo antiglaukomatikami prevádzky.

Preto je pre mnoho rokov, výskumníci snažili razrabotatmestny CA inhibítora, aby sa zabránilo nežiaduce systémové proyavleniy.V 1986 údaje boli prvýkrát zaznamenaná na možnom mestnomprimenenii 10% roztoku acetazolamid. Pre experimentálne štúdie na králikoch preukázali, že instilácie 10% rastvoraatsetazolamida znížiť vnútroočný tlak priemerne o 1.9-2.3 mm Hg Odnakoproshlo asi 40 rokov medzi demonštrácii proti hypertenzii effektaperoralnogo Acetazolamid proti IOP pervyhdostatochno a rozvoj účinných a bezpečných inhibítory miestnych CA. Trudnostizaklyuchalis neschopnosť dosiahnuť dostatočne vysokú kontsentratsiipreparata potrebné významne spomaľuje kozmickej lode tsiliarnogotela (na dosiahnutie farmakologický účinok, musí prakticheski100% inhibíciu ľudskej CA II, ktorý hrá dôležitú Rolv vnútroočnej vylučovanie tekutiny) [10, 11].

Rozvoj miestnych inhibítory CA je významná dostizheniemv liečenie glaukómu.

Video: perifokální, PERIFOKAL. Optická bilancia oka. Liečba krátkozrakosti!

V súčasnej dobe, pacienti sú dva inhibítor chelovecheskoykarboangidrazy lokálne aplikácie. Tieto prípravky obladayuthoroshey biologickú dostupnosť, vysokú selektivitu a silnú ingibitornoyaktivnostyu izoenzýmu vzhľadom k kozmickej lodi II. S vyrazhennymgipotenzivnym účinkom, že sú bez systémové strany proyavleniy.K Patrí medzi 2% roztok dorzolamidu hydrochloridu a (TRUSOPT) - prvý inhibítor karboanhydrázy, ktorý je určený pre mestnogolecheniya glaukómu, rovnako ako nový liek - 1% oftalmologicheskayasuspenziya brinzolamidu (liek Azopt) [3,11].

Miestne inhibítory CA, konkrétne potláčajúce SC II tsiliarnogotela nie je ďalšie významné farmakologické effektov.Eto vysvetliť tým, že terapeutické dávky a nízka sistemnayaabsorbtsionnaya schopnosť týchto liekov neumožňujú systémovej inhibície dostichurovnya kozmickej lode. Low počas ich poluvyvedeniyaiz riasnatého telesa poskytuje predĺženú gipotenzivnyyeffekt.

Pre vyhodnotenie rizika systémových účinkov dlhší vvedeniiIKA, bola vykonaná štúdia, kde dorzolamid naznachalivnutr zdravým dobrovoľníkom v dávke 4 mg / deň, čo sootvetstvuetkolichestvu účinný liek, vstupujúce do krvi pri lokalnomprimenenii 2% TRUSOPT 3 krát denne. Koncentrácia Dorzolamidai jej metabolitov v plazme boli pod minimálnu úroveň k dispozícii pre stanovenie. Celková aktivnostv erytrocyty karboanhydrázy bola inhibovaná na 81-88%, ale tento účinok bylnizhe Úroveň inhibície (96%), ktorá je potrebná pre realizatsiideystviya látok na funkciu obličiek a dýchanie. Podobné rezultatybyli získané v klinickej štúdii, ktorá TRUSOPT primenyali3 krát denne v 333 pacientov so zvýšeným IOP [10].

Podľa literatúry, najčastejšie nežiaduce účinky kozmických mestnyhingibitorov patrí pálenie, svrbenie a brnenie v oku, prechodné rozmazané videnie alebo nepríjemné pocity bezprostredne po podaní lieku. Niektorí pacienti otmechayutizmenenie chuť (horká, kyslý alebo viac) po podaní boli prípady preparata.Byli povrchné bodkovaný keratitída, blefaritída, nádcha.

Brinzolamid má lepšiu očnú znášanlivosť než dorzolamidu, ktorý poskytuje optimálne zloženie a suspenzie fiziologicheskimpH. Stupeň očné tolerancia - dôležitým ukazovateľom pre pacientov, ktorí sú nútení používať lieky na dlhú dobu. Mnohí issledovaniyapokazyvayut, že rôzne prejavy očného diskomfortu posleprimeneniya tam brinzolamid asi 2 krát menej Chempri používaní dorzolamidu. Navyše podstatne vyšší protsentpatsientov nevšimne žiadny nepríjemný pocit v oku priprimenenii brinzolamid v porovnaní s dorzolamidom. [5,7,8].

Je dôležité poznamenať, že podľa niektorých autorov brinzolamid povyshaetkrovotok v zrakovom nervu u králikov po mestnogoprimeneniya [7,9].

Video: MNTK Krasnodar

Materiál a metódy

V štúdiách fázy I sme vykonali sravnitelnuyuotsenku hypotenzívny účinok a znášanlivosť brinzolamid a dorzolamida.Protsedura štúdie v stupni zahrnuté Aj biomikroskopiyuglaza (vyhodnotenie stavu pokožky a okraje očných viečok, spojovky, rohovky), štúdium zrakovej ostrosti, meranie IOP cez tonometraGoldmana, pupillometry, oftalmoskopia , Kvalifikácia stav začatia provodilasdo liečby a 1, 2, 4, 6, 24 hodín po príprave instillyatsiiissleduemogo. Účinnosť bola stanovená vyrazhennostyusnizheniya IOP z pôvodnej úrovne.

Znášanlivosť bola hodnotená v súlade s vremenempoyavleniya a závažnosť nežiaducich účinkov v dôsledku ich primeneniemissleduemogo prípravy. Pri posudzovaní znášanlivosť registrirovalisnepriyatnye pocit v oku (pocit cudzieho telesa, pálenie it.d.), alergické prejavy, očné tkanivo mení dannymbiomikroskopii.

Štúdia bola vykonaná u 40 pacientov (20 zdravých dobrovoltsevi 20 pacientov s novo diagnostikovanou POAG Nekompenzovaná v nachalnoystadii). IOP bol meraný po jedinej instilácii issleduemyhpreparatov.

V kroku II bola vykonaná štúdia účinnosti a bezopasnostidlitelnogo aplikácii 1% očné suspenzie dobe brinzolamidadva denne (po dobu 3 mesiacov), a tiež na primeneniibrinzolamida trikrát denne (po dobu 1 mesiaca).

V skupine 1 (brinzolamid dvakrát denne) bolo zahrnutých 30 pacientov (48 očí) s nekompenzované POAG na počiatočných (44 očí), pokročilé (2 oči) a v pokročilom stupni (2 oči).

V skupine 2 (brinzolamid trikrát denne) u 13 pacientov (20 očí) boli zahrnuté do POAG s nekompenzovaného počiatočnej fázy.

Skôr, žiadny z pacientov antihypertenzív terapiiglaukomy nedostali.

Všetci pacienti pred predpisovaní liečby, rovnako ako týždenný techenie3 mesiacov (pre 2. skupinu v rámci 1. mesiac) uskutočnila prieskum, ktorý zahŕňal biomikroskopiu, očné pozadie, tonometria poGoldmanu (v 8 hodín ráno), krvné meranie tlaku ichastoty tepovú frekvenciu.

Pacienti boli zaradení do 1% očné suspenzie brinzolamidu, ktorý sa používal 2 krát denne (8 hodín a 20 hodín vecherav po dobu 3 mesiacov za prvej skupine), a 3 krát denne (8, 14i 20 hodín po dobu 1 mesiaca na druhej skupine ). Ďalšie mestnoyi spoločné antihypertenzívna terapia bola vykonaná.

Počas fázy III kombinirovannogoprimeneniya skúmaná možnosť brinzolamidu oftalmickej suspenzie 1% a 0,5% roztok timololiumhydrogénmaleinátu. Pozorovali sme 20bolnyh (34 očí) s novo diagnostikovanou POAG na počiatočných (24 očí), pokročilé (8 očí) a v pokročilom štádiu (2 oči) kroku. U všetkých pacientov štúdie otobrannyhdlya neprítomného náhrady IOP po aplikácii 2týždne 0,5% roztoku timololiumhydrogénmaleinátu dvakrát denne.

Štandardné skúšky a merania IOP Goldmann provodilosv 8 hodín ráno pred štúdií a v 1, 2, 3 a 4nedele. Všetci pacienti navyše k 0,5% predtým vyhlásený rastvorutimolola maleát (1 kvapka 2 krát denne) bol priradený brinzolamid, ktorý sa nanesie 2 krát denne (8 hodín a 8 hodín vecherav počas 4 týždňov).

Výsledky a diskusia

V štúdiách sa štádium Aj odnokratnomprimenenii brinzolamidu u pacientov s glaukómom zníženie VOT bylobolee vyjadrené v porovnaní ku skupine zdravých pacientov, Krometogo vo 2 zdravých dobrovoľníkov ukázali zvýšenie oftalmotonusacherez 1, 2 a 6 hodín po nakvapkaní prípravku. Maksimalnoesnizhenie IOP bol zaznamenaný na štúdium 4 hodín v oboch gruppah.Dinamika IOP bol štatisticky významný (p > 95%) - pozri tabuľku .. 1.

Po jedinej instilácii dorzolamidu ako u zdravých pacientov po maximálne zníženie VOT zodpovedal 2 hodín u pacientov issledovaniya.V POAG zníženie VOT bol výraznejší. Otmechalossohranenie hypotenzný účinok po 24 hodinách. Dynamika urovnyabyla štatisticky významný (p > 95%), viď. Tabuľka. 1.

Po nakvapkaní dorzolamidum 4 pacienti zmienil pálenie v techenie5 minút.

Pri porovnaní vplyvu študovaných liekov na vnútroočný tlak u pacientov s POAG potrebné poznamenať, že oba lieky majú vyrazhennymgipotenzivnym účinok (obr. 1). Väčšia zníženie vnútroočného tlaku po aplikácii comparisonwith brinzolamid dorzolamid nie je štatisticky významný (p < 95%).

Obr. 1. Vliyanieissleduemyh prípravky ophthalmotonus u pacientov s POAG.

V skupine 2 (brinzolamidu 3x denne) počiatočné IOP sostavlyalo26,0 ± 2,6 mm Hg Na konci štvrtého týždňa tlak bol znížený o 27% z počiatočnej hodnoty. Jasnejšie dinamikuVGD raz týždenne počas liečby študovaného lieku v rôznych dozirovkahmozhno stopy na obr. 2. Zmena úrovne IOP bol statisticheskidostovernym (p > 95%).

Obr. 2. DinamikaVGD (v mm Hg. V.) na pozadí brinzolamidu.

Počas fázy III študoval možnosť kombinovanej ispolzovaniya1 brinzolamidu% a 0,5% timololu maleátu. Pred liečbou urovenistinnogo IOP bol 27,6 ± 2,5 mm Hg. Art. Po 2 týždňoch nafone aplikácie 0,5% timololu maleátu uvedené jeho pokles 5,4 mm Hg, čo bolo 18,6% z počiatočnej úrovne. U pacientov, ktorí 20otobrannyh IOP náhrady v tejto fáze issledovaniyaotsutstvovala: IOP bol 22,1 ± 2,6 mm Hg

Ako ďalšie terapie bol pridelený brinzolamid.Pri spoločná aplikácia 2 liekov zníženie VOT vsrednem schopný 17,7 ± 0,9 mm Hg Jasnejšie dynamika hodnotených liekov IOP foneprimeneniya možné sledovať pomocou tabuľke 2 a na Obr. 3. Zmena úrovne IOP bol štatisticky významný (p > 95%).

Obr. 3. DinamikaVGD v kombinovanom použití 1% a 0,5% brinzolamidu timololamaleata.

Po celý čas liečby žiadneho z pacientov nebolo štatisticky významnú zmenu v úrovni frekvencie serdechnyhsokrascheny a krvného tlaku. Neboli zistené žiadne významné zmeny nikakihklinicheski celkovom zdravotnom stave alebo parametrovdyhatelnoy činnosti. Počas štúdie neodhalila suschestvennyhrazlichy v ostrosti a zorného poľa, predné otrezkaglaza, šírka zrenice a spôsob fundu.

zistenie

• Štúdia ukázala chtobrinzolamid má výrazný hypotenzný účinok.

• Použitie brinzolamidu 2krát denne umožňuje kontrolirovaturoven IOP.

• Vymenovanie brinzolamidu 3x denne nie je sprevádzaný usileniemgipotenzivnogo efekt.

• brinzolamid nemá žiadne systémové účinky na telo sú dobre znášané pacientmi.

• Kombinované použitie brinzolamidu a timolol maleatanablyudaetsya aditívne efekt.

1. Nesterov AP Glaukóm. -M.: Medicína, 1995.

2. Nesterov AP Egorov EA .. Drug gipotenzivnoelechenie glaukóm. // klinickej farmakológie a terapiya.-1994-V.3-№2.-s.86-88.

3. Egorov AE Štúdium hypotenzného účinku a bočné effektovingibitora karboanhydrázy dorzolamidu hydrochloridu .// Vestnikoftalmologii -1996-№2-s.3-4.

4. Libman ES, Shakhov EV Stav slepoty a dynamiky slepotyi postihnutie kvôli patológiu videnie v Rusku. Tezisydokladov VII kongres ruských očných lekárov. Moscow 16 - 20 mája 2000. p.209 - 215.

5. Silver L. H. Klinická účinnosť a bezpečnosť brinzolamidu (liek Azopt), nový lokálny inhibítor karboanhydrázy pre primaryopen glaukómu a očnej hypertenzie. // Am-J-Ophthalmol.1998 odde- 126 (3): 400-408.

6. Epstein, D. L., Grant, M. W :. Karboanhydráza inhibitorside účinky. Arch. Ophthalmol. 95: 1378-1382, 1977.

7. DeSantis L :. predklinické Prehľad brinzolamidu. Surv Ophthalmol2000 Jan 1-44 (4 Suppl 2): ​​119-129.

8. Silver LH :. Očné komfort brinzolamidu 1,0% v porovnaní s ophthalmicsuspension dorzolamid roztokom 2,0% očná: Výsledky z dvoch multicentrických štúdií pohodlie. Brinzolamid ComfortStudy Group. : Surv Ophthalmol 2000 Jan-44 dodatok 2: S141-5.

9. Barnes GE, Li B, Dean T, Chandler ML :. Zvýšený optických nervehead prietoku krvi po 1 týždni dvakrát denne topické brinzolamidetreatment v holandčine zmiešanú králikov. Surv Ophthalmol 2000 Jan-44Suppl 2: S131-40.

10. Sugrue MF. Farmakologické a očné hypotenzný propertiesof lokálne inhibítory karboanhydrázy. Prog Retina Eye Res 2000Jan-19 (1): 87-112.

11. Bayer A.-Ferrari F.- Maren T.H.- Erb C. Lokálne karboanhydrázy inhibitorsin liečenie glaukómu. // J-Fr-Ophtalmol. 1996- 19 (5): 357-362.