Terapia nové aspekty patogenézy srdcového zlyhania: úloha nekrozaopuholi faktora

zhrnutieDôležitým miestom v modernej teórie zlyhania neuroendokrinné razvitiyaserdechnoy odstránený faktora nekrózy nádoru (TNF-a) .Povyshenie jeho úroveň zaznamenaný u všetkých pacientov s serdechnoynedostatochnostyu korelujú so závažnosťou ochorenia. Snizhenieurovnya TNF v experimente výrazne uluchshaetklinicheskuyu obraz choroby, čo je vývoj teoretický osnovoydlya nového smeru pri liečbe srdcového zlyhania.

Nové poznatky v patogenéze srdcové zlyhanie: Úloha oftumor faktora nekrózy
Nasonov E. L., Samsonov M.Yu.zhrnutie
Významné miesto v súčasnej neuroendocrinetheory rozvoja srdcového zlyhania je priradený nádoru necrosisfactor (TNF). Zvýšené hladiny TNFboli hlásené u všetkých pacientov so srdcovým zlyhaním a correlatedto závažnosti ochorenia. Zníženie úrovne TNFvýrazne zlepšila klinický priebeh ochorenia u experimentov, ktorý poskytoval teoretický základ pre spracovanie novej trendin terapiu pre srdcové zlyhanie.

Srdcové zlyhanie (CH) - výsledok mnohých kardiovaskulárnych ochorení, ako je zápalové a nezápalovú, spôsobiť vážne poruchy, použiteľné pre zníženie dĺžky života populácie v rozvinutých krajinách [1-2]. Iba v Spojených štátoch trpí srdcovým zlyhaním viac ako 5 miliónov, a majú vysokú 1,5mln (III-IV) funkčnej triedy srdcového zlyhania podľa klassifikatsiiNYHA. Rozvoj a progresie srdcového zlyhania spojenú s raznoobraznymipatofiziologicheskimi mechanizmami, medzi ktorými v uplynulom godyosoboe pozornosť je venovaná úlohe "prozápalový" cytokíny, najmä tumor nekrotizujúci faktor (TNF) -a [3-10].
Tabuľka 1. Úloha TNF-a v razvitiipatologii myokardu (podľa [10] v jeho vlastnej modifikácie)

TNF normálne hrá úlohu v regulácii imunity fundamentalnuyufiziologicheskuyu, ale v niektorých sluchayahsposoben vykonávať patologických účinkov, ktoré sa zúčastňujú vrazvitii a progresii zápalu, mikrovaskulárna hyperkoagulovatelné, hemodynamické a metabolické (kachexia) v rôznych ľudských ochorení, ako infekčné a neinfekčné charakter [11]. Podľa štruktúry TNF- homotrimer. Biologicky aktívne rozpustná forma obrazuetsyaiz spojené s membránou po rozdelení tzv TNF-konvertujúceho enzýmu. TNFPôsobí svoju biologickú aktivitu po viazanie na spetsificheskimimembrannymi receptory s molekulovou hmotnosťou 55 kD (typ I iliCD120a) a 75 kD (typu II alebo CD120b), ktoré sa týkajú transmembrannymretseptoram typ I a exprimovaný na mnohých bunkách, vklyuchayakardiomiotsity a cievnych endoteliálnych buniek [12]. VzaimodeystvieFNO- receptory vedie k aktivácii transkripčných faktorov (NF-kB, AP-1), ktoré sú regulátory génovej spektramediatorov široký. Patrí medzi ne prozápalových mediátorov takiekak interleukín (IL) -1, IL-6, prostaglandíny, aktivatsiitrombotsitov faktor, rastové faktory (od doštičiek odvodený rastový faktor, rastový-b transformiruyuschiyfaktor) A hormónov (adrenalín) .Okrem, TNFsa podieľa na regulácii apoptózy (riadené smrť) buniek exprimujúcich TNF-receptora (P). Vo všeobecnom, TNF Vykazuje početné sistemnyei lokálne účinky, z ktorých mnohé sa hrajú dôležitú Rolv patológiu myokardu (tabuľka. 1).

Tabuľka 2. Hladina neopterinu pFNOa a Pil-2 u pacientov s rôznymi funkčnými tried HF (NYHA)

Tabuľka 3. Vzťah medzi kontsentratsieyneopterina, pFNO-P55 a Pil-2P a rozvoj kachexia CH

Experimentálne issledovaniyaObratimoe cardiodepressive akcie proyavlyayuscheesyanarusheniem kontraktility myokardu, prodemonstrirovanoin vivo pri podaní TNF laboratórne zvieratá [13-15] a v in vitro modely izolirovannogoserdtsa, papilárny sval a kardiomyocytov v kultúre [16-18] .FNO-Je schopný indukovať hypertrofia myokardu [19] .U potkany, ktoré boli po dobu 2 týždňov bola podávaná nízke dávky TNF (Porovnateľné s úrovňou TNF-a v sére pacientov so srdcovým zlyhaním) razvivayutsyaprogressiruyuschee útlm kontraktility myokardu a remodelirovanieserdechnoy svalu prejavuje fibrilárna degradácie kolagénu, hypertrofia kardiomyocytov, dilatácie a zníženie hrúbky levogozheludochka [20]. Je zaujímavé, že v prípade, že negatívne inotropné effektbyl úplne reverzibilné príznaky infarktu remodelácie sohranyalisposle zastavenie infúzie TNF a ak nie je odstránená vvedeniispetsificheskogo inhibítora TNF. Predpokladá sa, že pôsobenie TNF remodelácie miokardamozhet byť spojená s aktiváciou metaloproteinázy indutsiruyuschihrazrushenie fibrilárna kolagénové matrice [21] a induktsieyekspressii angiotenzínového receptora II typu I na srdcových fibroblastoch [22].
Zvlášť zaujímavé sú dáta, ktoré patologické účinky TNF môže súvisieť s jeho miestnou expresie v miokarde.Etot jav bol pozorovaný pri akútnych a chronických fáz eksperimentalnogovirusnogo myokarditída u myší [23]. Pri štúdiu transgénnej mysheybylo sa zistilo, že zvýšená expresia TNF-a vyjadrené infarkt rýchlo vedie kletalnomu výsledok a je sprevádzaný masívnym interstitsialnoyinfiltratsiey a infarktom edém podobať porážka serdtsapri sepsu. Myši so zvýšenou expresiou TNF mierny rozvoj myokard podobnú patológiu chelovekai vyznačujúci sa tým, DCM hypertrofia kardiomyocytov, ventrikulárna dilatácia, intersticiálna infiltrácia, fibróza, apoptózy kardiomyocytov, zníženie ejekčnej frakcie, pokles v reakcii na b₁-adrenergicheskiestimuly, nadmerná expresia krvný natriuretický faktor (ANF), v komorovej tkaniva a zníženie prežitia zvierat [24-26] .Primechatelno že vývoj týchto patologických narusheniynablyudalos uprostred serdechnoymyshtsy minimálne zápalové infiltráciu. V dôsledku toho, zápalová zložka nie je miestna TNF nadmerne vystavený obyazatelnymusloviem-,čo vedie k dysfunkcii a infarktu remodelácia. Tieto dannyemogut byť obzvlášť dôležité pre dešifrovanie mehanizmovrazvitiya patogenézy a progresie HF v dilatačnej kardiomyopatiou (DCM) u človeka, ktorý je často detekovaná iba minimalnayavospalitelnaya infiltráciu.

Klinická štúdia 1990 B.Levine et al. [27] úrovne zvýšenie vpervyevyyavili TNF v sére u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním a vyskazalipredpolozhenie o účasti tohto cytokínu v rozvoji kardialnoykaheksii syndrómu. Neskôr bolo potvrdené inými autormi [28-32]. Podľa mnohých vedcov, zvýšenie TNF syvorotochnogourovnyaJe pozorované, sa septickým a vírusová myokarditída [33], a niekedy, spojený ako s DCM a s ischemickou chorobou srdca a vo väčšine prípadov koreluje s funkčnou triedy srdcového zlyhania [32, 34-42]. Zníženie koncentrácie TNF Počas liečby assotsiiruetsyas zlepšenie klinického stavu a neustálym zvyšovaním jeho úroveň - sumensheniem dĺžky života pacientov [41]. Okrem toho, v sére pacientov so srdcovým zlyhaním, čo predstavuje nárast o rozpustného (p) TNF-typu P I (55 Kd) a typu II (75Kd) [32, 35 až 41], s korelovaným hypernatriémia, fraktsiivybrosa a znížením srdcového indexu, zvýšeného tlaku v pravej komore, a koncentrácia norepinefrínu ANF [35]. Navyše kardiomiotsitybolnyh sa sepsou a CH (na rozdiel od zdorovyhlyudey kardiomyocytov) sú schopné expresie TNF[43-49].
Ďalšie dôkazy o úlohe TNF v patogenéze HF boli poluchenypri štúdie Neopterin - geterotsiklicheskoystabilnoy molekuly s nízkou molekulovou hmotnosťou produkovaný v monocytoch / makrofágoch a nekotoryhdrugih buniek v syntéze biotransformácie guanozintrifosfata.Osnovnoy induktora Neopterin - interferón (IFN), g, ale TNF výrazne zvyšuje stimulovanej IFN-g produktsiyuneopterina [50, 51]. Zvýšená tvorba neopterinu nablyudaetsyapri mnoho ľudských ochorení zahŕňajúce imunitný aktivatsieykletochnogo [50, 51], zvyčajne koreluje s urovnemFNO-a alebo pFNO-P [52]. Podľa našich údajov, u pacientov s DCM, významnú koreláciu medzi pozorovanou urovnemneopterina a IFN-g [53]. Naše výsledky [54] a dáta drugihavtorov [42, 54] ukazujú nárast koncentrácie neopterinav pacientov so srdcovým zlyhaním v krvnom sére, v korelácii s vývoj funktsionalnymklassom CH a kachexii (tab. 2 a 3). Ďalej otmechenakorrelyatsiya medzi koncentráciou neopterinu a pFNO--P55 (rs = 0,41, p < 0,01). Эти результаты однозначно свидетельствуюто важном клиническом значении определения ФНО- a neopterinu v HF.
Patogenetické mechanizmy, na ktorých je osnoveFNO--indutsiruemoypatologii myokardu, sú veľmi rôznorodé. Jeden môže bytsvyazan sa synergickou aktivitou TNF a ďalšie cytokíny (IL-1b, IL-6 a IFN-g) v súvislosti s názvom ekspressiitak indukovatelná forma syntázy oxidu dusnatého (NOS₂) V kardiomyocytov a endoteliálnych bunkách mikrociev myokardu [46, 47, 55-62]. Oxid dusnatý a toxické obrazuyuschiysyav produkt pri interakcii oxidu dusnatého a peroxidový anión, peroxydusitanu, majú schopnosť významne redukovať sokratitelnuyusposobnost myokardu [62, 63]. TNF-závislá expresie NOS₂v endoteliálnych a buniek hladkého svalstva cievnej steny, znížená expresia sochetayuschayasyaso "konstitutativnoy" oxidové formy azotai ortosimpaticheskoy a aktiváciou renín-angiotenzínového systému sú dôležité v rozvoji ďalšieho charakteristického proyavleniyaSN - zníženie neznášanlivosti cvičenia. Posledné svyazyvayuts Oslabenie vaskulárnej dilatácie v závislosti na fyziologických podnety, zníženú pevnosťou a odolnosťou a zvyšuje skeletnoymuskulatury katabolizmu [36, 64-67].
Za základný mechanizmus veduschegok trvalé poškodenie kontraktility myokardu vôbec uvažovaného kardiomyocytov apoptózy [68]. Je zistené, že indukcia oxidu dusnatého v odozve na TNF spojená so zvýšenou apoptózu kardiomyocytov ulaboratornyh zvierat [69-73]. Je známe, že TNF-alfa To vysiela signál initsiiruyuschiykletochny apoptózy väzbou na zodpovedajúce TNF-P (55 kD a 75 kD), a výraz kardiomyocytov je detekovaná retseptorovoboih typov [48]. indukcia TNF-závislé apoptózy kardiomyocytov spojené s uvelicheniemkontsentratsii sfingizina a reprodukované po stimulácii TNF-PP typu spetsificheskimantagonistom I [69]. Okrem toho, apoptóza kardiomiotsitovpri CH môže byť spojená s koncentráciou zvýšenie tsitozolnogokaltsiya tvorba voľných kyslíkových radikálov privhodyaschihk myokardiálnej ischémie a hypoxie [73]. CH kardiomiotsitovpri Indukcia apoptózy bola potvrdená štúdiom myokardu u pacientov stradayuschihDKMP, ischemická kardiomyopatia [74-76] a u pacientov so srdcovým zlyhaním, Arytmogénny pravej komory dysplázia svyazannoys [77]. Nesomnennyyinteres poskytnúť údaje o úzky vzťah medzi TNF a neopterinu proti oxidu dusnatého a apoptóze razvitiyakletochnogo. TNF zvyšuje tvorbu metabolické predshestvennikaneopterina - tetrahydrobiopterínu, ktorý sa zúčastňuje vobrazovanii oxid dusnatý [78, 79]. Na druhej strane, neopterinu stimuliruetekspressiyu NOS génu₂a oxid dusnatý v bunkách hladkej svaloviny ciev, posredstvomaktivatsii transkripčný faktor NF-kB [80], stimuluje obrazovanieFNO- monocyty [81] a bunky hladkého svalstva ciev [82]. Ďalej neopterinu (ako TNF) má sposobnostyuindutsirovat apoptózu buniek [83].
Všetky údaje týkajúce sa účasti TNFv rozvoji a progresii srdcového zlyhania sú veľmi praktickú hodnotu pre vývoj nových prístupov k liečeniu tejto patológie a utochneniyamehanizmov akcie, ktoré už používajú farmakologické preparatov.V V súčasnej dobe existuje mnoho liekov k inhibíciu TNF syntézy obladayuschihsposobnostyu-in vitro a in vivo. Lieky, ktoré zvyšujú hladiny cAMP vnutrikletochnogotsiklicheskogo (pentoxifylín a vesnarinone), zabránenie transkripcie TNF,inhibícia intracelulárnej akumulácie mRNA tohto cytokínu [84,85]. Talidomid zvyšuje degradácii TNF mRNA, a glukokortikoidy potláčajú biosyntézu TNF-a na translačný a transkriptsionnomurovnyah. Niektoré z nich (a vesnarinone pentoxifylínu) prohodyataprobatsiyu u pacientov so srdcovým zlyhaním [86, 87]. Aj keď v posledných issledovaniyahbylo je ukázané, že vesnarinone zhoršuje prežitie CLO [88], údaje týkajúce sa pentoxifylín, viac obnadezhivayuschie.Effektivnost pentoxifylín (400 mg / deň) sa skúmal v 6-mesyachnomdvoynom slepej kontrolovanej štúdii u 28 pacientov s pacientmi SN.V, pôsobí pentoxifylínu, došlo k významnému uvoľneniu uvelicheniefraktsii (od 26,8% do 38,7%, p < 0,04) и уменьшение клиническихсимптомов СН. Четыре летальных исхода отмечено только в группепациентов, получавших плацебо [89].
Avšak, zvláštny význam, je, že izuchenieeffektivnosti nových biologických liekov, najmä TNF ingibiruyuschihaktivnost. Jeden z nich, ktorý je molekula sostoyaschuyuiz dimerizovaných extracelulárnej časti TNF-75P (235 aminokyselín) a ľudského IgG1 odnogoFc fragmentu (232 aminokyselín) nazvanieEnbrel (Etanercept). Droga bola vytvorená "Immunex", Etotpreparat spojený s biologicky aktívne TNFa bráni jeho interakciu s membránovým TNF-P. Enberlrazreshen klinický význam v niektorých zabolevaniyahcheloveka ako je reumatoidná artritída u dospelých a detí [90] pred (I fáza) .po údaje placebom kontrolovaná štúdia, ktorá bola vykonaná u pacientov s HF so zvýšenými hladinami TNF sérum (> 3 pg / ml), po jednej liekovej vnutrivennoyinfuzii výrazný pokles symptómov CNI zníženie hladín TNF 85% [91]. V ďalšej dvojito slepej kontrolovanej issledovaniiizuchalas účinnosti 2 dávok (5 a 12 mg / m²) U 47 pacientov so srdcovým zlyhaním III a funkčných skupín IV a komorové vybrosalevogo frakcie menšie ako 35%. Bolo zistené, že zavedenie Enbrel (2x týždenne S.C.) po dobu 3 mesiacov bola spojená s poklesom chetkoytendentsiey funkčných skupín HF a uluchsheniemkachestva života pacientov. Pri tejto dávke 12 mg / m²To bol účinnejší ako 5 mg / m²[92]. V súčasnej dobe je účinnosť Enbrelu u pacientov so srdcovým zlyhaním II-Vfunktsionalnyh tried, vrátane s ohľadom na prežitie, sa plánuje vyhodnotiť 2 vo veľkom meradle dlhodobé mnogotsentrovyhissledovaniyah pod II / III fáza klinických štúdií: RENAISSANCE (randomizovanej Etanercept North American stratégie k štúdiu Antagonistof cytokínov h = 900) a odstrániť (výskum do Enbrel: Cytokineantagonist v komorovej disfanction).
Niet pochýb o tom, že ďalšie issledovaniyapatogeneticheskogo hodnotami TNF vo vývoji srdcového zlyhania pervostepennoeznachenie zlepšených spôsobov liečenia tejto patológie.

Referencie:
1. Belenkov YN, Mareev VY, Ageev FT Medikamentoznyeputi zlepšiť prognózu u pacientov s chronickým srdcovým nedostatochnostyu.M., "vhľad"1997, 77, s.
2. Cohn J. N. Vedenie chronickej heartfaulure. N Engl J Med 1996- 335: 490-8.
3. Lange L.G., Schreiner G.F. Imunitný mechanismsof srdcové ochorenia. N Engl J. Med 1994-320: 1129-1135.
4. Mann D. J., J. B. Young Základné mechanizmy incongestive srdcového zlyhania. Uznáva úlohu proinflammatorycytokines. Hrudník 1994- 105: 897-904.
5. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. a kol. Basicmechanisms v zlyhania herart: cytokín hypotéza. J CardiacFailure 1996- 2: 243-9.
6. Samsonov m.u., Nassonov E. L., Wachter H., Fuchs D. ochorenia srdca a aktivácia imunitný systém. Eur J InternMed 1993- 4: 267-80.
7. Mann D. L. Stessa aktivuje cytokíny a TheHeart. Cytokiin a rastových faktorov. 1996- 7: 341-54.
8. Nasonov EL, Samsonov MY, Belenkov YN, Fuchs, J. Imunopatologie kongestívne srdcové zlyhanie: roltsitokinov. Kardiológia, 1999- 3: 66-73.
9. Feldman A. M., A. Combes, Wagner D. a al.The role of nádorový nekrotický faktor jazdného patofyziológie srdcového zlyhania. Am Col Cardiol 2000- 35: 537-44.
10. Azzawi M., P. Hasleton Nádorový nekrotický factoralpha a kardiovaskulárny systém, jej úloha v srdcovej allograftanf ochorenia srdca. Cardiovasc Res 1999- 850-9.
11. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor.In: Thompson A. W., er. Príručka cytokín, 3rd ed. New York.Academic Press, 1998: 515-48.
12. Bazzoni F., Beutler B. Nádorový nekrotický factorligand a receptorovej rodiny. N Engl J Med 1996- 334: 1717-1725.
13. Michie H. R., Manogue K. R., Spriggs D.R.et al. Detekcia cirkulujúceho nádorového nekrotického faktora afér endotoxinadministration. N Engl J Med 1988- 318: 1481-6.
14. Murray D. R., Freeman G. L. Tumor necrosisfactor-a vyvoláva bifázický účinok na psov pri vedomí infarkt contractilityin. Circ Res 1996- 28: 964-71.
15. Pagani F. D., Baker L. S., Hsi C. a kol. Leftventricular systolický a dyastolic dysfunkcie po infusionof tumor nekrotizujúceho faktora-a u psov pri vedomí. J Clin Invest 1992 - 1990: 389-98.
16. Goldhaber J. L., Kim K. H., Natterson P.D.et al. účinky TNF- na [Ca2 +] a kontraktility v izolovaných dospelých králikov komory myocytes.Am J Physiol 1996 až 271: H1449-H1455.
17. guličky T., Chung M, Pieper S. et al. Interleukin1 a faktor nekrózy nádorov inhibovať srdcovej myocytov b-adrenergné reakcie. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1989- 86: 6753-7.
18. Yokoyama T., Vaca L., Rossen R. D. et al.Cellular základná za negatívne inotropné účinky nádorové necrosisfactor-a v cicavčím srdci dospelých. J Clin Invest 1993- 922303-13.
19. Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L.et al. Nádorový nekrotický faktor-a vyvoláva hypertrofické growthresponse u dospelých kardiomyocytov. Circulation 1997- 95: 1247-1252.
20. Bozkurt B., Kribbs S. B., Clubb F.J. et al.Pathophysiologically príslušné koncentrácie nádoru necrosisfactor-a podporovať postupné dysfunkcie ľavej komory andremodeling u potkanov. Circulation 1998- 97: 1382-1391.
21. Doller C. M., J. D. McEwan, Henney A.M. Matrixmetalloproteinase a kardiovaskulárne ochorenia. Circ Res 1995- 77: 863-8.
22. Gurantz D., Cowling R. T., Villareal F.J., Greenberg B. H. Tumor nekrotizujúci faktor alfa up-reguluje angiotensinII typu I receptory na srdcových fibroblastoch. Circ Res 1999- 85: 272-9.
23. Shio T., Matsumoriová A., S. Sasayama Persistentexpression cytokínu v chronickom štádiu vírusových myocarditisin myšou. Circulation 1996- 94: 2930-7.
24. Bryant D., Becker L., Richardson J. al.Cardiac zlyhanie transgenis myšou infarkt exppressionof tumor nekrotizujúci faktor-a. Circulation 1998- 97: 1375-1381.
25. Kubota T., McTiernan C. F., Frye C. S. a kol. Srdcové špecifická nadmerná expresia faktora nekrózy nádorov-acauses letálna myokarditída u transgénnych myší. Zlyhanie J Card 1997-3: 1117 - 1124.
26. Kubota T., McTiernan C. F., Frye C. S. a kol. Dilatačná kardiomyopatia u transgénnych myší srdcovej specificoverexpression faktora Nekros nádorov -a. Circ Res 1997- 81: 627-35.
27. Levine B., J. Kalman, Mayer I. a kol. elevatedcirculating hladina faktora nekrózy nádorov v závažným chronickým srdcové zlyhanie. New Engl J Med 1090- 223: 236-41.
28. Ansari A. Syndróm kardiálne kachexia andthe kachektických srdce: aktuálna prespective. Progr. Cardiovasc. Dis.1987- 30: 45-60.
29. Haber H. L., Leave J. A. Kessler P.D. a kol. Rýchlosť sedimentácie erytrocytov v kongestívnym failure.N Engl J Med 1991- 324: 353-8.
30. Pye M., A. P. Rae, Cobb S.M. Štúdium koncentrácia serumC-reaktívneho proteínu v srdcovým zlyhaním. Br HeartJ 1990- 63: 228-30.
31. Anker S. D., Chua T.P., Ponikowski P. et al. Humorálna mení katabolické / anabolické nerovnováhu v chronické srdcové zlyhanie a ich význam pre srdcové kachexia Circulation1997- 96: 526-34.
32. McMurray J., Abdulian I., Dargie H. J., ShapiroD. Zvýšené koncentrácie faktora Nekros nádorov v "kachektický"u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním chronoc. Br J Heart 1991- 66: 356-8.
33. Neumann D., Lane, J., Allen G. a kol. Viralmyocarditis vedúce k kardiomyopatie: robiť cytokínov contributeto patogenézy? Clin. Immunol. Immunopathol. 1993- 68: 181-90.
34. Blum A., Miller H. Úloha cytokínov inheart zlyhania. Am Heart J 1998- 135: 181-6.
35. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. a kol. Nádorový nekrotický faktor rozpustné receptos u pacientov s variousdegrees kongestívneho srdcového zlyhania. Circulation 1995- 92: 1479-1486.
36. Katz S. D., Rao R., Berman J.W. a kol. pathophysiologicalycorrelates zvýšenej faktora nekrotizujúceho nádor v sére v patientswith kongestívneho srdcového zlyhania: vzťah k nitryc oxid-dependentvasodilatation v obehu predlaktia. Circulation 1994- 90: 12-6.
37. Matsumoriová A., Yamada T., Suzuki H. a al.Increased cirkulujúce cytokíny u pacientov s myokarditída andcardiomyopathy. Br Heart J 1994 až 72: 561-6.
38. Matsumoriová A., Ono K., Nishio R. a kol. Amiodaroneinhibits produkcie tumor nekrotizujúceho faktora-a ľudskými mononuclearcells. Možný mechanizmus pre jej vplyv na srdcové zlyhanie. Circulation1997- 96: 1386-9.
39. Mohler E. R., Sorensen L. C., għall J.K. a kol. Úloha cytokínov v mechanizme účinku amlodipínu: štúdie PRAISE srdcovým zlyhaním. J.Am.Coll.Cardiol 1997- 30: 35-41.
40. Cestá M., Yeh M., Lee P. a kol. Circulatinglevels cytokínov a ich endogénnych modulátorov v patientswith miernym až závažným kongestívnym zlyhaním v dôsledku koronárneho arterydisease alebo hypertenzia. J.Am.Coll.Cardiol 1996- 28: 964-71.
41. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C.et al. Prozápalové cytokinové hladiny u pacientov s ejekčnou frakciou depressedleft: správy o StudiesOf dysfunkcie ľavej komory (SOLDV). J.Am.Coll.Cardiol 1996-1927: 1201-6.
42. Wiedermann C. J., Beimpold H., Herold M.et al. Zvýšené hladiny sérového neopterinu a znížila Výroba neutrofilov superoxidových aniónov v chronického srdcového zlyhania withelevated hladiny faktora nekrózy nádorov-a. J Am Coll Cardiol1993- 22: 1897-901.
43. Giroir B. P., Johnson J. B. Brown T. a al.The Distribúcia v tkanivách nádorového nekrotického faktora biosynthesisduring endotoxemie. J Clin Invest 1992- 90: 693-8.
44. Kapadia S., Lee J. R., Torre-Amione G. a kol. Nádorový nekrotický faktor, génu a proteínová expresia v adultfeline myokardu po podaní endotoxínu. J Clin Invest1995- 96: 1042-1052.
45. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M. a al.Tumor nekrotický faktor je exprimovaný v srdcovom tkanive patientswith srdcového zlyhania. Int J Cardiol 1996- 54: 217-25.
46. ​​Habib F. M., Springall D. R. Davies G.J.et al. faktor nekrózy tumoru a indukovatelné oxid dusnatý synthasein dilatačná kardiomyopatia. Lancet 1996- 93: 704-11.
47. Satoh M., Nakamura M. Tamura G. a al.Inducible syntázy oxidu dusnatého a faktor nekrózy nádorov-a inmyocardium v ​​ľudskej dilatačná kardiomyopatia. J Am Coll Cardiol1997- 29: 716-24.
48. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. al.Overexpression a funkčné význam nádorového nekrotického factorreceptors v ľudskom myokardu. Circulation 1995- 92: 1487-1493.
49. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. al.Tumor nekrotizujúci faktor-a a faktor nekrotizujúci nádory receptory jazdného zlyhanie srdca. Circulation 1996- 93: 704-11.
50. Fuchs D., Weiss G., Reibnegger G., WachterH. Úloha neopterinu ako monitor bunkovej imunity activationin transplantáciu, zápalové, infekčné, a malígne diseases.Crit Rev Clin Lab Sci 1992- 29: 397-41.
51. D. FUNS Samsonov MY, Reybniger J., NasonovE.L., Wachter H. klinicky významné pri neopterinu zabolevaniyahcheloveka. Ter. Arch. 1993- 5: 80-7.
52. Tilz P. G., Diez-Ruiz A., Baier-BitterlichG. a kol. Rozpustný receptor pre tumor nekrotizujúci faktor a neopterinas aktivácia imunitného systému sprostredkované bunkami. ACI International 1997- 9: 110-8.
53. Nasonov EL, Aleksandrova DZ, SamsonovM.Yu. a kol. Poruchy humorálnej imunity v dilatatsionnoykardiomiopatii. Ter. Arch. 1988- 7: 25-30.
54. Samsonov M., J. Lopatin, Tilz G. P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. et al.The aktivuje imunitný systém a systém renín-angiotenzín-aldosteronesystem u kongestívneho srdcového zlyhania. J Intern Med 1998- 243: 93-8.
55. Kalman J. Levine B., Mayer L. a kol. Prognosticimportance cirkulujúceho neopterin zlyhanie geart: evidencefor aktivácia monocytov u pacientov so srdcovým kachexia. Circulation1990- 82 (Suppl III.): III-315 (abst.).
56. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. a kol. Cytokíny indukovatelné syntázy oxidu cynthase (Inos) expressionin kardiomyocytov: characteridation a regulácia Inos expressionand detekcie aktivity Inos v jednotlivých kardiomyocytov v vitro.J Biol Chem 1994 až 269: 27580-8.
57. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. a kol. Indukcia NO syntázy u potkaních srdcových microvascularendothelial buniek IL-1b a IFN-g. am J Physiol 1995- 268: H1293-H1303.
58. DeBelder ad interim, Radomsko molekulová hmotnosť, prečo H.J.F.et al. Syntázy oxidu dusnatého aktivity v ľudských nyocardium. Lancet1993- 341: 84-5.
59. Haywood G. A., P. S. Tsao, von der Leyen H.E.et al. Expresia inducibilní syntázy oxidu dusnatého v humanheart zlyhania. Circulation 1996- 93: 1087-1094.
60. Kelly R. A. Smith T.W. Dusnatého andnrtrovasodilatators oxidu: similaritie, rozdiely, a interactionsAm J Cardil 1996- 77: 2C-7C.
61. Schulz R., Panas D., Catena R. a kol. Therole oxidu dusnatého v srdcovej depresii indukovanú interleukínom-1band tumor nekrotizujúci faktor-a. Br J Pharmacol 1995- 114: 27-34.
62. Ungureanu-Longrois D., Balligand J-L., OkadaI. a kol. Indukcia oxidu dusnatého synrgase aktivity cytokinesin komorových myocytoch, je nevyhnutné, ale nestačí k decreasemyocyte kontraktilné reakcie na betaadrenergné agonist.Circ Res 1995- 77: 494.
63. Kelly R. A., Balligand J-L., Smith T.W. Oxid dusnatý a srdcové funkcie. Circ Res 1996- 79: 363-78.
64. Flesch M., H. rozchádzajú, Cremers B. a al.Effects endotoxínu na ľudský kontraktility myokardu involvmentof oxidu dusnatého a peroxydusitanu. J.Am.Coll.Cardiol 1999- 33: 1062-1070.
65. Zelis R., Flaim s.r.o. Zmeny v vasomotortone v chronickým srdcovým zlyhaním. Prohm. Cardiovasc Dis 1982- 24: 437-59.
66. Mancini D. M., Wlater G., Reichek N. a al.Contribution na atrofiu kostrových svalov vykonávať intoleranceand zmenený metabolizmus svalov pri srdcovom zlyhaní. Circulation 1992-85: 1364-73.
67. Vanderheydey M., Kersschot E., Paulus W.J.Pro-zápalové cytokíny a na endotelu závislé vasodilatationin na foream. Eur Heart J 1998- 747-52.
68. Flores E. A., Bistrain B. D., Romposelli J.J.et al. Infúzia nádorového nekrotického faktora / kachektin vytvára musclecatabolism u potkanov: asynergistic účinok interleukínu-1.j. Clin Invest 1989- 83: 1614-622.
69. MacLellan W. R. Schneider M. D. Smrť ByDesign. Programovaná bunková smrť v cardiovaccular biológii a disease.Circ Res 1997 až 81: 137-44.
70. Krown K. A., strana M. T., Nguyen C. et al.Tumor nekrotizujúci faktor a-indukovanej apoptosy kardiálnych myocytov: involvment z sfingolipidy signálne kaskády srdcovej celldeath. J Clin Invest 1996- 98: 2854-65.
71. Pinsky D. J., Cai b., Yang X. et al. Thelethal účinky cytokínu vyvolané oxidu dusnatého na srdcové myocytesare zablokované oxid dusnatý-syntázy antahonism alebo transforminggrowth faktora. J Clin Invest 1995- 95: 677-85.
72. Pinsky D. J., Yang Y., Aji W. et al. Oxid dusnatý indukuje apoptózu u dospelých srdcových myocytov. Circulation1995- 92 (Suppl 1): 1-562 (abst.).
73. Sharov V.G., Sabbah H. N., Shimoyama H. ​​a kol. Dôkazy o kardiomyocytov apoptózu v myokardu v dogswith chronickým srdcovým zlyhaním. Am J Pathol 1996- 148: 1506-1512.
74. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxiainduces Apoptóza so zvýšenou expresiu Fas antigénu messengerRNA v kultivovaných krysích neonatálnych kardiomyocytov. Circ Res 1994- 75: 426-33.
75. narušia J., Halder N., Virman R. a al.Apoptosis v myocytoch v koncových fáze srdcového zlyhania. N Engl J Med1996- 335: 1182 -9.
76. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. a kol. apoptosisin zlyhávajúce ľudské srdce. N Engl J Med 1887- 1131-1141.
77. Yao M., Kseogh A., Spratt P. a kol. Hladiny ElevatedDNase Aj v ľudskom idiopatickej dilatačná kardiomyopatia: anindicator of apoprosis. J Mol Cell Cardiol 1996- 28: 95-101.
78. Malla A., Tedgui A., Fontaliran F. a al.Evidence apoptózy v arrythmogenic pravej komory dysplasia.N Engl J Med 1996 až 335: 1190-6.
79. Oddis C. V., Finkel M.S. NF-kB a GTP cyclohydrolaseregulate produkciu cytokínov indukovanú oxidu dusnatého srdcovej myocytes.Am J Physiol 1996 až 271: 23928-37.
80. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., SmithG.K. a kol. Glukokortikoidy regulujú inducibilní syntázy oxidu dusnatého (NOS2) inhibíciou syntézy tetrahydrobiopterínu a L-argininetransport. Chem 1996- 271: 23928-37.
81. Hoffman G., Schobersberg W., Fred S. a kol. Neopterin aktivuje transcriprion faktora nukleárneho faktora-kBin cievne smoth svalové bunky. FEBS Lett 1987- 15: 181-4.
82. Barák M., Veltlínske N. Neopterin augmentationof produkcie faktora Nekros nádorov. Immunol Lett 1991- 30101-6.
83. Hoffman G., Fred S., Kenn S. et al. Neopterin-inducedtumor nekrotizujúci faktor-a syntéza vo vaskulárnym hladkom svalstve cellsim vitro. Int. arch Allerhy Immunol 1998- 116: 240-5.
84. Schobersberg W. Hoffman G., Hobisch-HagenP. a kol. Neopterin a 7? 8-dihydroneopterin indukovať apoptosisin potkana alveolárna epiteliálne bunkové línie. FEBS Lett 1996- 397: 263-8.
85. Torre-Amione G., Stetson S. S., dôsledky Farmer J.A.Clinical tumor nekrotizujúceho faktora antagonista hospitalizovaných pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním. Ann Rheum Dis 1999 až 58 (Suppl 1): 1103-6.
86. Bergman M. R., Holycross B. J. Pharmacologicalmodulation myokardu nádorového nekrotického faktora výrobné phosphodiesterasainhibitore. Pharmacol Exp Ther 1996- 247-54.
87. Feldman A. M., Brostow M. R., Parmley W.W.et al. Účinky vesnarinone na chorobnosti a úmrtnosti v patientswith srdcovým zlyhaním. New Engl J Med 1993- 329 149-55.
88. Matsumoriová A., Shio T. Yamada T. a al.Vesnaronone, nový inotropné činidlá, inhibuje cytokínov productionby stimulovanej ľudskej krvi od pacientov so srdcovým zlyhaním. Circulation1994- 89: 955-8.
89. Feldman A. Young J., Bourg R. a kol. Mechanismof zvýšenú mortalitu z vesmarinone vo ťažkým srdcom failure.J Am Coll Cardiol 1997- 29 (dodatok A.): 64A.
90. Silva K., Skudicky D., cukríky G. a kol. Randomizedinvestigation účinkov pentoxyfilín na ľavej strane; ventricularperformance u idiopatickej dilatačná kardiomyopatia. Lancet 1998-351: 1091-3.
91. Jarvis B., Faulds D. Etanercept. Reviewof jeho ure u reumatoidnej artritídy. Drog, 1999- 57: 945-66.
92. Deswal A., Seta Y., Blosch CM a kol. Skúšobné Aphase Aj tumor nekrotizujúci faktor receptor (p75) fúzneho proteínu (TNPR: Fc) u pacientov s pokročilým srdcovým zlyhaním. Circulation1997- 96 (dodatok I): I-323 (abst).
93. Bozkurt B., Torre-Amione G., Sora O.Z.et al. Výsledky viacdávkovej štúdii fázy I s tumor necrosisfactor receptor (p75) fúzneho orotein (Etanetcept) v patientswith srdcového zlyhania. J.Am.Coll.Cardiol 1999- 184: 5A.