Či terapia terapia je vždy "bezpečné" NSAID bezpečné pre sliznice tráviaceho traktu

PREHĽAD

PREHĽAD

VPLYV nesteroidných protizápalových liečiv (NSAID) ON THEGASTROINTESTINAL sliznice

Muraviev UV, Aleksin A.V., Tchapina T.N.

Revmatologický ústav, RAMS. Moskva

Ukázali sme, význam kyseliny chlorovodíkovej NSAID`sgastropathies v tomto článku. Dôležitým Význam 24 hoursmonitoring intragastrického pH bola preukázaná. Všetky výsledky wereconfirmed s klinickými správami hornej časti tráviaceho poškodenia partmucosa. Gastropathies sa indukuje sa ibuprofén a nimesulid, tzv "bezpečnosť" NSAID`s, u pacientov s takými riskfactors ako rozšírenie kyslého dobu viac ako 360 min / denne Andits rastúce v priebehu liečby.

Pred viac ako sto rokmi založil myšlienku, že kyselina nalichiesolyanoy v žalúdku je nevyhnutná riskarazvitiya dvanástnikové a žalúdočné vredy. [4]

Pozícia, že nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), prispievajú k poškodeniu sliznice gastrointestinálneho kishechnogotrakta (GI) bol zverejnený oveľa neskôr, po poyavleniyasootvetstvuyuschih endoskopy [8]. Termín "NSAID gastropatia" predlozhenotnositelno nedávno [23] na označenie vidimyhpovrezhdeny endoskopických žalúdočnej sliznice (krvácanie, erózia iyazv), pretože majú rad odlišností od klasického pepticheskoyyazvy. Predpokladalo sa, že kyselina chlorovodíková je hlavným faktorom v rozvoji peptických vredov agressiidlya irelevantné pri NSAID gastropathies vyplývajúce z inhibícia enzýmu cyklooxygenázy (COX) a syntézu prostaglandínu (PG). V súčasnej dobe je dobre známe, chtoSOH konvertuje kyselinu arachidonovú na TTP₂, a zatemv PGH₂, ktorý je zase prevedené na tromboxánu a fiziologicheskiaktivnye Pg. Pôvodne sa predpokladalo, že COX je jediný enzým, bolo ďalej zistené, že sostoitiz dve izoformy: COX-1 a COX-2, ktorý môže produkovať PGH₂.COX-1 je stanovená na pomerne konštantnej úrovni bolshinstvekletok, vrátane GI sliznice a krvných doštičiek. V obolochkeZhKT sliznice COX-1 hrá dôležitú fyziologickú úlohu: PG, v chastnostiPGE₂, čo je derivát spätnoväzobný COX-1na PGH₂, Chráni epiteliálne kryt A izyazvleniya.Tromboksan₂ - zodpovedajúce derivát v krvných doštičkách, sa podieľa na hemostatické procesu. Hladina COX-2 v mnogihkletkah nevýznamné, ale môže dramaticky zvýšiť na pozadí vospaleniyapod vplyv cytokínov, mitogény a endotoxínu, ktorá sa zúčastňuje produktsiiPg zúčastňujú zápalových procesov a mitogenéza kletochnoyproliferatsii. Vzhľadom k tomu, tradičné NSAID, vrátane aspirínu, podavlyayutkak COX-2 a COX-1, [7], znižujú syntézu Pg slizistoyobolochkoy GIT (gastrointestinálne ulcerácie propagáciu) a tvorby tromboksanaA₂ doštičky (prispievajúce ku krvácaniu). Poetomupatsienty prijímanie dlhodobých tradičné NSA, majú bolshekrovotecheny a iné komplikácie vyplývajúce z vredy, skôr než ten, kto sa im [27] nedostane. Selektívne inhibítory COX-2, rovnako ako inhibítory COX-1 - COX-2, spôsobí, že podobný pokles obrazovaniyaPg odvodený COX-2 vyrobené v miestach zápalu. Prietom tiež znižujú riziko gastrointestinálnych vredov a krovotecheniy.Takim, chorobnosť a úmrtnosť spojená s primeneniemtraditsionnyh NSAID môže byť znížená tým, že priradí selektivnyhingibitorov COX-2, a prevencia tvorby vredov stane neobyazatelnoy.Ryad kontrolovaných klinických štúdiách naznačuje, chtoselektivnoe potlačenie COX-2 znižuje zápal kĺbov, horúčka Boli. Avšak, selektívne inhibítory COX-2 v terapevticheskihdozah tiež inhibovať COX-1 [7,12, 19]. Napríklad, keď naznachenii100 mg / deň nimesulidu (silný inhibítor COX-2) liečivá v plazme sozdaetsyakontsentratsiya dostatočne vysoké pre inhibíciu COX-1, čím sa zníži tvorbu thromboxanu [19]. Okrem toho ukázali pokusy, že COX-2 - L-745, 337 snizhaetobrazovanie Pg in vitro v zapálenej tkanive iba v koncentrácii, ktorá tiež inhibuje COX-1 [14]. V inej štúdii na potkanoch karageninvvodilsya nohách vyvolať zápal. Samayanizkaya dávka nimesulid alebo NS-398 znižuje zápal a zároveň zablokuje a COX-1 aktivitu, blokuje syntézu Pgslizistoy žalúdka [29] a poškodenia. Okrem toho, NS-398ne znížil karagén zápalu u potkanov s deficitom COX-2.Odnako, indometacín, COX-1 a COX-2, y nihvospalenie znížená, zrejme v dôsledku blokády COX-1. Keď otsutstviilecheniya karagén indukovaný zápal u krýs pomalšie Prehodiť deficitné COX-2 ako v normálnej krys- pozvolyaetdumat je, že COX-2 tiež vytvára zápalovú a Pg.Podobno ako derivát COX-2: PGD₂ deoksi12-14PgJ2 a 15 produkovaný monocytmi, sa postupne protivovospalitelnoedeystvie na zápal pohrudnice indukovanú karageninu [11].

Existujú určité dôkazy naznačujú, že COX-2, ako aj COX-1, môžu byť prítomné v normálnej žalúdočnej sliznici [15,30], hotyane všetky výskumníci potvrdenie tejto [17]. V prípade COX-2 deystvitelnoopredelyaetsya v normálnej žalúdočnej sliznici, to ukazyvaetna jeho fyziologickú úlohu. Napríklad, keď sa žalúdočné nezmenenej slizistayaobolochka krysy vystavené stredne zheludochnyhrazdrazhiteley (zriedený alkohol), prispôsobuje (v rezultatepovyshennogo endogénne syntézy PG) na škodlivé pôsobenie boleesilnyh podnety - napríklad absolútneho etanolu [22]. V zhivotnyhselektivnye inhibítorov COX-2, rovnako ako tradičné ingibitorySOH-1 a COX-2, najmä indometacín zničiť to zaschitnoedeystvie- výsledky naznačujú, že COX-2PG deriváty hrajú kľúčovú úlohu pri ochrane slizníc obolochkizheludka reakcie [13]. Ďalšie experimentálne dáta tiež ukazyvayutna že Pg, deriváty COX-2 môže byť dôležité pri liečení vredovej choroby žalúdka [18, 26, 28], pretože rad ingibitorovSOH-2 a niektoré tradičné NSAID (indometacín), pomalé ihzazhivlenie. Avšak, aj keď nie je jasné, ako tieto poznatky mogutbyt prenesená na ľudí.

Klinické štúdie nimesulidu v osteoartritídy ukázali, že je porovnateľná s tradičnými NSAID, a to nielen pokiaľ ide o účinnosť, ale aj na výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov [9, 20] .Tak, v 4-týždňovej dvojito slepej porovnávacej testovacej skúšky priendoskopicheskom odhalil vredy v troch pacienti (7%) liečených diklofenaku sodného a jeden pacient (2%), prinimavshemnimesulid (rozdiel nie je významný). V rovnakej štúdii endoskopicheskividimye eróziou boli zistené u štyroch pacientov liečených nimesulidu dvoma - sodné soli diklofenaku (rozdiel nie je významný). Provedennyyanaliz nimesulid klinické štúdie tisícov pacientov ukázali, že liečivo nie je moc znižuje výskyt gastrointestinálnych účinkov kishechnyhpobochnyh [9].

Špeciálny Skóre Najčastejšie sa používa konvenčné NPVPpokazala že najbezpečnejšie proti slizničnej obolochkiZhKT je ibuprofén na 1200 mg / deň alebo menej, tento rozdiel však mizne pri priraďovaní vyššie dávky [10].

Na objasnenie účinku intragastrického pH na závažnosti povrezhdeniyslizistoy žalúdka spôsobenú NSAID, spetsialnayaeksperimentalnaya práca bola vykonaná. [24] V priebehu 3 hodín v žalúdku krysraznyh skupín udržuje pH 1,7 / 1,8 a 3,7, v období čase, keď boli intravenózne injikované s aspirínom alebo fyziologickým roztokom (kontrola) .Okazalos, že skupina krýs s žalúdočné pH 1,7 aspirín vyzyvalpoyavlenie krvácanie v žalúdočnej sliznice 100%, zatiaľ čo kakpri pH 3,7 je k žiadnemu poškodeniu bolo pozorované. Intravenóznej roztok vvedeniesolevogo pri pH v žalúdku 1,8 uľahčené poyavleniyugemorragy žalúdočnú sliznicu 1 až 8%. Tieto dáta ukázali, že intragastrického pH je rozhodujúci povrezhdeniislizistoy membráne žalúdka.

Niektorí autori zistili, že Pg majú antisekrečnej účinok, vyvíjaný na inhibíciu produkcie kyseliny chlorovodíkovej [2, 3b] .Avšak, pri priraďovaní NSAID získa rezultaty.Tak nerovnomerným, niektorí autori [25] zistili, že u pacientov s reumatoidnou artritídou (RA) je zvýšenie kyseliny (v porovnaní so zdravými), rastúce pod vplyvom indometacínu a ketoprofén. Iní zistili, že indometacín nemal žiadny vplyv na produkciu kyseliny, ako u pacientov s RA [1b] a zdravie. [21] Vykonáva pri monitorovaní pH revmatologiisutochnoe intragastrického Institute ukázali, že za vperiod NSAID u 70% pacientov s RA bez gastropatia registriruetsyaudlinenie dobe okyslenie v priebehu 360 min [I]. Takéto pokazatelmozhno považuje za rizikový faktor pre neskorší povrezhdeniyslizistoy žalúdka ako Metaanalýza 300 papierov ukázalo, že vred jazva v 100% prípadov v intragastrického pH >3,0 udržiavať po dobu najmenej 18 hodín, [5]. Tieto ustanovenia podtverzhdenyi naše dáta, ako u pacientov s reumatoidnou artritídou s NSAID gastropatiyamiproiskhodit významný (p<0,09) удлинение времени закисления (посравнению с больными РА без гастропатий) с одновременным снижениемощелачивающей функции желудка (р<0,03). Назначение больнымРА без гастропатий индометацина и диклофенака натрия приводитк усилению кислотообразующей функции соответственно в 70% и в20% случаев [1].

Nemáme žiadne údaje v literatúre o vplyve schitayuschegosyasamym bezpečné z tradičných NSAID gastrointestinálne - ibuprofen - nafunktsionalnoe stavu žalúdka. Avšak existujú prípady razvitiyayazvy dvanástnika žiarovky na pozadí "bezpečného" (1200) mgsut dávku ibuprofénu u pacientov s giperatsidnym stavu.

Pacient B., 46 rokov, hospitalizovaný na klinike Inštitúte revmatologiiRAMN vo februári 2000 s diagnózou reumatoidnej artritídy (séronegativního): artritída, aktivita 2, krok 1, funkčné nedostatochnostsustavov 1 stupeň. Keď dostanete Bolí sťažovali opuchom malých kĺbov rúk, zápästí, pravý plechevogosustavov, stuhnutosť kĺbov v ranných hodinách po dobu 3 hodín, slabosť, obmedzenie rozsahu pohybu v zápästí, plechevyhsustavah. Anamnéza známej, že chorý Sx mesiacov, kedy po zápale pľúc artritídy objavili sustavovkistey pri laboratórnom vyšetrení odhalila ESR zrýchlenie do53 SMP. Residence pridelený indometacín mgsut 75, 1200 zatemibuprofen mgsut, usporiadanom v lehote 2 mesiacov pred prijatím do nemocnice, bol vymenovaný dodatočne delagil250 mgsut po dobu 1,5 mesiaca. V roku 1994 bol EGD vyyavlenayazva duodenálnej žiarovka, o ktorom prinimalaranitidin. Neskôr pravidelne vyvstala sezónne bolesť vepigastrii v samotnej tieto doby trvalo niekoľko tabletokranitidina bola vykonaná endoskopia. V nemocnici laboratórne vyšetrenia odhalilo ESR zrýchlenie až 25 SMP, CRP 1,5 mg% lateks120. Na pozadí nedostatku sťažností z gastrointestinálneho traktu do tretieho dňa prebyvaniyav nemocničné diagnostické endoskopiu vykonané a odhalila giperemiyai sliznice antra edém, viac planárne erózii do0,2 mm, potiahnuté fibrínom, duodenálne žiarovka deformovaný hlienu jeho hyperemické, edematózne, viac ploskieerozii viditeľné na 0, 2 mm potiahnuté fibrínu. V deň endoskopia prisutochnoy pH-metria tvárou v tvár príprav nachádzajúce sa v tele zheludkagiperatsidnost výrobu kontinuálneho kyseliny, priemerná zasutki pH 0,6, sa doba predĺženia okyslením na 1040 minút. V dalneyshembyl menovaný nimesulidu 200 mgsut omeprazolu 40 mgsut. Cherez10 dní po opakovanej endoskopie pozorovať epitelizáciu eróziou žalúdka, udržuje 3-4 erózie v dvanástniku.

V literatúre doteraz žiadne správy o vplyve selektívny NSAID, ako je nimesulid, na funkčnom stave zheludka.My pozorovaný výskyt vredov u pacienta s normatsidnym stavu, ale predĺženie časového žalúdočnej okyslenie počas liečby nimesulidu.

Pacient D., 52 rokov, bolo v revmatologiiRAMN Institute klinike s diagnózou osteoartritídy, bezuzelkovaya formulára. Artróza 2 krok za Kelgrenu. Priznal sa sťažnosťami na bolesť v kolene, bedrách, drobné kĺby rúk, horšie večer av fizicheskoynagruzke, obmedziť rozsah pohybu v ľavom ramene sustave.Boli obťažovať asi 2 roky v kĺboch, boli po odnokratnyhpriemov 25 mg ortofena, masť aplikácie NSA zastavil. Z histórie: v roku 1985, kedy endoskopia odhalil žiarovky dvenadtsatiperstnoykishki vred, o ktorom ďalej zhoršenie držania neodnokratnyegospitalizatsii a antisekrečnej terapiu (ranitidín, obmedz). Posledné 3 roky boli poznačené sezónne okolopupochnoyoblasti bolesti, endoskopia nebola vykonaná v týchto obdobiach sám prinimalaomez. V novembri 1999, beriem nimesulidu s dobrou obezbolivayuschimeffektom pričom Enapom 50 mg, 250 mg aspirínu umožňuje podozrenie choroba koronárnych artérií a povysheniearterialnogo tlakom, ktorý nie je ďalej podtverdilis.Odnako, počas terapie s týmito liečivami boli bolesť a epigastrii.Enap aspirín boli zrušené a držal obmedz terapiu techenie7 dni kvôli prebiehajúcej príjem 100 mgsut nimesulidu. Gastralgiiproshli, prestal brať lieky. Od decembra 1999 nikakihlekarstv neprijme. Laboratórne testy uskoreniyaSOE, reumatoidnej faktor je negatívny. Vzhľadom k tomu, že je potrebné yazvennyyanamnez a terapiu NSAID tretím dňom gospitalizatsiibyla konala endoskopia. Odhalili prekrvenie a opuch v dutine, duodenálne deformácie žiarovka na hornom riadku stenke- "biele jazvy" 0,8 cm, umožňuje hovoriť o chtorubtsevanie vredov došlo niekoľko mesiacov nazad.Pri drží pažerákového sledovanie pH na pozadí vysadení lieku vtelí žalúdku odhalili normatsidnost výrobu kontinuálne kyseliny, priemernú hodnotu pH 2,0 hodiny a doba predĺženia zakisleniyado 780 minutes- v antra - alkalizácia dekompenzácia, sredniyrN za 2,6 hodín. Vzhľadom k tomu, že prítomnosť kĺbovej syndróm, yazvennyyanamnez dát EGD a prognostické indikátory pH metre bylnaznachen selektívne NSAID - nimesulidu 100 mgsut. Na štvrtej denpriema lieku pacient poznamenal mierne bolesti v nadbrušku, nevoľnosť, hnačka jediný. Pri opätovnom denne pH metriina ohm nimesulid terapia odhalila nasledovné: v žalúdku prekyslenie, produkcia kyseliny nepretržite, je priemerná hodnota pH 1,5 hodiny, udlinenievremeni okyslenie až 840 minutes- v antra - dekompenzácia alkalizácii, priemerná hodnota pH 2,0 za deň. Pri opätovnom endoskopia odhalili giperemiyaslizistoy antra a opuchy, hyperémia a opuch slizníc S.C. žiarovky 12, je horná stena - povrchová vredu 0,7 cm Nimesulid zrušený, priradený omeprazol 20 mgsut .. Na tretí deň zmizol "hladnú" bolesť v epigastriu, však začali označovať výskyt bolestí, tupyhboley v pravom hornom kvadrante, príležitostne pálenie záhy, ktoré sohranyalisv po dobu jedného týždňa a spadol na pozadí intramuskulárnu inektsiyno-kúpeľov. Pri vykonávaní ultrazvuk vnútornosti poznamenal tolkonalichie skloňovanie v krčku žlčníka, malé povyshenieehoplotnosti pankreasu. Laboratórne testy: v moči hladiny amylázy v normálnom rozmedzí, v biochemických analizekrovi normálnych pečeňových testov, bilirubín. Opakovaná endoskopia cherez8 dni odhalil nástup "červená jazva",

Tak, pacient s anamnézou ulceróznej uprostred nedelnoyterapii nimesulidu (celkovo 600 mg - 6 tabliet) yazvadvenadtsatiperstnoy vred objavili, že zrejme súvisí s žalúdočnej funkcie usileniemkislotoobrazuyuschey medzi dekompenzácia alkalizácii.

Tak dôležitý prognostický význam pre hodnotenie riskavozniknoveniya erozívnej a ulcerózna zmeny v sliznici pri priraďovaní ZhKTdazhe "zabezpečiť" NSAID (vrátane selektívne) majú základné každodenné sledovanie vnutrizheludochnogorN, čo je potvrdené klinickými vyššie uvedených príkladov.

literatúra

1. Alekseeva AV Účinok diklofenaku sodného a indometatsinana ukazovateľov každodenné sledovanie žalúdočnej sekrécie ubolnyh reumatoidnej artritídy. Diss.kand.med., Moskva, 1999.139 s.

2. Hrebeň AL, AA Sheptulin Účinnosť saytotekapri liečby žalúdočného vredu. Lekárske trhu, 1996, číslo 22, str.53.

3. Downey W. Úloha misoprostol lieku v liečbe gastropatia vyvolané nesteroidnými protizápalovými liekmi. Klin.revmatologiya 1992 №4, s.40-43.

4. Ivashkin VT Kyselina chlorovodíková a kyselina-zabolevaniya.Russky med.zhurnal, 1995, Vol.2, №1, s. 24-32.

5. Burget D. W., Chiverton K. D., R. H. Hunt Existuje optimaldegree kyseliny potlačenie pre hojenie pažerákové vredy? Modelof vzťah medzi hojenie vredov a kyseliny suppression.Gastroenterology, 1990, v. 99, str. 345-351.

6. Cohen M.M. Úloha endogénnych prostaglandínov v žalúdku secretionand slizničnej obrany. Clin.Invest.Med., 1987, V.10., P.226-231.

7. B. Cryer, Feldman M. cyklooxygenázy-1 a cyklooxygenázu-2selectively z široko používaných nesteroidných protizápalových drugs.Am.J.Med., 1998, v.l04, p.413-421.

8. Douthwaite A. H., Lintott S.A.M. Gastroskopicky observationof vplyvu aspirínu a niektorých ďalších látok na stomach.Lancet 1938, v.2, p. 1222-1225.

9. Feldman M., Alexander T. Ešte inhibítory cyklooxygenázy-2 providebenefits podobné tým z tradičných nesteroidné anti-inflammatorydrugs, s menšou gastrointestinálne toxicity? An.Intem.Med., 2000, v.132, p.134-143.

10. Garcia Rodriguez L. A. Variabilita riziká gastrointestinalcomplications s rôznou nesteroidných protizápalových drugs.Am.J.Med., 1998, v.104, p.30-34.

11. Girloy D. W., Colville-Nash P. R., Willis D. a kol. Induciblecyclooxygenase môže mať protizápalové vlastnosti. Nat.Med., 1999, v.5, p.698-701.

12. Glaser K., Sung M. L., O`Neill K. a kol. Etodolaku selectivelyinhibits ľudskej prostaglandín G / H syntázy 2 (PGHS-2) v závislosti na humanPGHS-1. Eur.J.PharmacoL, 1995, v.281, p. 107-111.

13. Gretzer B., Ehrlich K., Maricic N. a kol. Selektívne cyklooxygenáza-2inhibitors a ich vplyv na ochrannom účinku mildirritant potkana žalúdka. Br.J.Pharmacol., 1998, v.123, p.927-935.

14. Gretzer V., Knorth H., Chantraine M. a kol. Účinky diclofenacand L-745,337, selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 na tvorbu prostaglandinE2 v tkanive z ľudskej sliznicu hrubého čreva a chronickej burzitídy [abstrakt]. Gastroenterológia, 1998, v.ll4, A139.

15. Iseki S. Imunocytochemické lokalizácia cyklooxygenázy-1and cyklooxygenázy-2 v potkaním žalúdku. Histochem.J., 1995, V.27, p.323-328.

16. Janssen M., Baak L. C., Jansen J. B., a kol. Vplyv indometacinon intragastrického pH a múčky stimulovanej sérového gastrínu secretionin reumatoidnou artritídou patients.-Pharmacol.Ther., 1993, v.4, p.393-400.

17. Kargman S., Charleson S., Cartwright M. a kol. Characterizationof prostaglandín G / H syntázy 1 a 2 u potkanov, psov, opíc a humangastrointestinal plochy. Gastroenterológia, 1996, v.111, p.445-454.

18. Mizuno H., Sakamoto C, Matsuda K. a kol. Indukcia cyklooxygenázy-2 v žalúdočných lézií na sliznicu a jej inhibícia pomocou specificantagonist meškanie hojenie u myší. Gastoeaterology, 1997, v.112, p.387-97.

19. Panaro M. R., Padovano R., Sciulli M.G. a kol. Účinky ofnimesulide na konštitutívnych a indukovateľných prostanoidy biosynthesisin ľuďmi. Clin.Pharmacol.Ther., 1998, v.63, p.672-681.

20. Porto A., Almeida H., Cunha M. J., Macciocchi A. Dvakrát blindstudy vyhodnotenie endoskopicky znášanlivosť nimesulidu anddiclofenac na žalúdočnú sliznicu osteoartritídou pacientov. Eur.J.Rheumatol.Inflamm., 1994, V.14, p.33-38.

21. Rademaker J. W., Rainsford K. D., Stetsko P.I. a kol. Theeffect indometacínu vyvolané zmeny žalúdočnej sliznice na 24 h intragastricacidity a plazmové gastrínu koncentrácie u zdravých volunteers.Aliment.Pharmacol.Ther., 1995, V.9, №6, p.625-631.

22. Robert A., Nezamis J. E., Lancaster C. a kol. Mierne irritantsprevent žalúdočné nekrózy "adaptívne ochrana buniek"sprostredkované prostaglandíny. Am.J.PhysioL, 1983, v.245, p.113-121.

23. Roth S.H. Nesteroidné protizápalové liečivo gastropathy.Arch.Intern.Med., 1986, v.146, №10, p.1075-1076

24. Rowe P. H., Starlinger m.u., Kasdon E. a kol. Rodičovská aspirinand salicylát sodný plocha aqually škodlivá pre potkania gastricmucosa. Gastroenterology, 1987, v.93, p.863-867

25. Savarin V., Mela G. S., Zentilin P., Cimmino M.A. a al.Effect jedného mesiaca liečby nesteroidné anti-inflammatorydrugs (NSAID) na pH v žalúdku reumatoidnej artritídy patients.Dig.Dis.Sci., 1998, v.43, p.459-463.

26. Schmassmann A. Mechanizmus hojenie vredov a účinky ofnonsteroidal protizápalových liekov. Am.J.Med., 1998, v.104 (FOR), r.43-51.

27. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID inducedgastrointestinal complicatoins. J.Rheumatol., 1999, V.26 (Suppl.56), p.18-24.

28. Takahashi S., Shigeta J., Inoue H. a kol. Lokalizácia ofcyclooxygenase-2 a regulácia jej expresie mRNA v gastriculcers u potkanov. Am.J.PhysioL, 1998, v.275 (5 Part 1), p.1137-1145.

29. Wallace J. L., Bak A., McKnidht W. a spol. Cyclooxygenase1 podieľa na zápalovej odpovede u potkanov a myší: implicationsfor gastrointestinálne toxicity. Gastroenterológia, 1998, V.115, p.101-109.

30. Zimmerman K. C., Sarbia M., Schor K., Weber A.A. Constitutivecyclooxygenase-2 expresie v zdravej ľudskej a králičie gastricmucosa. Mol.Pharmacol., 1998, V.54, p.536-540.