Klinefelter syndróm (XXY dysgenéza semenných kanálikov), príznaky a liečba

Dodatočné X chromozóm sa nachádza v približne 0,2% plodov mužského a 0,1% živo narodených chlapcov. Medzi mužmi viac retardovaný X chromozóm zistený kmitočet 0,45-2,5%. Klasický pre Klinefelterovým syndróm je považovaný za genotyp XXY. Ďalšie genotypy - XXXY, xxxx alebo XXYY, alebo XXY / mozaika - sú považované za varianty tohto syndrómu.

Etiológie a patofyziológie Klinefelterovým syndrómom

Genotyp XXY vytvorené najčastejšie v dôsledku chromozomálne nondisjunkcia počas meiózy materských buniek, čím sa vytvorí vajcia s dvoma chromozómami X. meiotickej chybovosť pozitívne koreluje s vekom matky. Takéto nondisjunkcia chromozómov možno tiež pozorovať v priebehu spermatogenézy.
Po narodení dieťaťa a u pacientov s Klinefelterovým syndrómom nie sú žiadne mimoriadne stigma choroby. Chromozomálne vada v puberte. Semenných kanálikov nevyvíjajú v reakcii na zvyšujúce sa koncentrácie gonadotropínov, ale fibrotizující a gialiniziruyutsya ktorá robí semenníky malé a tesné. Obliteráciu semenných kanálikov vedúcich azoospermiou.
Okrem semenných kanálikov gonád pozorovať a porážka Leydigových bunkách. Keď testikulárne biopsia Leydigove bunky prezentované klastrov a vyzerajú hyperplastic. Avšak, bunková hmota sa zvyšuje, zdanlivá hyperplázia súvisí predovšetkým s poklesom objemu kanálikov. funkcia buniek je tiež narušená. sekrécia testosterónu sa znižuje, a preto označené kompenzačné zvýšenie sekrécie LH. Exogénne stimulácia Leydigových bunkách vedie k choriogonadotropín subnormálna koncentrácie testosterónu stúpať. Klinické príznaky androgénnej difitsita značne premenlivá. Niektorí pacienti sú úplne chýbajú sekundárne pohlavné znaky, zatiaľ čo iní vyzerajú nijako nelíši od zdravých jedincov.
Zvýšené koncentrácie LH stimuluje zvýšenú produkciu estradiolu a jej predchodcovia Leydigových bunkách. Relatívne vysoký pomer estradiolu / testosterónu koncentrácie, čo vedie k počtu pacientov k rozvoju feminizáciu a gynekomastia. Zvýšené koncentrácie estradiolu tiež zvýšiť produkciu GPSG pečene. Koncentrácia celkového testosterónu u pacientov, zvyčajne sa pohybuje v spodnej hranice normálu, ale koncentrácia voľného testosterónu je výrazne znížená.
Patogenéza niektorých symptómov spojených s týmto syndrómom - vrátane, ako je eunuchoidný proporcie tela, duševné poruchy - ešte nie je celkom známy.

testikulárne patológiu
Väčšina semenných kanálikoch a fibrozirovana hyalinizovanou, niektoré časti sú k dispozícii samostatný Sertoliho bunky a spermatogónií. Absencia elastických vlákien v plášti zo semenných kanálikov potvrdzuje disgeneticheskuyu prírodné porúch. Leydigove bunky sú prezentované zhluky a vyhľadať hyperplastická, aj keď ich celková hmotnosť je normálne.

Symptómy a príznaky syndrómu Klinefelterovým

Neexistujú žiadne špecifické príznaky okrem zlé školské výsledky v niektorých predmetoch, kým puberty nie je pozorovaný. To môže dôjsť k oneskoreniu puberty, ale zvyčajne nie viac ako 1 až 2 roky. Počas puberty, penis a miešok, rôzne stupne vývoja, u niektorých pacientov sa nelíši od zdravé. Väčšina pacientov (80%), je znížený rast vlasov na tvár a telo. hlavná výhrada je často gynekomastia, ktorá je prítomná vo viac ako polovica pacientov. Semenníky sú veľmi malé rozmery (<2 см в длине и <4 мл в объеме), плотные из-за фиброза и гиалинизации. Другими жалобами являются бесплодие и снижение либидо и потенции. Некоторые пациенты не могут описать словами трудности, которые они испытывают в ситуациях, когда необходимо раздеться в присутствии других мужчин. Возможно, ощущение собственной «ненормальности» из-за малого размера наружных гениталии и гинекомастии является причиной нарушений социальной адаптации, которая присутствует у некоторых больных. У пациентов с длительно существующим андрогенным дефицитом может выявляться существенное снижение минеральной плотности кости.

} {Modul direkt4

Pacienti so syndrómom Klinefelterovým zmenila proporcie tela, ale v skutočnosti nie sú eunuchoidný. nižšia dĺžka končatiny väčšia ako dĺžka časti trupu a hornej konechnostey- tak veľkosti postavy pubis na podlahu (ktorý odráža ďalší rast kostry) je väčší, než je rozmer od lonovej kosti ku korune (ktorý odráža axiálne rast kostra), a kyvná ramená menšia ako výška. Potom zmeny telesnej proporcie nie sú dôsledkom nedostatku androgénu je sám o sebe (ako rameno rozpätie je väčšia ako konečná výška).
Pacienti s Klinefelterovým syndrómom často označované duševné problémy, ale presný počet pacientov so znížením neznáme inteligencie. Vyznačujúci sa sociálnym vylúčením. Pacienti zvyčajne zníženie zložitosti a ambíciou, aby zostali pri konštantnej pracovisku.
Popísané niekoľko klinických a genotypové varianty Klinefelterovým syndrómu. Pacienti s tromi alebo viacerými chromozómov X, okrem malých semenníkov s semenných kanálikov hyalinizovanou, hypoplázia sekundárnych pohlavných znakov, azoospermia a zvýšenou koncentráciou gonadotropíny, obvykle označujú ťažké mentálnej retardácie. Prítomnosť prídavného chromozómu Y je spojená s agresívnym antisociálne správanie a výrazným akné. V rôznych prevedeniach, Klinefelterovom syndrómu často identifikované kostra deformácii - ako je nosník synostózy ramien, lakeť deformačné clinodactyly. U pacientov s mozaikou (XX / XXY) obvykle označujú menej naturálnych Klinefelterovým syndrómu. Títo jedinci môžu mať semenníky normálnej veľkosti, alebo dokonca byť plodný, ak semenníky obsahujú genotyp XY.
Ďalšie choroby, viac ako v početnosti populácie vyskytujúce sa na Klinefelterovým syndrómu zahŕňajú: chronická pľúcna choroba (emfyzém, chronická bronchitída), kŕčové žily, nádory vnegonadnyh terminálnych buniek, cerebrovaskulárne ochorenia, poruchy glukózovej tolerancie, primárne hypotyreózy a taurodantizm s časnými léziami zubov. Riziko rakoviny prsníka sa zvýšil o 20 krát.

laboratórne funkcie
Koncentrácie testosterónu znížená alebo normálne koncentrácie LH a FSH zvýšená. Azoospermia. Sexuálne chromatín pozitívny (viac ako 20% buniek má teľa bar) analýza chromozomálne karyotypu odhaľuje XXY.

Diferenciálna diagnostika Klinefelterovom syndrómu

Klinefelterov syndróm je potrebné odlíšiť od iných foriem hypogonadizmu. Malé husté semenníky sú znamením Klinefelterovým syndrómu. V sekundárnom hypogonadizmom, semenníky sú malé, ale flexibilné - v prípade, že debut choroba bola pred pubertou alebo atrofickej - v prípade hypogonadizmu debut prišiel po puberte. Ak je konzistencia syndrómu semenníkov Klinefelterovým nie je ako v získaných poškodenia semenných kanálikov. Zvýšené hladiny gonadotropínov udáva úroveň poškodenia semenníkov a chromozomálne analýza umožňuje, aby správne diagnostikovať. Tiež sú potrebné genetické štúdie odlíšiť klasický syndróm Klinefelterovým variantov.

Klinefelterov syndróm a jeho varianty: semenných kanálikov dysgenéza -vrozhdennoe chromozomálne NRP

Klinefelterov syndróm je jednou z najčastejších foriem primárneho hypogonadizmu a mužskej neplodnosti. Keď novorodenci neselektívny karyotyping ukázalo, že frekvencia výskytu genotypu 47, XXY novorodeneckú plody mužského pohlavia je 1: 700. Avšak, tam je pozoruhodný rozdiel medzi prevalenciou Klinefelterovým syndrómu u detí s diagnózou karyotypizácie v skríningu a dospelých. Ukázalo sa, že diagnóza je vyrobené len 25% jedincov s Klinefelterovým syndrómom vo svojom živote a menej ako 10% - v detskom veku. U pacientov s týmto syndrómom majú zvyčajne karyotyp 47, XXY a pozitívne X-chromatín v bukálnej škrabanie, aj keď rôzne vyhotovenia popísané sexuálny obsah chromozómu vrátane mosaicismu. V skutočnosti, všetky tieto možnosti na zníženie obsahu z dvoch chromozómov X a jeden Y, s výnimkou zriedkavých prípadov, iba obsah XX-rozšírenie sexuálnych sady chromozómov (3-4%).
Koncentrácia hormónov sa môže líšiť, a hladina testosterónu sa môže pohybovať od nízkej do normálneho rozmedzia. Okrem toho, rôzne fenotypy znamená čiastočné mosaicismus pohlavných chromozómov v normálnych XY-buniek rovnako ako iný citlivosť na androgény. Androgénne receptory sú ligand-dependentný transkripčné faktory, ktoré majú opakovanie polymorfizmus trinukleotidovou CAG. Zvyšovanie dĺžky repetíciami CAG znižuje trans-aktivačný aktivitu receptorov viažuci ligand. Zinn a kol. 35 vyšetrených s Klinefelterovým syndrómom a zistili, že iba genetický faktor, ktorý má vplyv na fenotyp bol trvania CAG repetíciami v funkčne aktívnej receptory androgénov. Trvanie duplikácia korelovala nepriamo úmerne s dĺžkou testosterónu závislé na organ - penis. Vedci nezistili žiadny vplyv z niektorého z rodičov, dedia chromozóm X (imprinting) alebo doklad jeho asymetrického deaktivácie. Na druhej strane, Zitzmann a kol. v štúdii 77 pacientov s Klinefelterovým syndrómom odhalili prevažujúci inaktiváciu krátke CAG alely potvrdené a spätnú väzbu medzi duplikáciu CAG a citlivosťou na androgény.
Najbežnejšími prejavmi Klinefelterovým syndrómu sú malé atrofickej semenníky kvôli semyavynoeyaschih gonadálnej tubuly a súvisiace azoospermia. Klinefelterov syndróm dochádza zriedka zakrpatenie, pravdepodobne v dôsledku prítomnosti troch génov SHOX / Phogat. Dospelé samce s karyotypom 47, XXY inklinujú byť vysoký a dosiahnuť rast v blízkosti 75 percentil, a to najmä z dôvodu neprimeranej dĺžky nohy, objavujúce sa v prepubertálnych období. Neošetrené dospelých mužov, najmä tých, ktoré sa zníženými koncentráciami pohlavných steroidov, majú vysoké riziko vzniku osteoporózy skupiny. Okrem toho, u pacientov so syndrómom Klinefelterovým výrazný nárast vo výskyte diabetu toku pľúc, autoimunitných lézií štítnej žľazy, skorých kazu, kŕčové žily, stasis dermatitída, cerebrovaskulárne choroby, chronické ochorenie pľúc a karcinómu prsníka. Tam sú konfliktné správy o karcinómu prsníka. Vedci zistili, žiadne prípady v skupine 696 mužov s Klinefelterovým syndrómom od dánskeho cytogenetiky pre registráciu však švédska štúdie 7 z 93 mužov s rakovinou prsníka utrpel Klinefelter syndróm. Priemerná dĺžka života je znížená v priemere o 2,1 rokov v porovnaní s kontrolnou skupinou, ale z koronárne srdcové ochorenia a úmrtnosti na rakovinu prostaty, je nižšia ako v populácii.
Pre-dospievajúci klinefelterov syndróm je charakterizovaný malými rozmermi nesestouplých semenníky a miešok je neúmerne dlhá dolné končatiny, behaviorálne a osobnostné poruchy a nižšiu priemernú verbálne IQ. Celková váha IQ žiadne významné rozdiely. Existujú ťažkosti predovšetkým v konkrétnych oblastiach, ako je jazyk a riešenie problémov. Nevyznačuje významnou oneskoreným vývojom, ktorý vyžaduje špeciálne školenia. V post-pubertálne gynekomastia vyskytujú aj iné príznaky nedostatku androgénov, ako je nedostatok telesného ochlpenia na tvári a tele, s malým penisom, slabé svaly a evnuhovidnoe postave.
Pacienti s Klinefelterovým syndrómom často označené pubertálne meškanie, a je tu vysoké riziko vzniku rakoviny koncových miestach bunkového extrago-, vrátane centrálneho nervového systému, mediastíne, oblasti krížovej kosti. Tieto nádory sa často vylučujú hCG a spôsobiť predčasné sexuálne vývoj u prepubertálnych pacientov. V súlade s tým, sa odporúča Karyotyping chlapca s nádormi koncových článkov.
testikulárne zapojenie je progresívna a gonadotropín-dependentný.
Po nástupe puberty gonadálnej počtu koncových buniek rýchlo klesá, a deje blokuje ďalšej tvorbe spermatogenézy. Semenníky u dospelých, vyznačujúci sa tým, rozšíreným fibrózou a semenných kanálikov hyalinization, neprítomnosti alebo vážne porušenie spermatogenézy a psevdoadenomatoznymi zhluky Leydigových bunkách. Hoci hyalinization kanáliky je často bežné, môže sa líšiť v rôznych pacientov a líšia, a to aj v semenníkoch rovnakého pacienta. Typicky, predkladané azoospermiya- pacienti, ktorých plodnosť bolo popísané, majú mosaicismus 46, XY / 47, XXY. S použitím chirurgické techniky spermií bola zistená u 50% "nemozaichnyh" pacientov s Klinefelterovým syndrómom. ICSI, izvelechennoy chirurgicky z semenníkov pacientov s Klinefelterovým syndrómom, čiastočný pozitívny vplyv používané na oplodnenie. Pri použití Tieto injekcie väčšinu detí, ktoré sa narodili otcom s Klinefelterovým syndrómom, malo normálne karyotyp. Avšak, zvýšený výskyt prípadov Aneu-ploidii pohlavných chromozómov a autozomy. V súčasnej dobe je v takýchto prípadoch sa odporúča vykonať preimplantačnej genetickú analýzu. To je možné (aj keď nie presne určiť), ktoré eyaku-lyaty získaný na začiatku puberty, môže obsahovať malé množstvo životaschopných spermií, ktoré môžu byť kriokonser-vírusový. V ďalších pokusoch najčastejšie pozitívneho výsledku (tj., Príprava spermií od semenných kanálikov), je možné len u pacientov s mozaikou 46, XY.
Nondisjunkcia v prvej alebo druhej fáze gametogenézu Mayo hrá dôležitú úlohu pri vzniku karyotypu 47, XXY. V 53% prípadov to vedie od nondisjunkcia otcovskej chromozómov počas prvej meiotickej fázy, 34% - nondisjunkcia materských chromozómov počas prvej meiotickej fázy, a 9% - výsledok nondisjunkcia počas meiózy druhej fázy. Iba 3% prípadov sú výsledkom postzigotnogo mitotické nondisjunkcia. Rané štúdie naznačujú, že vek otca je dôležitým etiologickým faktorom Klinefelterovým syndrómu. Avšak Lafrance a kol. V štúdii 228 pacientov s Klinefelterovým syndrómu nebola zistená choroba z dôvodu pokročilého veku otcov.
Diagnostika Klinefelterovým syndrómu je založená na fenotypových charakteristík a hormonálnych porúch. Diagnóza je potvrdená detekciou X-chromatín v bukálnej škrabanie a v prítomnosti 47, XXY karyotyp krvných buniek, kože alebo pohlavných žliaz. Po puberte obsah gonadotropínov (najmä FSH) je zvýšená. Produkcia testosterónu, obsah celkového a voľného testosterónu a metabolické klírensu testosterónu a estradiolu majú tendenciu klesať, zatiaľ čo koncentrácia estradiolu v normálnom rozmedzí, alebo zvýšiť. Keď testikulárne biopsia ukazuje charakteristickú vzor hyalinization semenných kanálikov, veľmi výrazný spermatogónie deficit a psevdoade nomatoznaya-Leydigových buniek agregáciu.
Liečba pacientov s Klinefelterovým syndrómom je náhrada androgénnej terapie, a to najmä u pacientov s meškanie alebo nedostatok sexuálneho vývoja, alebo osoby so zníženou veku a stupni vývoja obsahu testosterónu. Testosterón formulácie môžu ovplyvňovať vývoj sekundárnych pohlavných znakov, prevenciu vzniku osteoporózy, predchádzať alebo podporovať regresii gynekomastia a zlepšenie celkového zdravia. V prítomnosti nedostatkom testosterónu, a zvýšené hladiny gonadotropínov liečebných prípravkov testosterónu by čoskoro puberta začať s 50 mg testosterónu enanthát oleja vnútrosvalovo každé 4 týždne, s postupným zvyšovaním podľa potreby dávkovanie na dosiahnutie koncentrácií testosterónu zodpovedajúce veku a štádiu vývoja. Po období rastu a dozrievania pre liečbu transdermálne prípravky testosterónu môže byť použitý u dospelých (náplasti alebo gél). V súvislosti s liečbou testosterónom sa môže znížiť ginekomastii- pokiaľ dôjde k ošetreniu s významnou regresiou gynekomastia u svojich veľkých prejavov či psychickej nepohody pacienta možno aplikovať operáciu (mammoplasty). Až doteraz neboli vykonané žiadne štúdie o používaní a účinnosti inhibítorov aromatáz v liečbe gynekomastie s Klinefelterovým syndrómom. Včasná diagnóza, monitorovanie a spracovanie zlepšuje prognózu.

Chromatín-pozitívne varianty gonád semenných kanálikov

Varianty Klinefelterovým syndrómom
Pre prevedenie, klinefelterov syndróm odkazuje mosaicismus 46, XY / 47, XXY, a pacienti s viacerými X a Y chromozómov. So zvyšujúcim sa počtom chromozóme X začne prevládať mentálna retardácia a iných porúch, ako sú radioulnárního synostózy.

46, XX muži
Fenotypové muži s karyotypom 46, XX boli prvýkrát popísané v roku 1964. Výskyt je približne 1: 20.000 pôrodov. Obvykle sú tieto osoby majú samčie fenotyp, mužské psychologické identity pohlavia a semenníky sa histologické štruktúry, podobné charakteristiky pacientov s karyotypom 47, XXY. Menej ako 10% pacientov nájdených hypospadias alebo neurčitú konštrukciu vonkajšieho genitálu. 46, XX muži majú normálnu pomery tela-ich priemerná výška je nižšia ako 47, XXY alebo zdravých mužov, ale vyššie ako u žien. Rovnako ako u pacientov s 47, XXY, testosterón je znížená alebo spodnej hranicou normálu, obsah gonadotropínmi sa zvyšuje, a porucha spermatogenézy po puberty. Gynekomastia je prítomný v asi jednej tretine prípadov.
Prítomnosť semenníkov a mužskej sexuálnej diferenciácie u pacientov s 46, XX bol veľký tajomstvo. Avšak, paradox bola objasnená v rekombinantnej DNA výskum. Ako bolo ukázané na štúdiách s definíciu polymorfizmus dĺžky reštrikčných fragmentov (RFLP), človek s karyotypom 46, XX jeden chromozóm X od každého rodiča. Asi 80% mužov má XX špecifický pre úsek Y-chromozóm DNA distálnej krátkom ramene chromozómu Y translokovaný do distálnej časti krátkeho ramena chromozómu X materskej. Táto translokovaný časť môže mať rôzne dĺžky, ale vždy obsahuje SRY gén, ktorý kóduje faktor pri tvorbe semenníkov, a pseudo-autozomálne časť Y-chromozóm. V 30-40% prípadov u mužov časť translokáciu 46, XX zahŕňa PRKX / prky, nedávno určité génu proteínkinázy, homológne k X a Y chromozómov. Tak, 80% mužov XX hosť výmena XY častiach počas meiózy rodičovskými bunkami, čím sa vyrobí dva produkty: X gén chromozóm SRY F a Y chromozómu bez génu (v prípade, že posledný narodí dievča s XY gonadálnej gonád ). Menej ako 20% mužov s XX vyšetrenia neodhalilo žiadne úseky DNA, ktoré sú špecifické pre chromozómu Y, vrátane génu SRY a psevdoautosomnye časťami chromozómu Y. Také XX, Y DNA-negatívne muži sú zvyčajne označené hypospadias a môže mať príbuzné s pravého hermafroditismus.
Skutočnosť, že je nedostatok mužského XX špecifických pre gény chromozómu Y potvrdzuje, že vývoj semenníkov - a tak muž diferenciácie - môže dôjsť v neprítomnosti génu alebo génov, Y-chromozómu.

To môže byť dôsledkom:

1. mutácie (aktivovanej) alebo duplikácia "základný" autozomálne gén zahrnutý v difúz ferentsirovke muža (tj. SOX9);
2. mutácie, delécie alebo génovej odchýlky a inaktivácie chromozómu X, ktorý je supresor semenníkov;
3. mozaicismus obmedzené Y chromozómy (m. j. existuje iba v pohlavné žľazy). Ďalšie štúdie sú potrebné na objasnenie patogenézy mužskej diferenciácie a diferenciácie v 46, XX muža bez zavedeného Y-X-translokáciu a bez SRYgena.

Klinefelter syndróm Liečba

liečenie
Nedostatok androgénu sa pôsobí testosterónu prípravky. U pacientov s poruchou správania sa má dávka postupne zvyšovať, aby nedošlo k vyvolať agresiu. Počiatočná dávka testosterón enanthate alebo cypionate by mala byť 100 mg intramuskulárne každé 2-4 týždne, a ak je to tolerovaná dávka môže byť zvýšená na 200 mg každé 2 týždne. Pacienti s obsahom androgénov, blízko k normálu, nemusí vyžadovať androgény.

chirurgická liečba
Ak gynekomastia je významným kozmetický problém, vykonať mastektómii.

Pozorovanie a počasie
Po začatí androgénnej terapie, pacienti zvyčajne cítia oveľa lepšie. Avšak, psycho-sociálne problémy nemôžu byť vyriešené, aby kompenzovať im potrebujú pomoc terapeutov. Životnosť je obvykle nie sú ovplyvnené.