Onkologiya-

VG Savchenko

Hematológie Research Center, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

1. transplantácia krvotvorných kmeňových buniek - štádium v ​​liečbe pacientov s AML.

2. Voľba: veku a stavu pacienta, primeranosť chemoterapia pred transplantáciou kostnej drene, recidíva pred transplantáciou, prítomnosť kompatibilného darcu (alogénna transplantácia kostnej drene u).

3. Primeranosť porovnanie je možné len na základe analýzy randomizovaných skupín v rámci veľkého spoločného výskumu.

4. Účinnosť plnenia TCM sa hodnotí podľa rizikové skupiny definovanej cytogenetických abnormalít.

K dnešnému dňu boli štyri multicentrickej štúdie boli dokončené, vykonávali v Európe av Spojených štátoch, ktorej cieľom bolo porovnať účinnosť troch možností pre post-remisie terapia AML: intenzívny chemoterapia, autológna transplantácia kostnej drene, alogénna transplantácia kostnej drene (pozri tabuľku 1).

Poznámka: vo všetkých štúdiách po odznení boli náhodne rozdelené iba tých pacientov, ktorí nemali HLA zhodou darcu. Všetci pacienti, ktorí mali darcu, očakávaný výkon alogénnu BMT.

Ako výber pacientov (a už na začiatku vybraných podľa veku - mladší 50-55 rokov) počas klinických štúdií proti praniu špinavých peňazí v súlade s určitým protokolom, znázornené v tabuľke 2.

Poznámka: / - znak delí počet pacientov zaradených do štúdie, a počet pacientov zaradených do analýzy PR - kompletné remissiya- v [] zátvorke uvedené percento pacientov v PR, ktorí majú HLA zhodou darcu.

Z vyššie uvedených údajov vyplýva, že za prvé, nie všetci pacienti zaradení do štúdie, a potom sa do analýzy (v priemere odstránená 10% pacientov), ​​a za druhé, samozrejme, tak u niektorých pacientov dosiahne úplné remisie (~ 75%) - za tretie, v období konsolidácie remisie zahynúť určitú časť pacientov (6% - MRC- 2% - GOELAM, 5,3% - EORTC) - za štvrté, somatické stav pacienta alebo odmietnutie pacienta neumožňuje ďalšie spracovanie (54 8% - MRC- 36% - 43% US- - GOELAM, 31,3% - EORTC) - Po piate, u niektorých pacientov zaznamenané čoskoro relapsu (5,3% - MRC- 6% - GOELAM, 5,3% - EORTC). Okrem toho, nie všetci pacienti, ktorí boli randomizovaní, po úplnej liečebný program (tabuľka. 3).

Poznámka: * - MRC štúdie, v ktorej dostávali všetci pacienti 4 kurzy indukčné / konsolidácie, po ktorej boli pacienti randomizovaní do autológnej BMT alebo ukončenie terapii- títo pacienti neboli zahrnuté do výpočtu priemeru uskutočniteľnosti na zaobchádzanie s [2,3].

Percento spokojnosti plánovaných terapeutických skupinách (71% autológnej BMT oproti 88% pre PCT) signifikantne odlišná (p<0,00001).

Podľa výskumu prezentované HLA-kompatibilného darcu bol zistený u 22-26% pacientov, ktorí dosiahli remisiu. Podľa toho, čo je maximálny vek od 40 rokov do 55 rokov. Údaje o uskutočniteľnosti alogénne BMT sú uvedené v tabuľke. 4.

Percento pacientov, ktorí podstúpili alogénnu BMT, sa pohybuje v rozmedzí od 60% do 86% v rôznych štúdiách, ktoré môžu byť spojené s chemoterapiu. Napríklad, v MRC-štúdie, kde podiel uskutočniteľnosti allo-BMT veľmi nízke, transplantácia bola vykonaná po štyroch intenzívnych kurzov indukčné / konsolidácie, to znamená, že pacienti zomreli v období konsolidácie, nahromadené toxicita, odmietol vykonať transplantáciu kostnej drene [3]. V iných štúdiách chemoterapie pred alogénnou BMT nebol tak agresívny.

Všetky vyššie uvedené údaje svedčí fakt, že transplantácia kostnej drene je jediná fáza v liečení AML, a zvoleného podľa veku, prítomnosti alebo neprítomnosti HLA zhodou darcu (pre allo-BMT), fyzickom stave, sociálno-psychologické motivácie pacientov [4,8 ].

5. autológnej transplantácie kostnej drene supervysokodoznoy konsolidácie je kompletný remisie AML. Jeho dlhodobá účinnosť v porovnaní so štandardným konsolidácie sa odráža v tabuľke. 5. Analýza bola vykonaná v súlade s princípom "zámer liečiť"To znamená, že súčasťou a pacienti náhodne rozdelení do jednej alebo druhej možnosti liečby, ale kto pre toho či onoho dôvodu plánovanej ošetrenie nebolo [4,8].

* - štatisticky významné rozdiely

Pri posudzovaní prežívanie pacientov je vhodné posúdiť výsledky štúdie MRC samostatne, pretože jeho dizajn zahŕňa porovnaní autológnej BMT s ukončením liečby, alebo inými slovami, štyroch až piatich (piata - autológne BMT) chemoterapia. Táto štúdia preukázala, že autológna transplantáciou kostnej drene zlepšuje prežívanie bez ochorenia, ale nie je jasné, či je postup sám TCM hrá zásadnú úlohu, alebo je to účinok dodatočného piatom cykle chemoterapie [2,3,4]. V ďalších troch štúdiách podobné konštrukcie, iba jeden produkoval významné rozdiely v prežívaní bez ochorenia u pacientov. Predmetom kritiky EORTC / GIMEMA tejto štúdii boli výsledky štandardnou chemoterapiou: 30% prežívania bez ochorenia u pacientov mladších ako 55 rokov [13], že niektorí autori považujú za mimoriadne nízke v dôsledku veľmi nedostatočnej chemoterapia [8].

Ako viete, hlavné príčiny zlyhania chemoterapie u pacientov s AML, ktorí dosiahli kompletnú remisiu, relaps a smrť sú na liečbu. Pravdepodobnosť, že tieto udalosti počas transplantácie alebo chemoterapie sa odráža v tabuľke. 6.

Poznámka: * - jediný štúdiu, v ktorej nie je štatisticky významný rozdiel (p = 0,11).

Zrejmé štúdie záver sa stáva menšia pravdepodobnosť relapsu po transplantácii autológnej kostnej drene (aj keď skutočná auto-BMT je vytvorený len 70% z cieľa), avšak veľká úmrtnosť spojená s transplantáciou, neguje svoje výhody v analýze prežitia bez ochorenia. Mnohí autori naznačujú, že autológna transplantácia kostnej drene, môžu byť zahrnuté do programu liečby pacientov s AML v prvej remisii akejkoľvek skupiny cytogenetická prognózy za predpokladu zníženie úmrtnosti spojené s transplantáciou.

Analýza efektívnosti autológnej transplantácii kostnej drene, v závislosti od rizika cytogenetických markerov priznať, že sa jedná o príliš málo a nekonzistentné aby definitívne závery. Ako je vidieť, bez prejavu choroby prežitie po autológnej BMT sa líšia výrazne lepšie v skupine pacientov priaznivý (MRC a USA) a priemer predpovedí (USA) (tab. 7).

Poznámka: v zátvorke udáva počet pacientov * - štatisticky významné rozdiely.

Ak nie je k dispozícii možnosť posúdiť cytogenetických markerov do jednoduchých parametrov analýzy môžu byť zahrnuté pre predikciu: Počet leukocytov v nástupu ochorenia a FAB-varianty AML. Tieto GOELAM francúzska štúdie ukazujú, že v porovnaní s prežitím bez ochorenia štyri autológnej BMT nemá žiadnu výhodu oproti intenzívnej konsolidácie [7] (tabuľka. 8).

Poznámka: v zátvorke udáva počet pacientov

Údaje o vykonávaní autológnej transplantácie kostnej drene pacientom s AML v prvej remisii, podľa nášho centra sú uvedené v tabuľke. 9.

Také malé množstvo autológnej transplantácie kostnej drene vykonaných v našom centre je spojený s celkovou stratégiou liečby AML, ktorá nevedie postupu uvedeného. Výsledky malooptimistichny. Iba dvaja pacienti boli živí na načasovanie 38 a 137 mesiacov. Je potrebné poznamenať, že liečba pred transplantáciou bola vykonaná za štandardného programu 7 + 3. Realizácia auto-BMT bol prerušený na niekoľko rokov. Až v roku 2001, celkovo terapia stratégiu proti praniu peňazí stanovuje, že vykonávanie auto-BMT po 4 kurzy 7 + 3 + VP-16 u pacientov vo veku do 40 rokov, ktorí nemajú súrodencov, a nájdené škodlivé chromozomálnych aberácií.

6. a) Analýza účinnosti alogénnu transplantáciu kostnej drene, okrem splnenia skupinám cytogenetické prognózu, by malo byť vykonané aj pomocou tzv princípe darcu áno / nie darcu. skupinu "no donor" zahŕňala pacientov, ktorí majú HLA zhodou darcu nebol nájdený, a ich vek je porovnateľná u pacientov s allo-BMT. Bez známok ochorenia päťročné prežitie pacientov podľa troch štúdiách v závislosti na cytogenetickú rizika je uvedené v tabuľke. 10.

Poznámka: v zátvorke udáva počet pacientov zvýraznená štatisticky rôznych ukazovateľov

Rovnako ako v situácii s analýzou dát autológnej BMT zrejmé heterogenita týchto výsledkov. Napríklad, ak anglický štúdie allo-BMT je absolútna výhodu len u pacientov, u štandardného rizikovej skupiny pred chemoterapiou, kombinovaná americká štúdia, štatisticky významný rozdiel v prospech allo-BMT pacientov získaných zo skupiny priaznivé a zlé riziká. V tretej štúdii EORTC / GIMEMA prežitia bez nebol štatisticky významný rozdiel v oboch skupinách. Ukazovatele pravdepodobnosť recidívy u pacientov zo skupiny allo-BMT a chemoterapie sú tiež nie je rovnaký význam v dvoch štúdiách, MRC a EORTC, okrem štandardnej rizikové skupiny [3,4,10] (tab. 11).

Poznámka: * štatisticky významné rozdiely.

Takýto zjavný rozpor vo výsledkoch pridružených, samozrejme, s malým počtom analyzovaných pacientov v skupinách cytogenetické prognózu, s rôznymi vzormi a objemové štúdie chemoterapii, rôzne definície predikcie skupín. Je však potrebné zdôrazniť, že vylúčenie cytogenetických značky do spoločnej skupiny pacientov porovnaním účinnosti allo-BMT s chemoterapiou (darcom / darca nie) ukazuje významné rozdiely v prežívaní bez ochorenia: MRC - 54% oproti 42%, EORTC - 46% vs. 33% , Celkové prežívanie pacientov, ktorí podstúpili allo-BMT alebo chemoterapie sa nelíšili [2,8,10].

Ako demontovať vyššie prognostické funkcie môžu byť jednoduché: počet bielych krviniek a AML prevedení. Na základe tejto analýzy, francúzskej Vedci tiež nepodarilo identifikovať všetky rozdiely v prežívaní bez ochorenia u pacientov, ktorí podstúpili allo-BMT alebo konsolidácie vysokej [7] (tabuľka 12).

Všeobecne platí, že analýza prežitia bez ochorenia, bez ohľadu na nebezpečenstvo v tejto štúdii tiež produkoval štatisticky významné rozdiely: 44% (donor) a 38% (žiadny donor).

Jediný údaj zjednotenie všetkých štyroch štúdiách bola mortalita transplantácie: MRC - 19%, EORTC - 17%, 22% GOELAM-, US-medziskupiny - 20% [3,13,7,5].

Ak zhrnieme výsledky analýzy účinnosti transplantáciu alogénnej kostnej drene a chemoterapii, môžeme konštatovať, že odpoveď na otázku, koho a kto robiť alogénna transplantácia kostnej drene, neexistuje. Všetky odpovede sú oprávnené v rámci každej jednotlivej štúdie. Pre všeobecný záver príliš málo pacientov v skupinách sú príliš rozdielne dizajn štúdie.

Napriek tomu je zrejmé, že transplantácia alogénnu kostná dreň zlepšuje prežívanie bez známok ochorenia u pacientov. Tieto rozdiely sa môžu stať viac na význame, to znamená, že vplyv na celkové prežitie, ak je nižšie percento úmrtnosti spojenej s postupom transplantácie kostnej drene (použitie periférnej krvi kmeňových buniek, nemyeloablativní prípravného režimu).

6. b) Analýza účinnosti alogénnou transplantáciou kostnej drene v porovnaní s chemoterapiou môže byť vykonané pomocou dvojitého spôsobu, ak sa u pacienta, ktorý podstúpil transplantáciu v databáze uzavreté dva "dvojča" - pacienti, uzavreté podľa veku, AML prevedenie, charakteristiky AML remisii a doba trvania remisie pred BMT, chemoterapia rovnakým objemom. V tomto teste, všetky výhody v prospech alogénne BMT [1] (tabuľka. 13).

Poznámka: * - rozdiely sú veľmi významné p<0,03

Títo výskumníci tvrdia, že alogénna transplantácia kostnej drene, ktoré sa majú vykonať u všetkých pacientov s AML, ktorí majú HLA-totožný súrodenec, bez ohľadu na skupinu akékoľvek prognózy. Pre potvrdenie tejto polohy v Nemecku inicioval štúdiu, ktorého cieľom je porovnať tri varianty po remisii terapii (alogénnou, autológna transplantáciou kostnej drene, chemoterapia). A náhodný výber pred začatím liečby budú vykonávané, musí byť program chemoterapie vykonaná v prísnom časovom horizonte, bude porovnávacia skupina je dané všetkými údajmi prognóza bude zaradených viac ako 2000 pacientov. Jedinou výnimkou sú tuhé princípy štúdie budú pacienti s viacerými chromozómy - budú ponúkané alogénnej transplantácii kostnej drene ihneď po dosiahnutí remisie (súvisiace alebo nesúvisiace s).

Nesporným dôkazy o výhodách alogénnou transplantáciou kostnej drene, môžu tiež slúžiť ako analýza liečby pacientov s AML v prvej remisii (15-55 rokov), z ktorých všetky boli pozorované a spracované v oblasti UK Severnej [11]. Takže zo 133 pacientov, kompletné remisie bolo dosiahnuté u 92 (69%). Po dvoch vstupných školení a dvoch cykloch konsolidácie (minúty MRC-10), boli všetci pacienti z liečby, a tých, ktorí boli HLA-kompatibilný transplantácia darcu alogénnej kostnej drene bol vykonaný. Z celkového počtu 54 pacientov mladších ako 40 rokov, bolo zistené 27 darcov. 21 vykonáva allo-BMT. Bez relapsu 10-ročné prežitie po remisie pacient neukončil liečbu, 24% a 62% (p<0,03) - у больных, которым выполнена алло-ТКМ. Число анализируемых пациентов невелико, и данные представлены из одного центра, но преимуществом этого исследования является то, что все пациенты из одного региона и четко отслежены.

Dáta z nášho mesta o vykonávaní alogénne BMT s AML v prvej remisii sú uvedené v tabuľke. 14.

Výsledky našej malej štúdii plne potvrdzujú výsledky iných autorov: nízka miera recidívy, ale vysokú úmrtnosť z TCM

7. Realizácia oboch autológna a alogénna transplantácia kostnej drene u pacientov s AML v prvej remisii nerieši globálne problémy liečby tohto ochorenia, ako polovica pacientov - ľudí starších ako 60 rokov, kompletné remisie je dosiahnuté iba v dvoch tretín pacientov mladších ako 60 rokov, a navyše - všetky ostatné aspekty výberu. Avšak, transplantácia kostnej drene, najmä alogénnu - je nový spôsob zacielenia nádoru. Alogénna BMT vyvolávajúce tento jav ako "reakcie štepu proti leukémii" - najúčinnejší protinádorové účinky, je odrazový mostík pre modelovanie a vytvorenie novej metódy imunoterapia, ktoré nevyžadujú ako samotný TCM, s veľkým počtom vedľajších účinkov.

Referencie:

1. Th. Buechner, R. P. Gale et al. Blood 1993 vol.82 N 10 dodatok 1 $ 168a.

2. AK Burnett, AH Goldstone, RMF Stevens et al The Lancet 1998 v 351 pp 700-70.

3. AK Burnett, AH Goldstone, K.Wheatley kolies Akútna Leukémie VII, 1998, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, str 1093-1096.

4. AK Burnett vzdelávacie kniha piateho kongresu EHA, jún 25-28, 2000, Birmingham, UK, pp 51-58.

5. P.Cassileth, DP Harrington, FR Appelbaum kolies N Engl J Med 1998 v 339 pp 1649-1656.

6. I.M.Hann, RF Stevens, AH Goldstonova et al Blood 1997 v 89 N 7 s 2311-18.

7. JL Harousseau JY Cahn, B.Pignon et al Blood 1997 V 90 N 8 s 2978-86.

8. JL Harousseau, B.Pignon, M.P.Chevalier a JY Cahn al Akútna Leukémie VIII, 2001, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, str 661-664.

9. JL Harosseau. Náučná kniha šiestej kongresu EHA, jún 21-24, 2001, Frankfurt nad Mohanom, Nemecko, pp 152-158.

10. S.Keating, T. de Witte, S. et al Suciu Br J Haematol 1998 v 102 pp 1874-1882.

11. Proctor et al. Leukémia 1995 vol.9 No7 pp.1246-1251.

12. M.Slovak, KJ.Kopecky, P.Cassileth et al Blood 2000 96 N v 13 pp 4075-83.

13. RA Zittoun, F.Mandelli, R.Willemze kolies N Engl J Med 1995 332 v N 4 s 217-23.