Kortizolu a nadobličky androgénov

steroidogenézy
Hlavné hormóny kôry nadobličiek, sú kortizol, aldosterón a androgénov.
Syntetická cesta z adrenálnych steroidov boli objasnené na základe analýzy steroidov enzýmy. Väčšina z týchto enzýmov patrí do skupiny oxidáz P450. P450_SCC (CYP11A kódovaná génom lokalizovaný na chromozóme 15) štiepi postranného reťazca cholesterolu. R450s11 enzýmu (kódovaná génom CYP11 1, ktorý sa nachádza na chromozóme 8) katalyzuje hydroxyláciu 1 11 11-deoxykortizolu a deoxykortikosterónu (DOC), v danom poradí, za vzniku kortizolu a kortikosterónu v ok oblastiach a nosníka. Bunky Zona glomerulosa 2 CYP11 gén (tiež lokalizovaný na chromozóme 8) kóduje enzým R450aldo (aldosteronsyntázy), ktorý katalyzuje 11-hydroxylácia, 18-hydroxylácia a oxidácia-18 11-OK, transformácia na kortikosterónu a ďalšie - až 18-hydroxylu sikortikosteron a aldosterón. Všetky tieto reakcie prebiehajú v mitochondriách buniek. V endoplazmatickom retikule P450c17 enzýmu (kódovaná génom CYP17, ktorý sa nachádza na chromozóme 10) má 17 -gidroksilaznoy a 17,20-lyázy aktivity. Tu R450s21 enzýmu (CYP21A2 gén kódovaný) hydroxylácie progesterón a 17-Hydroxyprogesterón 21-teho atómu uhlíka. W a -gidroksisteroiddegidrogenaznoy ^5.4-izomerázy má rovnaký mikrozomálny enzým, ktorý nepatrí do skupiny cytochrómu P450.

Zone a steroidogenézy
Vzhľadom na rozdiely vo enzýmov glomerulárnych a dvoch vnútorných zón kôry nadobličiek funguje ako dvoch žliaz, ktoré sú rozdielne regulované a vylučujú rôzne hormóny. Takže v glomerulárnej zóne, produkovať aldosterón, nie je 17-hydroxylázy, a preto nemôžu byť syntéza 17 ° C-17 -gidroksiprogesterona hydroxypregnenolonu a je prekurzorom kortizolu a adrenálnych androgénov. Syntéza aldosterónu buniek tejto zóny je nastaviteľná renín-angiotenzínového systému a draslík.
Beam a čisté zóny vyrábať kortizolu, androgénov a malé množstvo estrogénu. Tieto zóny sú upravené najmä ACTH. Nie sú vyjadrené CYP11V2 gén (kódujúci R450aldo), a preto premenu 11-OK v aldosterónu nemožné.

Absorpcia a syntéza cholesterolu
Syntéza kortizolu a androgénov v nosníka a čistých pásom (rovnako ako pri syntéze iných steroidných hormónov) začína s cholesterolom. Hlavným zdrojom cholesterolu pre nadobličiek sú plazmatické lipoproteíny, hoci cholesterol sa syntetizuje z kyseliny octovej a v samotných nadobličiek. Cholesterol podiel pochádzajúci z LDL, čo predstavuje 80% svojich rezerv v nadobličkách. Po stimulácii týchto žliaz sú rýchlo steroidy syntetizované z malého množstva voľného cholesterolu. Súčasne aktivuje hydrolýzu uložených esterov cholesterolu, zachytenie lipoproteín amplifikovaný z plazmy a urýchľuje syntézu cholesterolu z acetátu. Tieto rýchle reakcie sprostredkovaná regulácia steroidogenézy akútnej proteínu (hviezda) - mitochondriálnej fosfoproteínov, ktorý urýchľuje transport cholesterolu z vonkajšej do vnútornej mitochondriálnej membrány. Génové mutácie STAR základom kongenitálna adrenálna hyperplázia lipoidnú, preberá je narodenie vyznačuje závažným nedostatkom kortizolu a aldosterónu.

metabolizmus cholesterolu
Reakcia, obmedzenie rýchlosti steroidogenézy v nadobličkách, je premena cholesterolu pregnenolonu, a že táto reakcia je hlavným predmetom ACTH vplyvu. To sa vyskytuje v mitochondriách a obsahuje dve hydroxylácia nasleduje štiepenie postranného reťazca cholesterolu. Všetky tieto transformácie sú katalyzované jedného enzýmu - CYP11A. Každý stupeň vyžaduje prítomnosť kyslíka a elektrónového páru, ktorý slúži ako donor NADPH. Flavoproteínov adrenodoxin prenáša tieto elektróny na proteín adrenodoxin železo-oxid a jeho CYP11A. Ako adrenodoxin a adrenodoxin účasti v reakcii katalyzovanej CYP11B1. Prenos elektrónov cytochrómu P450 mikrozomálnych dochádza s P450 reduktáza (druhý flavoproteínov). Pregnolon vytvorená pre ďalšie transformácie musí opustiť mitochondrie.

syntéza kortizolu
syntézy kortizolu predchádza 17-hydroxyláciou pregnenolonu tvoriť -gidroksipregnenolona 17 pod pôsobením enzýmu CYP17 v hladkom endoplazmatickom retikule. Potom sa 5,6-dvojitá väzba v 17 -gidroksipregnenolone premenená 4,5-dvojitej väzby pôsobením enzýmu komplexu W-hydroxysteroiddehydrogenázou dehydrogenáza: ^5.4-oksosteroidizomerazy, ktorý je tiež lokalizovaný v hladkom endoplazmatickom retikule. Alternatívne (menej významná) reakcie vyskytujúce sa v oblasti lúča znižuje konverziu pregnenolonu na progesterón a ďalej - 17 -gidroksiprogesteron.
V ďalšej fáze, ktorá sa opäť objaví v mikrozómoch a katalyzované CYP21A2, je 21-hydroxylácia 17 -gidroksiprogesterona za vzniku 11-deoxykortizolu. Táto zlúčenina sa podrobí na 11-hydroxyláciou v mitochondriách (CYP11B1) za vzniku kortizolu. Lúč a oblasti sieťoviny sú vytvorené ako 11-ok, 18-gidroksidezoksikortikosteron a kortikosterónu. Avšak, ako bolo uvedené vyššie, nedostatok v týchto zónach CYP11B2 mitochondriálnej enzým eliminuje možnosť syntézy aldosterónu v nich. V bazálnych podmienok (tj. V neprítomnosti napätia) rozsahov rýchlosti sekrécie kortizolu od 8 do 25 mg (22 až 69 mM), priemerne 9,2 mg (25 umol) za deň.

Video: Kortizol a športy

syntéza androgénov
Vzdelanie nadobličiek androgénov z pregnenolone a progesterón vyžaduje predchádzajúce hydroxylácii 17 (CYP17), čo je nemožné v glomerulárnou oblasti. Najväčšie množstvo androgénov je tvorený konverziou zlúčeniny -gidroksipregnenolona 17 až 19 atómami uhlíka, - DHEA a DHEA-sulfát. Mikrozomálne 17,20-desmolase (CYP17) sa oddelí od 17 -gidroksipregnenolona jej postranný reťazec dvoch-uhlíka v polohe 17, čo vedie k tvorbe DHEA, ktorý obsahuje ketoskupinu v polohe C₁₇. DHEA za sulfokinazy prevedie na DHEA-sulfát (reverzibilná reakcia). Ďalšie adrenálna androgénu, androsténdión, vytvorené najmä z DHEA (za pôsobenia CYP17) a prípadne i 17 -gidroksiprogesterona (tiež za pôsobenia CYP17). Androstendiónu môže byť premenený na testosterón, keď nadobličky vylučovať minimálne množstvo druhej. Samy o sebe, nadobličiek androgénov (DHEA, DHEA-sulfát, androstendiónu) majú veľmi slabú androgénne aktivitu a maskulinizující účinok týchto zlúčenín je vzhľadom na ich periférnej konverzie na aktívnejší androgén - dihydrotestosterón a testosterónu. DHEA a DHEA-sulfát sú vylučované nadobličiek vo veľkom množstve, než androstendiónu, ale kvalitatívne druhý je dôležité, pretože je ľahšie otočenie na periférii testosterónu. V poslednej dobe bolo preukázané, že syntéza niektorých steroidných hormónov sa vyskytuje v nervovom tkanive a srdce, kde sú, zdá sa, ako parakrinný alebo autokrinný faktorov. Steroidov enzýmy (napr, W-hydroxysteroiddehydrogenázou dehydrogenázy a aromatázy) sú vyjadrené v mnohých tkanivách.

regulácia sekrécie

Sekrécie CRH a ACTH
ACTH, tropný hormón k nosníku a sieťkou nadobličiek zón je hlavným regulátorom kortizolu a nadobličiek androgénov výroby. Avšak úprava týchto postupov hrajú úlohu, a látky vyrábané v nadobličkách samotných - neurotransmiterov, neuropeptidov a oxidu dusnatého. Sekrécia ACTH, podľa poradia, je regulovaný CNS a hypotalamus, kde vyrábané neurotransmitery, kortikotropín uvoľňujúci hormón (CRH) a arginín vazopresín (AVP). kontrola neuroendokrinných sekrécie CRH a ACTH dosiahnuté troma mechanizmami.

Účinok ACTH z kôry nadobličiek
Už počas prvých minút po podaní ACTH zvyšuje hladinu steroidu v plazme. Nadobličky zvýšená syntéza RNA, DNA a bielkoviny. Chronická stimulácia ACTH vedie k hyperpláziu a hypertrofiu nadobličiek, a naopak - nedostatok ACTH inhibuje steroidov a je sprevádzaná kôry nadobličiek atrofia, zníženie hmotnosti týchto žliaz a proteínu a nukleových kyselín v ňom.

ACTH a steroidogenézy
CRF sa viaže s vysokou afinitou na ich receptory na plazmatickú membránu buniek kôry nadobličiek, ktorá vedie k aktivácii adenylátcyklázy a zvýšenie množstva cAMP v bunkách. Ten zase aktivuje intracelulárnu proteínové kinázy a hviezda. Zvýšenie cholesterolesterasa aktivitu, inhibujú syntézu esterov cholesterolu a zvyšuje zachytávanie lipoproteín kôru nadobličiek. To všetko urýchľuje tvorbu voľného cholesterolu a jeho interakcie s enzýmami štiepi postranný reťazec (P450scc alebo CYP11A1) za vzniku A5-Pregnenolon. Táto reakcia, ako už bolo spomenuté, obmedzenie rýchlosti steroidogenézy.

} {Modul direkt4

neuroendokrinný regulácia
sekrécia kortizolu prísne kontrolovaná ACTH a koncentrácie kortizolu hladiny ACTH v plazme sa pohybuje paralelne. Neuroendokrinné regulácia kôry nadobličiek sa skladá z troch mechanizmov: 1), epizodické sekrécie a regulácie denného ritma- 2) reakciou hypotalamus-hypofýza-nadobličky) systému (HPA na stres-3) inhibíciu sekrécie ACTH kortizolu prostredníctvom mechanizmu spätnej väzby.

1. Cirkadiánní rytmus. Na epizodické sekrécia kortizolu denný rytmus uložené definované centrálneho nervového systému, ktorý reguluje množstvo emisií a amplitúdy sekrečnú CRH a ACTH. Sekrécia kortizolu, nízka v neskorých večerných hodinách, pokračovali v poklese v prvých hodinách spánku. Potom sa začne zvyšovať, ale po prebudení opäť klesne. Pre maximálnu sekréciu kortizolu do asi polovica z celkového denného množstva. Na pozadí postupného zníženia kortizolu v popoludňajších hodinách stúpli nižšia amplitúde spojené s príjmom potravy a telesnú aktivitu. Dynamika sekrécia kortizolu môže výrazne líšiť od osoby k osobe, a to aj v rovnakej osobe v závislosti od povahy spánku, cyklu svetlo-tma a časovanie jedál. Cirkadiánní rytmus sekrécie tiež zmeny vo fyzickom (závažné ochorenie, operácia, úraz a hladovanie) a psychického stresu (strachu, endogénne depresie, manickej fázy maniodepresívna psychózy). To je narušená a patologických procesov v centrálnom nervovom systéme a hypofýzy, Cushingov syndróm, kortizolu metabolické zmeny, chronické zlyhanie obličiek, a alkoholizmu. Cyproheptadinu s antiserotoninergicheskim účinok potláča cirkadiánní rytmus sekrécie kortizolu, ale iné liečivá zvyčajne nemajú meniť.
2. Reakcia na stres. ACTH a kortizolu plazmatické hladiny sú zvýšené v prvých minútach operáciu alebo poklesu hladiny glukózy v plazme predĺžená stres eliminuje denný rytmus sekrécie týchto hormónov. Reakcia na stres začína v centrálnom nervovom systéme a je sprevádzaný zvýšenou sekréciou CRH a ACTH. Predchádzajúce podanie glukokortikoidov, ako aj ich rozšírené endogénnych produktov v Cushingovho syndrómu, blokuje ACTH a kortizolu reakcie na stres. Naopak, po adrenalektomii ACTH reakcii na stres sa zvyšuje. Regulácia systému HPA je zapojený a imunitný systém. Napríklad, interleukín-1 (IL-1), stimuluje sekréciu ACTH a kortizolu blokuje IL-1 syntézy.
3. Inhibícia mechanizmu spätnej väzby. Tretí mechanizmus regulujúci sekréciu ACTH a kortizolu je inhibícia sekrécie glukokortikoidov, ktoré negatívne spätnou väzbou mechanizmus pôsobí na hypotalamus a hypofýzy. Že ich účinok je realizovaná dvoma spôsobmi.

Prudké brzdenie sekrécia ACTH je závislá na rýchlosti zvyšovanie úrovne glukokortikoidov, ale nie na ich dávke. Reakcia prebieha rýchlo (počas prvých minút), krátke trvanie (menej ako 10 minút), a je sprostredkovaná, sa zdá byť membrány, skôr než klasické cytozolové receptory glukokortikoidov. Oneskorené a predĺžená potláčanie sekrécie ACTH závisí na dobe pôsobenia glukokortikoidov, a ich dávkovanie. Keď predĺžené podanie hladiny glukokortikoidov, ACTH naďalej klesá a stráca citlivosť na stimulujúce vplyvy. Nakoniec toto vedie k úplnému zastaveniu sekrécie CRH a ACTH a atrofia lúča a retikulárne zón kôry nadobličiek. Toto potlačenie systému HPA je realizovaná, zdá sa, že prostredníctvom klasickej receptory glukokortikoidov.

Účinok ACTH na produkciu androgénov
Výroba nadobličiek androgénov u dospelých sa riadi tiež ACTH. Daily rim sekrécia DHEA a androsténdión zhoduje s tými, ACTH a kortizolu. ACTH rýchlo zvyšuje hladiny DHEA a androsténdión v plazme a glukokortikoidy znížiť ich obsah. DHEA-sulfát sa pomaly metabolizuje a je teda v priebehu dňa, keď hladina v plazme je stabilný. Dlhú dobu sme predpokladali existenciu určitého hypofýzy hormón, ktorý reguluje sekréciu androgénov nadobličiek, ale toto nebolo potvrdené.

Metabolizmus kortizolu a androgénov nadobličiek

V priebehu ich metabolizmu tieto steroidy strácajú aktivitu a tvoriť konjugáty s kyselinou glukurónovou a sírovou rozpustnosti získava vody. Neaktívne konjugovanej zlúčeniny ľahko vylučujú močom. Metabolizmu steroidov a konjugácie dochádza predovšetkým vo výstupe moči pecheni- 90% týchto metabolitov.

Metabolizmus a vylučovanie kortizolu
Pred jeho elimináciu v kortizolu v moči podstúpi rôzne transformácie. V nezmenenej výkonom menším ako 1% vylučovaného kortizolu.

Premena v pečeni
Medzi metabolických premenách kortizolu v pečeni najdôležitejšie, z kvantitatívneho hľadiska sa jedná o nevratný inaktiváciu ⁴-reduktázy, ktoré sa regeneruje 4,5-dvojitej väzby v kruhu A. Produkt tejto reakcie digidrokortizol, pôsobením 3-gidroksistero iddegidrogenazy premenený tetrahydrokortisol. Významná množstvo kortizolu je tiež vystavená pôsobeniu 11 - gidroksisteroiddegidro dehydrogenázy, stáva biologicky neaktívne kortizón, ktorý pod vplyvom vyššie uvedených enzýmov je vytvorená tetragidrokortizon. Tetrahydrokortisol a tetragidrokortizon môže byť kyselina kortoevye. Všetky tieto transformácie spôsobí vylučovanie približne rovnakých množstvo kortizolu a kortizónu metabolitov. V metabolizmu kortizolu a kortizónu sú tiež vytvorené a kortoly kortolony a (v menšej miere) iné zlúčeniny (napr., 6 -gidrokortizol).

Konjugácie v pečeni
Viac ako 95% z kortizolu a kortizónu metabolitu v pečeni za vzniku konjugátov so zvyškami kyseliny glukurónovej a kyseliny sírovej, a v tejto forme sú znovu zavedené do krvi a vylučuje močom. Kvantitatívne dôležitejšie je konjugácia s kyselinou glukurónovou (v skupine s hydro-ksilnuyu v Z-polohe).

Zmeny vôle a metabolizmus
Na kortizolu metabolizmu, rad podmienky ovplyvňujú. V detstve a v starobe sa spomalil. Chronické ochorenie pečene sprevádzané poklesom vylučovania metabolitov kortizolu v moči, aj keď jeho koncentrácia v plazme zostáva normálne. V hypotyreózy metabolizmus kortizolu spomaľuje a znižuje jeho vylučovanie močom. Hypertyreózy, vyznačujúci sa tým, protiľahlých zmien. Klírens znížená kortizolu počas pôstu a anorexia, rovnako ako v priebehu tehotenstva (vzhľadom k vyšším úrovniam DRG). U dojčiat 6 -gidrokortizol stáva viac a viac kortizolu. To isté platí v priebehu tehotenstva, estrogény, ochorenie pečene a ďalších vážnych chronických ochorení, ako aj pod vplyvom drog, ktoré indukujú syntézu pečeňových mikrozomálnych enzýmov (barbituráty, fenytoín, mitotan, aminoglutetimid a rifampicín). Fyziologický význam týchto zmien je malý. Sú však sprevádzaný poklesom v moči 17-gidroksikortikosteroidov moču. Tieto podmienky a silnejšie lieky ovplyvňujú metabolizmus syntetických glukokortikoidov a tým urýchlenie metabolizmu a klírens z nich môže mať vplyv na ich koncentráciu v plazme.

Kortizol a kortizón skrat
výmena sodno-draselného v distálnom nefrónu regulovaného aldosterónu. Tento účinok je sprostredkovaný receptormi mineralokortikoidov obličiek. V in vitro podmienky afinitnej glukokortikoidy a mineralokortikoidnej receptory na kortizol rovnaké. Avšak in vivo, a to aj malé posuny v úrovni aldosterónové zmeniť výmeny sodík-draselného v obličkách, zatiaľ čo voľný a biologicky aktívne kortizol zbavený takého účinku, a to napriek skutočnosti, že jeho koncentrácia v krvi je oveľa vyššia koncentrácia aldosterónu. Tento zdanlivý paradox je vysvetlený pôsobením intracelulárny enzým - 11-hydroxysteroiddehydrogenázou dehydrogenázy typu 2 (11 -HSD2), ktorý prevádza kortizolu do neaktívneho kortizónu a tým chráni receptory mineralokortikoidov z interakcií kortizolu. Avšak, pri veľmi vysokých hladinách kortizolu v krvi (napr. V závažných Cushingovým syndrómom) prekonáva tento ochranný mechanizmus. Aktivácia kortizolu mineralokortikoidnej receptor zvyšuje extracelulárnej objem, hypertenzie a hypokaliémiu. Liečivo sladkého drievka (kyselina glitsirizinovaya) inhibuje 11 -HSD2 kortizolu a umožňuje voľný prístup k renálnej mineralokortikoidnej receptory, čo spôsobuje hypokaliémiu a krvný tlak. Okrem toho, v niektorých tkanivách prítomný izoenzým 11-hydroxysteroiddehydrogenázou-dehydrogenázy (11-HSD1), konverzie neaktívne kortizón na kortizol. Expresia tohto enzýmu v koži vysvetľuje účinnosť kortizónu masťou. Dôležitejšie je, že 11-HSD1 je exprimovaný v pečeni. Teda, v prípade, že obličky inaktivuje kortizol, kortizón v otáčaní, je možné, že opačný proces v pečeni. 11-HSD1 expresie v tukovom tkanive, môže vysvetliť vývoj abdominálne obezity a metabolického syndrómu, kde hladiny kortizolu nie sú zvýšené.

Metabolizmus a vylučovanie nadobličiek androgénov
Počas metabolizmu dochádza nadobličiek androgénov alebo ich rozklad a inaktivácii, alebo prevod do viacerých aktívnych zlúčenín - testosterón a dihydrotestosterón. V nadobličkách sa DHEA sa ľahko prevádza na DHEA-sulfát, ktorý patrí do prvej miesto medzi androgény vylučované týchto žliaz. Pečeň a obličky tiež prevádza sulfát DHEA na DHEA, alebo ⁴-androstenedione. DHEA-sulfát alebo vylučuje obličkami v nezmenenej forme alebo prevedie na 7 - 16 a hydroxylované deriváty a po znížení v polohe 17 - v ⁵-a androstenediol sulfát. Androstendiónu alebo testosterónu je transformovaný, alebo (po redukcii 4,5-dvojitej väzby) v etioholanolon alebo androsteron, z ktorého znížením polohe 17 sú príslušne vytvorené etioholandiol a androstenediol. Androgén cieľové tkanivá, testosterón sa zníži na 5-polohe, sústruženie na dihydrotestosterón, ktorý sa po vosstanavleniju ZA polohe formy androstenediol. Metabolity androgénov vo forme glukuronidov alebo sulfáty sa vylučujú močom.