Metabolizmus lipidov u HIV

Pozorované zmeny môžu byť v dôsledku infekcie HIV samotnej, antivírusové terapie, zmeny v zložení tela a obnovenie imunitného systému. Liečba porúch metabolizmu lipidov u HIV infikovaných pacientov vyžaduje zvážení všetkých týchto faktorov.
HIV infekcia, najmä v neskorších štádiách, je spojené s miernym zvýšením hladiny triglyceridov a cholesterolu lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL). Tento nárast pripísať pomalé klírens triglyceridov a (v menšej miere) zvýšenie produkcie VLDL.
Schopnosť zvýšiť úroveň triglyceridov má rad antivirotík. Ritonavir (pravdepodobne v dôsledku stimulácie produkcie VLDL) zvyšuje ich úroveň na 2-3. Pri pokusoch in vitro sa látka inhibuje rozpad apolipoproteínu B, ktorá sa podieľa na tvorbe VLDL častíc. V inej štúdii, zvýšenie produkcie VLDL je spôsobená aktiváciou pečeňových proteínov, ktoré sa viažu DNA sterolov regulované prvok. Vzhľadom k tomu, Ritonavir inhibuje enzým CYP3A4 v pečeni, zvyšuje koncentráciu iných SP, odbúrateľná enzýmom. Údržba dávky ritonaviru (100 mg dvakrát denne) takisto zvyšujú úroveň triglyceridov, aj keď v menšej miere. Kombinácia lopinaviru s ritonavirom zvýšené hladiny triglyceridov a VLDL cholesterolu v plazme zdravých dobrovoľníkov, v danom poradí, o 83 a 33%. V prospektívnej štúdii amprenaviru u HIV infikovaných pacientov nalačno koncentrácie triglyceridov sa zvýšil o 90%. Niekoľko minimálne zvýšenie triglyceridov (o 42-50%) sa pozorovala pri podávaní nelfinavir. Avšak, nie všetky IP vplyv zavedenia úrovne triglitseridov- indinavir a atazanavir u zdravých dobrovoľníkov nemal žiadny vplyv na obsah týchto lipidov.
NRTI vplyv na metabolizmus lipidov bol nedostatočne skúmaný. V niektorých (ale nie všetky) štúdií, zvýšenie hladiny triglyceridov pozorovaný pri uplatňovaní stavudina- tenofovir nerobí takúto akciu. Nie je zistené zmeny triglyceridov metabolizmus a použitia NNRTI nevirapín.
Lipodystrofiou a lipohypertrofia infekcie HIV je tiež spojená so zvýšenými hladinami triglyceridov. V jednej úrovne populácie štúdie triglyceridov nad 300 mg% bola zistená u 57% pacientov s takéto modifikácie distribúcie tuku. Je však jasné, či je to spôsobené zmenou v zložení tela alebo antivírusovej terapii.
V skorých štádiách infekcie HIV cholesterolu lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) je znížená. Účinná liečba je sprevádzaná rastom ukazovatele bez ohľadu na drogách. Možnosť priameho účinku SP na metabolizmus cholesterolu (bez ohľadu na ich účinok na HIV), bola testovaná na zdravých dobrovoľníkoch. Indinavir, ritonavir, lopinavir / ritonavir a atazanavir nie zdvihli hladinu LDL cholesterolu v krvi. Zvýšenie tohto ukazovateľa bola pozorovaná u HIV infikovaných pacientov liečených NNRTI (nevirapín). Pri výmene SP na NNRTI (nevirapín a efavirenz), zvýšené hladiny LDL cholesterolu pretrvával. To znamená, že účinok HIV infekcia je spôsobená, so všetkou pravdepodobnosťou, nie priamy účinok SP a potlačenie aktivity HIV a zlepšovanie stavu pacientov.
V skorých štádiách infekcie HIV (pred klinických prejavov ochorenia), cholesterolu lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) sa zníži na 25-35 mg%. S progresiou ochorenia Tento index sa znížil o viac ako polovicu v porovnaní s východiskovým stavom. Dôvodom tohto poklesu je nejasný. V štúdii populačnej našiel zníženie HDL cholesterolu u HIV infikovaných pacientov liečených inhibítormi proteázy. Avšak v ďalších štúdiách dopad šetrenie na tomto obrázku nebol potvrdený ani u HIV infikovaných pacientov alebo zdravých dobrovoľníkov. V skutočnosti, nelfinavir, amprenavir, a atazanavir dokonca zvýšil HDL cholesterolu u 13-21%. V prospektívnej štúdii NNRTI nevirapín zvýšil počet pacientov infikovaných HIV, o 50%. Efavirenz tiež zvýšil ju na 15-23%. Účinok efavirenzu a nevirapínu bol udržiavaný (aj keď to bolo vyjadrené trochu slabšie) pri výmene SP na NNRTI. V dôsledku toho je zvýšenie hladiny HDL cholesterolu je spôsobené, so všetkou pravdepodobnosťou sa jedná o liečbu NNRTI. Niektoré štúdie zistili, pokles tohto ukazovateľa u HIV infikovaných pacientov s lipodystrofiou, ale nie je jasné, ako je spojená s infekciou vírusom HIV.
Medzinárodná spoločnosť AIDS vytvoril pokyny pre diagnostiku a liečbu dislipoproteinemia u HIV infikovaných pacientov. hladovania hladiny lipidov by malo byť stanoviť pred začiatkom alebo zmeny režimov terapie a opakovania takýchto určujúci 3-6 mesiacov po začiatku antivírusovej liečby. U pacientov s východiskovou ochorením srdca alebo na nekontrolovanú giperlipoproteinemiey treba zmeniť liek, čo spôsobuje zodpovedajúce zmeny v metabolizme lipidov. Ako počiatočné terapeutické odporúčané opatrenia, aby v súlade s odporúčaním Národného vzdelávacieho programu NCEP (USA).
Hypolipidemickej terapii musí spĺňať dislipoproteinemia typu. U pacientov s koncentráciou triglyceridov nad 500 mg% sa používajú fibráty. Je vidieť, že fenofibrát gemifibrozil a nižšie hladiny triglyceridov u HIV-infikovaných pacientov. Na druhý riadok lieky zahŕňajú inhibítory oksimetilglutaril-CoA reduktázy. Rovnako ako v prípade HIV-negatívnych pacientov s veľmi vysokými hladinami triglyceridov môžu vyžadovať liekovej kombinácie terapie.
Inhibítory oksimetilglutaril-CoA reduktázy je primárny liečbu hypercholesterolémia. Pacienti užívajúci KARVT s SP, odporúča, najmä, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín a XL. Tieto látky sú najmenej vystavené systému enzým CYP3A4, ktorých činnosť sa zvyšuje alebo klesá pod vplyvom mnohých SP. To je dôvod, prečo by ste nemali používať simvastatín a lovastatín. U pacientov, ktorí PI, koncentrácia v krvi sa zvyšuje simvastatín o 500-3200%.

HIV, antiretrovírusová terapia a riziko aterosklerózy

Zmeny lipidov a metabolizmu sacharidov pozorovali u pacientov infikovaných HIV, zvyšovanie otázka možného zvýšenia kardiovaskulárneho rizika infekcie HIV alebo jej liečby. V retrospektívnej štúdie zistili zvýšený výskyt kardiovaskulárnych ochorení u pacientov infikovaných HIV. Niektorí autori a antiretrovirálnej terapie (najmä SP) v počte rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení (ako je vek, pohlavie, fajčenie, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu). Podľa USA intimymedii hrúbka (IMT) z krkaviciach a stehennej tepny, tradičné rizikové faktory tiež prispievajú k poškodeniu aterosklerotických plátov. Avšak role IP je v tomto prípade zostáva nepreukázané. S dlhodobého sledovania 121 pacientov s HIV, bolo preukázané, že zvyšuje TIM závisí od veku a stupňa redukcie C04⁺-lymfocyty.

plytvanie syndrómu AIDS

Pred zavedením KARVT strata telesnej hmotnosti bolo pozorované u takmer 30% pacientov s AIDS. AIDS plytvanie syndróm zahŕňa zníženie svalovej hmoty, ktorá je priamo súvisiace s rastom pacientov morbidity a mortality. U mužov, strata svalovej hmoty je väčšia ako strata tuku. Ženy, na druhej strane, spočiatku dominovala poklesom tuková hmota je. Váhový úbytok môže dôjsť postupne alebo rýchlo. Postupná vychudnutosť typické pre gastrointestinálne poruchy, zatiaľ čo ostrý - oportúnnych infekcií.

} {Modul direkt4

Príčiny vyčerpania u pacientov s AIDS, nie sú dobre známe. To prevzal úlohu hladovanie, kachexia, hypermetabolism a hypogonadizmu. Nalačno, t. E. znížený príjem kalórií, môže byť spôsobené tým, zhoršenie chuti do jedla alebo straty živín v dôsledku gastrointestinálnych infekcií a hnačka. Kachexia sa vyznačuje predovšetkým znížením svalovej hmoty v dôsledku mnohých faktorov súvisiacich s pôvodnou ochorení. Hypermetabolismus ako príčina plytvanie syndrómu AIDS sa očakáva, že na základe toho, že sa u HIV infikovaných pacientov so samotnými náklady zvýšená energia (EZP). Avšak nárast EZP pozorovaná u pacientov bez chudnutie. HIV-infikovaných pacientov s oportúnnymi infekciami alebo gastrointestinálne poruchy deficitu kalórií nie je kompenzované znížením EZP, ako je tomu v normálnom pôstu. V dôsledku toho, že úbytok na AIDS kvôli kombinácii redukovaného príjmu kalórií s hypermetabolizmu. Uloženie hypermetabolismu predchádzať obnoveniu telesnej hmotnosti.
Takmer 50% pacientov s oboma mužmi a ženami existujú známky hypogonadizmu. Pokles svalovej a tukovej hmoty je v priamom vzťahu k stupňu zníženie hladiny testosterónu. U pacientov s strata hmotnosti o viac ako 10% pozorovaného rezistencie na GH.
Vzhľadom k tomu, strata hmotnosti je viac ako 10%, je spojená so zvýšenou chorobnosťou a úmrtnosťou u pacientov infikovaných HIV, úsilie lekárov s cieľom obnoviť chuť do jedla a telesnej hmotnosti (najmä bez tuku) u týchto pacientov. Dronabinol (kanabinol derivát), zvýšená chuť do jedla u pacientov s AIDS plytvanie syndrómu, ale prakticky žiadny vplyv na telesnú hmotnosť. Pôsobením oboch megestrol zvýšenú chuť do jedla a telesnej hmotnosti, ale bolo to hlavne kvôli tuku.
Jediným prostriedkom v súčasnosti schválené FDA pre zvýšenie svalovej hmoty s týmto syndrómom, je rekombinantný GH. Trojmesačné liečby vysokými dávkami GH (0,1 mg / kg za deň), viedlo k zvýšeniu svalovej hmoty s hmotnosťou 3 kg a celkovou hmotnosťou - 1 kg. Vyskytli sa však vedľajšie účinky, ako opuchy a bolesti v kĺboch. Menšie dávky GH (1,4 mg / deň) podávané po dobu 12 týždňov, takmer žiadne zvýšenej hmotnosti pacientov štíhla tela. Liečba rekombinantný GH veľmi nákladné, a to najmä pri použití vysokých dávok lieku.
Vzhľadom k tomu, takmer 50% pacientov s AIDS odhalila nízkej hladiny testosterónu, pre jeho spracovanie sa často používa androgénov. Podľa metaanalýzy klinických štúdií 6, testosterón terapiu (najmä keď intramuskulárna, transdermálna miesto) sa zvyšuje a bez tuku celkovej telesnej hmotnosti. Avšak, testosterón znižuje koncentráciu HDL cholesterolu, a preto dlhodobá androgénna terapia môže zvyšovať riziko kardiovaskulárnych ochorení.
Podobný účinok bol pozorovaný pri použití anabolické steroidy. U chronického zlyhania obličiek používajú injekciu nandrolon dekanoát. Dve štúdie ukázali, že táto látka podstatne zvyšuje beztukovej a svalovej sily bez toxických účinkov. Orálny formulácie anabolické steroidy, oxandrolone a oksimetalon tiež zvýšila bez tuku a telesnej hmotnosti pre mužov a ženy, ale ich použitie je sprevádzané toxické účinky na pečeň a dyslipoproteinémia.
Použitie terapie anti-cytokín v typickej AIDS plytvanie syndrómu nedáva povzbudivé výsledky. V dvoch štúdiách, zlé priberanie na váhe bol nájdený v liečbe pacientov s talidomidom (inhibítor mená). Avšak úroveň Lang tak zvýšil, a u pacientov s pozorované nežiaduce účinky, ako sú vyrážky, horúčky a zvyšujúce sa koncentrácie vírusovej RNA.

Redistribúciou telesného tuku pri infekcii HIV

Krátko po zavedení popisu KARVT syndrómu zahŕňajú abdominálne obezitu, lipoatrofiu končatín a tváre, inzulínovej rezistencie a dislipoproteinemia, t. E. Podobne ako metabolický syndróm. Iné štúdie ukázali, vklady tuku v zadnej časti krku ( "byvolí hrb"), gynekomastia a Lipóm. Taký redistribúcia tuku v kombinácii s určitými metabolických porúch zvaných HIV lipodystrofie.
Je potrebné poznamenať, že strata alebo hromadenie telesného tuku boli stanovené rôznymi spôsobmi. Predtým sa oprela o subjektívne opisy samotných alebo ich vzhľadu pacientov. Dokonca s použitím DXA nedá rozlíšiť podkožného tuku na bruchu a trupu od viscerálny. Neskôr, pretože to bolo použitie CT alebo MRI. Vzhľadom k prerozdeleniu tuku vyvíjať v priebehu rokov, z toho je posudzovaná predovšetkým na základe výsledkov populačnej, nie prospektívna štúdia nenechávajú nikoho na pochybách o primeranosti skupiny "kontroly".
V závislosti na kritériách HIV lipodystrofia jeho prevalencia pohybuje v rozmedzí od 11 do 83%. Vrstvy tuku na zadnej časti hlavy a na hrudi, rovnako ako lipomy nastať s rôznou frekvenciou, a boli popísané pred zavedením KARVT. Avšak, pri strate pozadí KARVT tuku končatín a tváre dochádza so zvýšenou frekvenciou. Strata podkožného tuku nekoreluje so zvýšením počtu jeho vnútorných orgánov.
Mechanizmus redistribúcia tuku v HIV infekcie zostáva nejasný. Periférne lipoatrofia je najčastejšie vidieť pri použití analógov tymidín, najmä stavudín. NRTI môže indukovať lipoatrofiu inhibíciu mitochondriálnej DNA polymerázy alebo znížiť úroveň mitochondriálnej DNA. Jedným z mechanizmov, môže byť to, že SP-1 proteínu inhibovať väzbu zosilňovací element sterolu regulované gény (SREBP1). Tento proteín má vplyv na diferenciáciu adipocytov, aktivácia retinoidného X receptora (RXR) receptor a majú, aktivovaného Peroxisome proliferátorom (PPAR y). Ďalšími faktormi patogenézy lipodystrofiou pri AIDS môže zahŕňať vyšší vek, a prudký pokles počtu CD4⁺-buniek. Môže hrať úlohu pri znižovaní telesnej hmotnosti.
Príčiny centrálnej lipohypertrofia je ešte menej jasná. To je zvyčajne pripisovaná pôsobenie SP do úvahy, aj keď údaje v tomto ohľade sú protichodné. Prvé pozorovanie "byvolí hrb", bolo pozorované u polovice pacientov, ktorí nedostávali IP alebo KARVT. Súčasné údaje naznačujú, že zvýšenie množstva viscerálneho tuku môžu byť spôsobené zlepšenie pacientov a normálneho starnutia.
Osobitná pozornosť je venovaná liečbe zmien v tukovom tkanive na AIDS. Strata tuku, a to najmä na tvári, môže byť vnímané ostatnými ako príznaky infekcie HIV a viesť k sociálnemu vylúčeniu ľudí. Lipoatrofia je tiež spojená s metabolickými poruchami, ako je diabetes a aterosklerózy. Jedným z prístupov k jej liečbe je nahradenie antiretrovirálnych liekov. Výmena stavudín alebo tsitovudina voči iným NRTI spojené s malým, ale štatisticky významné zvýšenie podkožného tuku. V jednej štúdii u pacientov preklady abakavir (Ziagen), obsah tuku v končatinách počas 24 týždňov sa zvýšila o 0,4 kg, a 104 za týždeň - 1,3 kg. Kompletné zrušenie NRTI za následok zvýšenie koncentrácie vírusovej RNA. New NRTI, tenofovir a emtricitabín, nazvaný lipoatrofia menej výrazný ako stavudín. Výmena SP na nevirapín, efavirenz alebo abakavir neoslabuje periférne atrofiu tukového tkaniva.
Pre jeho spracovanie, ako aj k zvýšeniu citlivosti na inzulín môže byť použitý tiazolidíndiónmi. Tieto látky sú ligandy transkripčný faktor PPAR teoreticky podporovať diferenciáciu adipocytov. Tiež sa predpokladá, že tiazolidíndiónmi inhibuje inhibičný SREBP1 a jeho interakcie s heterodiméry PXP / PPAR y. Avšak, v dvoch z troch randomizovaných štúdií nájdené po liečbe lipoatrofiu thiazolidinylskupiny počas 24 týždňov alebo dlhšie, žiadne zlepšenie, keď je zvýšenie citlivosti na inzulín bol zaznamenaný kontinuálne.
Existujú spôsoby, ako zaobchádzať s lipoatrofiu rekonštrukčnej tváre pomocou kožných plniva. Tieto vstrebateľné plnivá, ako je poly-L-octovej kyseliny, stimulujú produkciu kolagénu. V jednej štúdii bolo 43% pacientov hrúbka kože s injekciou pomocné látky po dobu 96 týždňov, sa zvýšil o viac ako 10 mm. Účinok na tvorbu kolagénu zostalo asi 18 mesiacov. Menej časté rovnakom poradí, bola použitá kyselina hyaluronová. Nežiaduce účinky patrí modriny, začervenanie a opuch tkanív tváre. Dočasnými pomocnými látkami efekt sa ich použitie neodporúča periférne atrofiou. Viac invazívne metódou je autológne tukového tkaniva.
Kedy centrálna lipohypertrofia úspešne použitá GR. Vysoké dávky GH (6 mg / deň) znížil obsah viscerálneho tuku. Avšak, značný počet pacientov s spoločných opuchmi objavil, zadržiavanie tekutín a poruche glukózovej tolerancie. Menšie dávky GH (3 mg / deň) tiež znižuje množstvo viscerálneho tuku, aj keď slabšie. GH v dávke 1 mg / deň znížený obsah celkového tuku, ale prakticky žiadny vplyv na množstvo viscerálneho tuku. Nový prístup je použitie GHRH, ktorý zvyšuje sekréciu GH impulzné bez vedľajších účinkov spojených s nadmerným zvýšením jeho koncentráciu. GHRH podávaný v dávke 2 mg / deň po dobu 12 týždňov, znižuje hladinu tuku v tele, bez toho by to ovplyvnilo citlivosť na inzulín a nespôsobujú opuchy kĺbov a zadržiavanie tekutín. Malo by byť zdôraznené, že liečba oboch GH a GHRH je veľmi nákladné.