Therapy nový pohľad na inotropných liekov na liečbu serdechnoynedostatochnosti

achtsenivaya pokroky v medicíne z konca dvadsiateho storočia, nepochybne sleduetotmetit vytváranie nových liekov a metód lecheniyabolnyh s chronickým srdcovým zlyhaním (CHF), sudbakotoryh dramaticky zmenila pred našimi očami.
Napriek zmeneným názory na patogenezHSN udržal úlohu tradičných liekov, takihkak diuretiká, srdcové glykozidy a vazodilatanciách pozvolyayuschihprovodit symptomatickú liečbu. Zavedenie široký klinicheskuyupraktiku enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) suschestvennouluchshilo prognózu a kvalitu života u pacientov s CHF. Avšak ingibitoryAPF a beta-blokátory nerieši všetky problémy farmakoterapie chronického srdcového zlyhania.
Dnes nie je najlepší nápad vremenemdlya propaganda inotropný stimuláciu srdca u pacientov so srdcovým zlyhaním, pretože dlhodobé užívanie inotropných činidiel je nebezpečné planevozrastaniya riziko smrti, a napriek tomu, je potrebné poznamenať, chtomysl tejto formy terapie, mnoho orgánov neodmietajú. Nesmotryana negatívne skúsenosti s inotropným stimuláciou sme VAMIN sa nezaobíde bez použitia týchto liekov v klinike. Vosnovnom sa jedná o pacientov s dekompenzácia a refrakternoyHSN.
Kontraktilné funkcie myokardu je vazhnymfaktorom determinant obehu a zodpovedajúce krovosnabzhenieorganov a tkanivách. Inotropný funkcia srdca je závislá na vzaimodeystviyamezhdu cytosolu vápnika a kontraktilných proteínov. Amplifikácia vzaimodeystviyamozhet byť v dôsledku zvýšenia rýchlosti nárastu urovnyakaltsiya kardiomyocytov počas systoly, alebo zvýšiť chuvstvitelnostibelkovyh štruktúry vápnik.
V uplynulých rokoch, mnoho nových polozhitelnyhinotropnyh látky s rôznym mechanizmom účinku a harakternymelektrofiziologicheskim profilu. V súvislosti s touto navrhovanou klasifikáciou razlichnyeih. Tu je podrobnejší (A.Varro, J.Papp, J.Cardiovasc Pharmacol., 1995).
Trieda I - pozitívne inotropný látky spojené s usileniemtransmembrannogo vápenatým prúdu v kardiomyocytov uvelicheniemsoderzhaniya nej cAMP vyplývajúce z:

• IA - b-adrenergné stimulácie, ktorý aktivuje G-proteinadenilattsiklazy (dobutamín);
• IB - inhibícia fosfodiesterázy (PDE), ktorý znižuje rýchlosť katabolizmu cAMP. Dostoinstvomingibitorov PDE je kombinácia pozitívny inotropný svazodilatatsiey. Ich negatívny kvalita je, že spôsobujú náchylnosť k arytmiám, čím sa zvyšuje letalnostpri dlhodobé užívanie (amrinon, milrinon) -
• IC - priama aktivácia adenilattsiklazy.Eti prípravky môžu predĺžiť dobu trvania akčného potenciálu, frekvencia srdcová frekvencia obvykle zvyšuje (Forskolin) -
• ID - modulácia vápenatého typu kanalovL. Elektrofyziologické účinky BAY-K 8644 môže bytpolnostyu odstránené pod vplyvom nifedipín a iné dihydropyridíny.
• Trieda II - tieto lieky razlichnymiputyami zvýšenie intracelulárnu aktivitu sodný.
• IIA - inhibícia sodným kalievogonasosa. Táto podskupina zahŕňa srdcové glykozidy. Oniugnetayut sodno-draselný ATPázy zvýšenie úrovne vnutrikletochnogonatriya a znižuje výmenu sodno-vápenatého so zvýšenou vnutrikletochnogosoderzhaniya vápnika. Obsah vnutrikletochnogokaliya súčasne znížená. Glykozidy líšili môže mať vplyv na repolarizáciu (skrátený, predĺži, bez zmeny), v závislosti na ich koncentráciu, v tomto poradí, vplyvu na rôzne prúdy iónov uchastvuyuschihv komôr.
• IIB - sodný transmembrannogopritoka získať cez napäťovo riadených sodíkových kanaly.Izvestnye produktov tejto skupiny nie sú použiteľné klinicky umožňuje s vysokou celkovou toxicitu, aj keď niektoré obladayutryadom priaznivé na obehové účinky (vrátane vazodilatácia).

III klass- na rozdiel od predchádzajúcich nástrojov, ktoré zlepšujú inotropnuyufunktsiyu zvýšením intracelulárnej zvýšenie vápnika preparatyetogo trieda myofilaments citlivosť vápenatý (Levosimendan, pimobendanom, sulfamazol, adibendan).
Trieda IV - prípravky (almokalantu, vesnarinone, dofetilid) predĺženie repolarizácie zosilňovača sokratimost.Pri k tomu dôjde akumulácie vápnika v myokardu. Tie majú často preparatytakzhe kombinovaného pôsobenia (vrátane ingibitsiyuFDE). Napriek týmto účinkom spomaľuje srdcovú vesnarinone ritm.Po predbežné údaje, vesnarinone znižuje úmrtnosť ubolnyh srdcovým zlyhaním.
Najrozšírenejšie a známy preparatamv liečbu chronického srdcového zlyhania patrí srdcové glykozidy. Dejiny primeneniyaserdechnyh glykozidy pri liečbe pacientov s CHF má bolee200 rokov. Po dlhú dobu, spolu so srdcovými glykozidy diuretikamibyli jediný prostriedok, ktorý môže uľahčiť zhiznbolnyh so srdcovým zlyhaním. Avšak, každý primenenieglikozidov jedinca zvyšky pacienta "klinické štúdie"a v mnohých prípadoch nie je možné, aby sa zabránilo opojení a dostignutdostatochnogo klinického účinku.

Video: Profesor Circumcized AG :. Moderné prístupy k liečbe dyslipidémie a aterosklerózy

Koniec 80. godovoznamenovalis nové pohľady na patogenézy srdcového zlyhania. Vznik novyhlekarstvennyh činidlá pri liečení kongestívneho srdcového zlyhania zvanej aktívny diskussiyupo o vhodnosti použitia srdcových glykozidov priHSN. Podľa niektorých autorov, liečba srdcovými glykozidmi yavlyaetsyaslishkom nebezpečné a nepredvídateľné. Jedinou skupinou bolnyhs CHF, počas ktorého je používanie glykozidov nespôsobil somneniyai bol vysoko účinný, boli pacienti s fibriláciou predsiení.
V neskorých 90. rokoch 10kontroliruemyh retrospektívnu analýzu štúdií o použití digoxínu srdcového zlyhania bolnyhzastoynoy sínusový rytmus použitie prodemonstrirovaltselesoobraznost srdcových glykozidov v CHF.
Štúdia bola uzavretá DIG ustanovlenootsutstvie negatívny vplyv na prežitie digoxín patsientovs CHF a možnosť srdcovými glykozidy majú bolnyhs sínusový rytmus (obr. 1). Pozoruhodné umensheniechastoty hospitalizáciou v aplikácii srdcovými glykozidy.

Video: Likopid | Návod na použitie

Pozitívny vplyv kardioglykozidov CHF natechenie teraz nehovorí pozitívne inotropnymdeystviem a "mimosrdeční" účinky: zníženie urovnyakateholaminov a RAAS aktivitu a normalizácie baroreflektornyhmehanizmov kardiovaskulárne regulácie. To naznačuje, že pozitívne účinky glykozidov v CHF vyvíja nie kvôli, ale bez ohľadu na inotropný účinok lieku.
V súčasnej dobe je liečba pacientov s CHF rekomenduetsyaispolzovanie nízkou dávkou digoxínu, pri ktorej polnostyuproyavlyaetsya mimosrdeční neuromodulating účinky jin a výrazný inotropný proarytmická účinok (Obr. 2).
Ak zhrnieme diskusiu o Srdcové glykozidy,Odporúčania Americkej kardiologickej spoločnosti a srdce Amerikanskoyassotsiatsii: "Väčšina dostupných využitie dát podtverzhdaetneobhodimost digoxínu. Je účinný aj prinormalnom sínusový rytmus, a je potrebné použiť, isklyuchayatolko pacientov s kontraindikáciou rovnými. Ostatné inotropnyhsredstv pri dlhšom používaní nie",
Nevýhody kardioglykozidov nútiť iskatnovye nástroje, ktoré by mohli zlepšiť stiahnuteľnou funktsiyumiokarda. V 70-80-tych rokoch bolo vytvorených drogy silnejšie ako u srdcových glykozidov, kardiotonického účinku, nie je vyzyvayuschiebystrogo vývoj účinok a výraznú zložku vazodilatačné látky.
Podľa experimentálnych štúdií, vseinotropnye lieky významne zvýšiť energetickú zatratykardiomiotsitov. Pri používaní inotropných liekov na pozadí uvelicheniyasokratimosti výrazne zvyšuje spotrebu energie. Pacientov sHSN myokardu pracuje v podmienkach energie a kislorodnogogolodaniya prípade potreby obrovské náklady na energiu dlyauvelicheniya kontrakcie a relaxačné funkcie ostro narushena.V týchto podmienok je pozitívny inotropný účinok je siyuminutnymv zvýšenie srdcového výdaja, čo vedie k gipoksiikardiomiotsitov. Výsledkom yavlyayutsyavozrastanie malígne komorové arytmie a ďalšie bystrayagibel kardiomitsitov, čo vysvetľuje zvýšenie úmrtnosti patsientovs CHF.
Tieto teoretické výpočty našli podtverzhdenievo veľa klinických štúdií hodnotiacich klinickú účinnosť inotropných látok vplyv na morbiditu a mortalitu. Rezultatyissledovany (viac ako 21), boli prekvapujúce: cez moschnoeinotropnoe akcie, ktoré spôsobujú nárast celkovej mortality o 25-30%, na kardiovaskulárne 35-40%, zatiaľ čo úmrtnosť u pacientov s funkčnou klassomuvelichilas IV o 53%. Inými slovami, označený svyazmezhdu pozitívny inotropný účinok liekov a rastu smertnostipatsientov s CHF.
Na druhej strane, ako už bolo uvedené, dlyalecheniya pacienti s dekompenzáciou CHF alebo žiaruvzdorné neobhodimypreparaty ktoré by mohli prispieť predovšetkým uluchsheniyuklinicheskih prejavy ochorenia. V takejto situácii uluchshenieprognoza ochorení je sekundárnym úloha. Podľa nášho názoru je táto skupina liekov môžu byť použité v krátkom kurzov tyazhelyhsluchayah v žiaruvzdorného CHF.
V súčasnej dobe je k dispozícii nová inotropnyypreparat ktorý dáva určitú nádej, že bude arsenalevracha prostriedok na zvýšenie funkcie stiahnuteľný miokardabez uvedené vedľajšie účinky.
Táto zlúčenina bola syntetizovaná v podstate nový liek otnosyaschiysyak vápenatých sensitizatorov skupina (s odkazom na triedy III) -levosimendan (piridazinol dinitrilu). Hlavný mechanizmus deystviyapreparata - je uvelicheniechuvstvitelnosti myofibril na vápnik, ktorý je spojený s troponinomS, čo vedie k zvýšeniu kontraktility pri nízkych koncentráciách.
Vďaka tomu, čo sa deje vazodilatačné effektlevosimendana? Droga inaktiváciu draslíkové kanály, ktoré svoyuochered cez giperpolyariztsayu inhibuje prúd vápnika. Ďalšie polozhitelnyyeffekt levosimendan, antiischemické, tiež spojený s otkrytiemglibenklamid závislých vápnikových kanálov.
Potvrdenie antiischemické účinku preparatayavlyaetsya klinickej práce na štúdii na pacientoch, koronárnych krovotokau s ischemickou chorobou srdca (CHD) (obr. 3). Je vidieť chtoposle injekcie v rôznych dávkach koronarnyykrovotok zvýšenie v porovnaní s placebom.
Zvlášť zaujímavý je dielom izucheniyuvliyaniya levosimendanu na úrovni neurohormónov u pacientov s serdechnoynedostatochnostyu (obr. 4). Je dobre známe, že táto zvýšená hladina kategoriibolnyh neurohormónov, a ich zvýšenie nebude blagopriyatnovliyaet o priebehu a progresiu ochorenia krovoobrascheniya.Kak vidieť na 12-hodinovej infúzie levosimendanu hladiny noradrenalinane len nezlepší, ale aj tendenciu klesať unlikefrom pacientov liečených dobutamín a pričom hladina poznamenať dostovernoeuvelichenie noradrenalín. Ďalšie štúdie hodnotila vplyv hladiny levosimendanana neurohormonálne u pacientov s ťažkým srdcom nedostatochnostyupo v porovnaní s placebom. Na pozadí úrovne endotelinadostoverno správy znížil v porovnaní s východiskovou hodnotou a pacientov poluchavshimiplatsebo. Hladiny noradrenalín sa nemení, skôr som ksnizheniyu.
Tieto štúdie teda ubeditelnodokazyvayut pozitívny vplyv levosimendanu na neyrogormonalnyerasstroystva u pacientov so srdcovým zlyhaním.
V súčasnej dobe sme vykonali viac ako 15 klinicheskihissledovany fázy II, ktorý jasne ukazuje, že levosimendanobladaet rôzne hemodynamické účinky a môžu byť použité u pacientov so srdcovým zlyhaním. Droga bezopasen.Bezuslovno dosť, všetci sú si dobre vedomí, že v priebehu liečby liekom dobutaminové dopaminaili často vyvinú rôzne arytmií. Takže, analýza 10 štúdií hodnotila vplyv na vývoj levosimendanana arytmií v porovnaní s placebom. To môže byť videné,že arytmogénny účinok levosimendanu je porovnateľný s placebom.
RUSLAN krátko štúdie, ktorá bola vykonaná v Rusku, koordinátor výskumu je členom korešpondentom. RAMS VS Moiseev. Výsledky tohto issledovaniyabyli prezentované na rôznych medzinárodných fórach. V issledovaniebylo zahrnuté 500 pacientov s akútnym infarktom myokardu s levozheludochkovoynedostatochnostyu. Levosimendan bol podávaný po dobu 6 hodín.
Pri analýze dát bolo vyyavlenoumenshenie príznaky zlyhania obehového a mortalita počas prvých 24 hodín po terapiilevosimendanom v porovnaní s placebom (obr. 5).
Keď umenshenieletalnosti prijatý odhad dát uvedené o 40% u pacientov užívajúcich liek pri comparisonwith placeba (obr. 6).
Preto sa v posledných rokoch znachitelnorasshirilsya rade pozitívnych inotropných látok, ktoré blagopriyatnoedeystvie na hemodynamiku srdcové nedostatochnostiosobenno jasne vyjadrené krátkom pôsobení. Avšak na rozdiel od týchto liekov sú inhibítory ACE, aj keď gemodinamikui zlepšiť kvalitu života u pacientov so srdcovým zlyhaním, kedy etomobychno nemá vplyv na dĺžku života pacientov (alebo jeho dazheukorachivayut).